Другие названия и синонимы
Лекарственно-индуцированная гиперчувствительность.Описание
DRESS-синдром. Это тяжелая генерализованная медикаментозно-индуцированная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и полиорганными поражениями. Проявления включают кожную сыпь, лихорадку, лимфаденопатию, гепатит, эозинофильную пневмонию, миокардит, нефрит, панкреатит, энцефалопатию Состояние диагностируется по данным гемограммы, биохимии крови, кожных тестов, инструментальных исследований (УЗИ, КТ, ЭКГ). Лечение начинается с отмены ЛС, вызвавшего гиперчувствительность, требует назначения глюкокортикоидов, иммуноглобулинов, иммунодепрессантов, проведения плазмафереза.
Дополнительные факты
Термин «DRESS-синдром» (лекарственно-обусловленная реакция с эозинофилией и системными симптомами) появился в терапевтической практике сравнительно недавно - в 1996 г. Вместе с тем, антиконвульсантный гиперсенситивный синдром, включающий эксфолиативный дерматит, лихорадку и эозинофилию, известен еще с 1938 г. В литературе также встречается аббревиатура DIHS (лекарственно-индуцированная гиперчувствительность). В настоящее время распространенность DRESS-синдрома оценивается в диапазоне 1:3000-1:10000 человек, случаи заболевания отмечены у лиц от 3 до 84 лет. Смертность при DRESS-синдроме составляет 10-20%, что обусловлено как поздней диагностикой, так и тяжелыми мультиорганными поражениями.
Причины
В этиопатогенезе DRESS-синдрома задействованы три механизма: генетическая предрасположенность, вирусные инфекции и лекарственная чувствительность. Первый механизм связан с определенным HLA-генотипом - носительством аллелей в1502, в1508, в5701, в5801.
Вторым фактором DRESS-синдрома выступают инфекционные антигены. Недавние исследования показали, что триггерами, запускающими манифестацию заболевания, могут являться некоторые вирусы, в частности вирусы герпесгруппы (6 и 7 типа), Эпштейна-Барр, цитомегаловирус.
Также в индукции DRESS-синдрома у лиц с генетической предрасположенностью и латентной инфекцией имеет значение прием следующих групп лекарственных препаратов:
• антоконвульсантов: фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин, карбамазепин;
• антибиотиков: сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины, азалиды, фторхинолоны;
• противотуберкулезных: изониазид, стрептомицин, этамбутол, рифампицин;
• противоревматических: препараты золота, гидроксихлорохин, сульфасалазин;
• противоподагрических: аллопуринол;
• противоаритмических: амиодарон, мексилетин;
• антиретровирусных: абакавир, тенофовир, невипарин;
• антикоагулянтов: эноксапарин натрия, аценокумарол;
• НПВС: ибупрофен, диклофенак, напроксен.
Список медикаментов, ассоциированных с DRESS-синдромом, постоянно расширяется.
Вторым фактором DRESS-синдрома выступают инфекционные антигены. Недавние исследования показали, что триггерами, запускающими манифестацию заболевания, могут являться некоторые вирусы, в частности вирусы герпесгруппы (6 и 7 типа), Эпштейна-Барр, цитомегаловирус.
Также в индукции DRESS-синдрома у лиц с генетической предрасположенностью и латентной инфекцией имеет значение прием следующих групп лекарственных препаратов:
• антоконвульсантов: фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин, карбамазепин;
• антибиотиков: сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины, азалиды, фторхинолоны;
• противотуберкулезных: изониазид, стрептомицин, этамбутол, рифампицин;
• противоревматических: препараты золота, гидроксихлорохин, сульфасалазин;
• противоподагрических: аллопуринол;
• противоаритмических: амиодарон, мексилетин;
• антиретровирусных: абакавир, тенофовир, невипарин;
• антикоагулянтов: эноксапарин натрия, аценокумарол;
• НПВС: ибупрофен, диклофенак, напроксен.
Список медикаментов, ассоциированных с DRESS-синдромом, постоянно расширяется.
Патогенез
Механизм возникновения патологии рассматривается с точки зрения трех теорий. Сторонники «вирусной» гипотезы расценивают DRESS-синдромом как следствие гиперактивации противовирусного иммунитета. Согласно данной точке зрения, прием медикаментов сопровождается иммуносупрессией, которая способствует активации Т-лимфоцитов и реактивации дремлющей инфекции. Репликация вирусов стимулирует клеточный иммунитет, что приводит к массивному высвобождению цитокинов (цитокиновый шторм) и повреждению различных органов. Эта теория объясняет, почему клинические проявления прогрессируют даже после отмены ЛС.
Аутоиммунная теория опирается на феномен молекулярной мимикрии. Реактивация вирусной инфекции вызывает увеличение количества Т-лимфоцитов. При этом активированные Т-цитотоксические лимфоциты вступают в перекрестные реакции не только с вирусными антигенами, но и с близкими по структуре собственными тканями организма, вызывая их повреждение.
Синтетическая теория патогенеза DRESS-синдромом исходит из сочетания двух механизмов: активации противовирусного ответа и лекарственно-индуцированной аутоиммунной реакции. Поскольку заболевание развивается у ограниченного круга людей при назначении определенных ЛС, по-видимому, важное значение имеют генетические факторы.
DRESS-синдром.
Аутоиммунная теория опирается на феномен молекулярной мимикрии. Реактивация вирусной инфекции вызывает увеличение количества Т-лимфоцитов. При этом активированные Т-цитотоксические лимфоциты вступают в перекрестные реакции не только с вирусными антигенами, но и с близкими по структуре собственными тканями организма, вызывая их повреждение.
Синтетическая теория патогенеза DRESS-синдромом исходит из сочетания двух механизмов: активации противовирусного ответа и лекарственно-индуцированной аутоиммунной реакции. Поскольку заболевание развивается у ограниченного круга людей при назначении определенных ЛС, по-видимому, важное значение имеют генетические факторы.
DRESS-синдром.
Клиническая картина
Клинические проявления DRESS-синдрома обычно возникают спустя 3-8 недель после первичного назначения лекарственной терапии (или через 2 недели после повторного введения ЛС). В отдельных случаях от старта приема медикаментов проходит от нескольких дней до полугода. Нередко дебюту острой системной реакции предшествует ОРВИ.
Первым симптомом служит фебрильная лихорадка с колебаниями температуры от 38° до 40°С. На фоне лихорадочного синдрома появляются кореподобные макулопапулезные высыпания на коже. Может возникать отек век и лица. Элементы сыпи вначале локализуются на лице и верхней части туловища, затем распространяются на нижние конечности. При продолжении приема ЛС кожный синдром нередко приобретает форму мультиформной эритемы, эритродермии, эксфолиативного дерматита.
Также к патогномоничным признакам DRESS-синдрома относятся лимфаденопатия разных групп лимфоузлов (70%), двустороннее увеличение околоушных слюнных желез. Сопутствующие симптомы включат сухость во рту, конъюнктивит, миозит, артралгии.
Для DRESS-синдрома типично вовлечение в патологический процесс внутренних органов. При этом часто развивается тяжелый гепатит с желтухой или без (50-60%), спленомегалия, интерстициальный нефрит, эозинофильная пневмония. Возможные нарушения со стороны ЦНС включают менингит, энцефалит, судороги, со стороны ССС - эозинофильный миокардит, перикардит, гранулематозно-некротизирующий ангиит. Характерно сохранение и даже прогрессирование симптомов после отмены причинно-значимого фармпрепарата.
Первым симптомом служит фебрильная лихорадка с колебаниями температуры от 38° до 40°С. На фоне лихорадочного синдрома появляются кореподобные макулопапулезные высыпания на коже. Может возникать отек век и лица. Элементы сыпи вначале локализуются на лице и верхней части туловища, затем распространяются на нижние конечности. При продолжении приема ЛС кожный синдром нередко приобретает форму мультиформной эритемы, эритродермии, эксфолиативного дерматита.
Также к патогномоничным признакам DRESS-синдрома относятся лимфаденопатия разных групп лимфоузлов (70%), двустороннее увеличение околоушных слюнных желез. Сопутствующие симптомы включат сухость во рту, конъюнктивит, миозит, артралгии.
Для DRESS-синдрома типично вовлечение в патологический процесс внутренних органов. При этом часто развивается тяжелый гепатит с желтухой или без (50-60%), спленомегалия, интерстициальный нефрит, эозинофильная пневмония. Возможные нарушения со стороны ЦНС включают менингит, энцефалит, судороги, со стороны ССС - эозинофильный миокардит, перикардит, гранулематозно-некротизирующий ангиит. Характерно сохранение и даже прогрессирование симптомов после отмены причинно-значимого фармпрепарата.
Возможные осложнения
У больных, перенесших DRESS-синдром, в дальнейшем отмечена повышенная частота развития аутоиммунных патологий. Описаны случаи возникновения сахарного диабета 1-го типа, системной склеродермии. Осложненные формы DRESS-синдрома ассоциированы с развитием тяжелой множественной дисфункции органов. Неблагоприятный прогноз связан с острой почечной недостаточностью, печеночной недостаточностью, респираторным дистресс-синдромом, отеком головного мозга. Летальность от полиорганных поражений достигает 20%.
Диагностика
Трудности распознавания DRESS-синдрома связаны с его схожестью с инфекционными заболеваниями. Этот факт заставляет врача первичного звена прибегать к назначению антибактериальных препаратов, что зачатую еще более усугубляет лекарственную гиперчувствительность и утяжеляет состояние пациента. В диагностике заболевания, наряду с терапевтом, необходимо участие врача-иммунолога.
Для подтверждения DRESS-синдрома предложена шкала RegiSCAR, согласно которой отсутствие каждого критерия оценивается в 0 баллов, а наличие - в 1 балл. К таким критериям относятся: лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкоцитоз, отечность лица, системные поражения (печени, почек, легких, головного мозга, сердца). При сумме баллов >5 DRESS-синдром подтверждается, <2 - исключается.
Для объективизации клинических данных используются лабораторные и инструментальные методы:
• Гемограмма. Изменения, регистрируемые в общем анализе крови, представлены лейкоцитозом (>11х10^9/л), присутствием атипичных мононуклеаров (>5%), эозинофилией (>1,5 х 10^9/л, характерной для 95% больных. Могут отмечаться лейкемоидные реакции.
• Биохимия крови. Проводится для выявления маркеров повреждения внутренних органов. Производится измерение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, мочевины, СРБ, оценка газового состава крови.
• Вирусологические исследования. Определяют антитела к ВИЧ, вирусным гепатитам В и С. Реактивация герпес-вирусной инфекции подтверждается с помощью теста ПЦР или обнаружения сывороточных иммуноглобулинов G.
• Кожные пробы. Аппликационный тест используется для установления ЛС, вызвавшего реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Патч-тест выполняется на коже спины. Результаты фиксируются спустя 48, 72 и 96 часов.
• Биопсия кожи. К забору кожного образца чаще прибегают в рамках дифдиагностики. Гистологические изменения при DRESS-синдроме неспецифичны, обычно представлены лимфоцитарной и эозинофильной инфильтрацией верхних слоев дермы, наличием и атипичных лимфоцитов.
• Инструментальная диагностика. К дополнительным исследования прибегают при признаках дисфункции внутренних органов. При этом могут проводиться УЗИ печени и почек, рентген и КТ легких, ЭКГ.
Аллергопробы.
Для подтверждения DRESS-синдрома предложена шкала RegiSCAR, согласно которой отсутствие каждого критерия оценивается в 0 баллов, а наличие - в 1 балл. К таким критериям относятся: лихорадка, пятнисто-папулезная сыпь, лимфаденопатия, эозинофилия, лейкоцитоз, отечность лица, системные поражения (печени, почек, легких, головного мозга, сердца). При сумме баллов >5 DRESS-синдром подтверждается, <2 - исключается.
Для объективизации клинических данных используются лабораторные и инструментальные методы:
• Гемограмма. Изменения, регистрируемые в общем анализе крови, представлены лейкоцитозом (>11х10^9/л), присутствием атипичных мононуклеаров (>5%), эозинофилией (>1,5 х 10^9/л, характерной для 95% больных. Могут отмечаться лейкемоидные реакции.
• Биохимия крови. Проводится для выявления маркеров повреждения внутренних органов. Производится измерение уровня АЛТ, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, мочевины, СРБ, оценка газового состава крови.
• Вирусологические исследования. Определяют антитела к ВИЧ, вирусным гепатитам В и С. Реактивация герпес-вирусной инфекции подтверждается с помощью теста ПЦР или обнаружения сывороточных иммуноглобулинов G.
• Кожные пробы. Аппликационный тест используется для установления ЛС, вызвавшего реакцию гиперчувствительности замедленного типа. Патч-тест выполняется на коже спины. Результаты фиксируются спустя 48, 72 и 96 часов.
• Биопсия кожи. К забору кожного образца чаще прибегают в рамках дифдиагностики. Гистологические изменения при DRESS-синдроме неспецифичны, обычно представлены лимфоцитарной и эозинофильной инфильтрацией верхних слоев дермы, наличием и атипичных лимфоцитов.
• Инструментальная диагностика. К дополнительным исследования прибегают при признаках дисфункции внутренних органов. При этом могут проводиться УЗИ печени и почек, рентген и КТ легких, ЭКГ.
Аллергопробы.
Диф. диагностика
В раннюю фазу DRESS-синдрома исключаются заболевания, протекающие с лихорадкой и кожными поражениями, в развернутую стадию - патологии, характеризующиеся эозинофилией и полиорганными нарушениями. Круг заболеваний, с которыми проводится дифдиагностика, довольно широк:
• инфекционные патологии. Корь, мононуклеоз, краснуха, энтеровирусная, аденовирусная, герпетическая инфекция 6 и 7 типа, цитомегаловирусная и парвовирусная инфекция, ВИЧ ;
• кожные синдромы. Многоформная экссудативная эритема, лекарственная эритродермия, экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона;
• системные иммунные реакции. Сывороточная болезнь, реакция «трансплантат против хозяина»;
• эозинофилии. Идиопатический гиперэозинофильный синдром, синдром Чарга-Стросса;
• гемобластозы. Лимфома.
• инфекционные патологии. Корь, мононуклеоз, краснуха, энтеровирусная, аденовирусная, герпетическая инфекция 6 и 7 типа, цитомегаловирусная и парвовирусная инфекция, ВИЧ ;
• кожные синдромы. Многоформная экссудативная эритема, лекарственная эритродермия, экзантематозный пустулез, синдром Стивенса-Джонсона;
• системные иммунные реакции. Сывороточная болезнь, реакция «трансплантат против хозяина»;
• эозинофилии. Идиопатический гиперэозинофильный синдром, синдром Чарга-Стросса;
• гемобластозы. Лимфома.
Лечение
Первым шагом в терапии лекарственной гиперчувствительности служит отмена лекарственного средства, спровоцировавшего его дебют. Дальнейший алгоритм предусматривает следующие шаги:
• Назначение глюкокртикостероидов. Системные ГКС являются основной линией лечения. При DRESS-синдроме они позволяют добиться быстрого клинического улучшения, нормализации лабораторных показателей, предотвратить поражение органов, уменьшить риск развития аутоиммунных реакций.
• Применение методов резерва. При недостаточной эффективности ГКС лечению добавляются внутривенные инфузии человеческого нормального иммуноглобулина, иммунодепрессанты, плазмаферез. При признаках активации вирусной инфекции показана противовирусная терапия.
• Назначение глюкокртикостероидов. Системные ГКС являются основной линией лечения. При DRESS-синдроме они позволяют добиться быстрого клинического улучшения, нормализации лабораторных показателей, предотвратить поражение органов, уменьшить риск развития аутоиммунных реакций.
• Применение методов резерва. При недостаточной эффективности ГКС лечению добавляются внутривенные инфузии человеческого нормального иммуноглобулина, иммунодепрессанты, плазмаферез. При признаках активации вирусной инфекции показана противовирусная терапия.
Прогноз
Прогноз при DRESS-синдроме варьирует от полного выздоровления до летального исхода. Даже при отмене препарата-триггера заболевание может прогрессировать и рецидивировать. При повторном назначении данного ЛС могут развиться тяжелые жизнеугрожающие осложнения. Наиболее тяжелое течение и более высокие риски смертности отмечаются у пожилых людей. Профилактикой DRESS-синдрома служит назначение ЛС по строгим показаниям, при необходимости - проведение предварительного кожного аллергологического тестирования.