Гипофосфатазия

 Гипофосфатазия. Это редкое наследственное заболевание, характеризующееся снижением активности щелочной фосфатазы. Причиной развития данной болезни является генетическая мутация. Клиническая манифестация может наступить как во внутриутробном периоде, так и во взрослом возрасте. Ранний дебют ассоциирован с более тяжелым течением и высокой частотой смертельных исходов. Диагноз устанавливается на основании определения уровня щелочной фосфатазы, ее субстратов и генетического исследования. Лечение заключается в заместительной ферментной терапии.

 Чаще всего наследование заболевания происходит по аутосомно-рецессивному типу. Наибольшая распространенность гипофосфатазии наблюдается в Манитобе (Канада) среди меннонитов - 1 случай на 25 000 человек. В данной этнической группе один из 25 человек носит мутацию гена, вызывающего развитие болезни. В европейских странах встречаемость более редкая - 1:300 000. Точные данные о распространенности гипофосфатазии в Российской Федерации отсутствуют, предполагаемые значения - 1:100 000.

 Непосредственной причиной развития заболевания является мутация гена ALPL, ответственного за выработку фермента тканенеспецифической щелочной фосфатазы (ТНЩФ). Данный фермент играет ключевую роль в формировании костной ткани. В основном встречаются миссенс-мутации, однако в некоторых случаях генетический дефект может быть представлен делециями, мутациями со сдвигом рамки считывания и интронными мутациями.
 У гетерозиготов возникает более легкая разновидность заболевания. Тяжелые формы с высокой частотой летальности развиваются при наличии гомозиготной и некоторых видах гетерозиготных мутаций. Выраженность клинических проявлений гипофосфатазии может значительно варьировать внутри одной семьи среди носителей абсолютно одинаковой мутации. Данный факт свидетельствует, что у болезни есть некие модулирующие факторы.

 Фермент тканенеспецифическая щелочная фосфатаза экспрессируется в костях, печени и почках, ее основная функция - расщепление эфиров фосфорной кислоты. При отщеплении фосфора от неорганического пирофосфата под действием ЩФ освободившийся фосфор связывается с кальцием для образования кристаллов гидроксиаппатита, являющегося основной составляющей костного матрикса.
 При гипофосфатазии не происходит расщепления пирофосфата, из-за чего не образуются кристаллы гидроксиаппатита. Это приводит к выраженному нарушению синтеза костной ткани и деформации скелета. В отсутствии расщепляющего фермента возникает накопление в тканях неорганического фосфата, который, вступая во взаимодействие с аморфными фосфатами кальция, образует кристаллы пирофосфата кальция.
 Данные кристаллы могут откладываться в суставах, вызывая пирофосфатную артропатию, или в почках, что приводит к мочекаменной болезни. При ранней манифестации заболевания (еще во внутриутробном периоде) нарушение формирования костного каркаса грудной клетки приводит к недоразвитию легких и возникновению дыхательной недостаточности. Щелочная фосфатаза также участвует в обмене витамина В6. Благодаря отщеплению фосфатной группы от пиридоксаль-5-фосфата (продукт метаболизма витамина В6), образовавшийся пиридоксаль способен преодолеть гематоэнцефалический барьер и проникнуть в клетки центральной нервной системы.
 После этого снова образуется пиридоксаль-фосфат, являющийся главным кофактором реакций синтеза многих нейромедиаторов - серотонина, допамина, гамма-аминомасляной кислоты. Дефицит последней приводит к возникновению судорог. При патологоанатомическом исследовании костной ткани обнаруживается увеличение числа трабекул, снижение сепарации трабекул, увеличение объема неминерализованного остеоида над минерализованным.
 Гипофосфатазия у ребенка.

 В зависимости от возраста манифестации выделяют следующие разновидности гипофосфатазии:
 • Перинатальная. Наиболее тяжелая форма. Переломы костей плода могут выявляться уже во внутриутробном периоде во время обследования беременной. Характерны тяжелые костные деформации, дыхательная недостаточность, судороги. Сопровождается очень высокой частотой летальных исходов.
 • Инфантильная (младенческая). Дебют в возрасте 1-6 месяцев. Проявления те же, что при перинатальной форме, но болезнь протекает доброкачественнее.
 • Детская. Развивается после 1 года. Характеризуется более благоприятным течением. В основном наблюдается поражение скелета по рахитическому типу.
 • Взрослая. Возникает в 20-30 лет. Наблюдаются частые переломы костей, хондрокальциноз, нефрокальциноз.
 Также отдельно выделяется одонтогипофосфатазия, при которой происходит лишь поражение зубов. Из-за гипоплазии эмали отмечается раннее выпадение зубов.

 Клиническая картина имеет отличительные особенности при разных формах заболевания. Наиболее выраженные костные деформации отмечаются при перинатальной и инфантильной формах. Отличительной чертой является укорочение конечностей и пальцев. Также характерны искривление позвоночника и грудной клетки. Из-за мышечной гипотонии наблюдается вялое сосание. Это, в свою очередь, приводит к задержке роста и плохой прибавке к массе тела.
 Кости черепа у новорожденных настолько мягкие, что при легкой пальпации продавливаются (мембранозный череп). Мышечная слабость и искривление ног способствуют позднему началу ходьбы. Характерен краниосиностоз - преждевременное закрытие черепных швов. Из-за этого происходит изменение формы черепа, он становится узким и длинным (долихоцефалия). Основными симптомами, обусловливающими тяжесть состояния больного гипофосфатазией, считаются выраженная одышка и витамин В6-зависимые судороги.
 У пациентов, страдающих детской формой гипофосфатазии, в клинической картине преобладает патология опорно-двигательного аппарата - нарастающие рахитоподобные изменения (вальгусные, варусные деформации ног), нарушение походки («утиная походка»). Дети часто испытывают боли в костях и мышцах. Это объясняется тем, что ТНЩФ путем отщепления фосфора от аденозинмонофосфата способствует образованию аденозина, который обладает антиноцицептивным действием, является физиологическим анальгетиком.
 Взрослая форма гипофосфатазии нередко остается недиагностированной. У пациентов могут отмечаться частые переломы конечностей. Характерны так называемые стрессовые переломы - неполные переломы плюсневых костей. Из-за формирующегося хондрокальциноза пациенты испытывают боли в коленных и локтевых уставах. У некоторых пациентов боли возникают приступообразно (псевдоподагра). Патогномоничный признак - преждевременное выпадение молочных либо постоянных зубов. При этом корень остается интактным.

 Распространенным осложнением перинатальной и инфантильной форм гипофосфатазии выступает респираторный дистресс-синдром, зачастую требующий проведения ИВЛ. Вследствие краниосиностоза может возникнуть внутричерепная гипертензия и внутричерепное кровоизлияние. Наиболее опасными считаются переломы большеберцовых костей и позвоночника.
 Выраженная пирофосфатная артропатия может привести к инвалидизации пациентов из-за нарушения способности к свободному передвижению и самообслуживанию. Из-за отложения кристаллов пирофосфата кальция в почечной ткани может развиться мочекаменная болезнь, вплоть до полной закупорки чашечно-лоханочной системы. В редких случаях, вследствие уменьшения объема полноценно функционирующего красного костного мозга, у взрослых развивается миелофтизная анемия.

 Больные гипофосфатазией наблюдаются у врачей-педиатров, эндокринологов. При физикальном обследовании обращается внимание на укорочение конечностей, изменения формы черепа, рахитические деформации костей. Взрослые пациенты имеют низкий рост, нарушение походки. Помимо измерения концентрации щелочной фосфатазы назначаются дополнительные исследования:
 • Биохимический анализ крови. Отмечается повышение уровня кальция и фосфора. Наблюдается повышение концентрации в крови специфических субстратов ТНЩФ - пиридоксаль-5-фосфата, неорганического фосфата, фосфоэтаноламина.
 • Рентгенологические исследования. Рентгенологическая картина при гипофосфатазии имеет несколько характерных признаков - остеопороз, расширение и изъеденность зон роста, участки просветления в направлении диафиза («языки пламени»), остеохондральные выросты (шпоры Боудлера).
 • Генетические исследования. Для подтверждения диагноза проводится ДНК-диагностика. Методом прямого секвенирования выявляется мутация ALPL.
 Возможны отдельные ситуации (примерно 10%), когда у больного мутация не обнаруживается. В этом случае при установлении диагноза гипофосфатазии ориентируются на клиническую картину и биохимические маркеры - снижение активности ЩФ и повышение концентрации ее субстратов. Дифференциальный диагноз стоит проводить с несовершенным остеогенезом, рахитом, фосфат-диабетом.
 Рентген костей при гипофосфатазии.

 На сегодняшний день этиотропного лечения данного заболевания не существует. Основу терапии составляет патогенетическое лечение, а именно - заместительная ферментная терапия, которая назначается пожизненно. Асфотаза альфа - это искусственно созданный с помощью генно-инженерных технологий человеческий гликопротеин щелочной фосфатазы. Применение данного ЛС позволяет нормализовать процессы минерализации костей, отмечается устранение деформации конечностей, восстановление темпов роста.
 В некоторых случаях перинатальной формы гипофосфатазии с помощью своевременного назначения таргетной терапии удается предотвратить возникновение судорог и дыхательной недостаточности. Также на фоне лечения наблюдаются положительные изменения рентгенологической картины и биохимических маркеров (снижение концентрации субстратов ЩФ).
 В начале лечения асфотазой альфа может развиться гипокальциемия, поэтому терапию всегда необходимо дополнять препаратами кальция, а также вести тщательный мониторинг за показателями фосфорно-кальциевого обмена. Для купирования судорог парентерально вводится витамин В6.
 Пациентам с рецидивирующими переломами проводится их хирургическая коррекция (остеосинтез). Взрослым больным с возникшей пирофосфатной артропатией, вызывающей выраженную деформацию суставов, показано эндопротезирование суставов или артропластика. При развитии нефрокальциноза камни подвергаются удалению. Тяжелая внутричерепная гипертензия, развившаяся следствие краниостоза, может потребовать нейрохирургического вмешательства.

 Большое внимание при лечении больных гипофосфатазией уделяется реабилитационным мероприятиям. Занятия лечебной физкультурой направлены на повышение двигательной активности, укрепление мышечного каркаса, что позволит минимизировать риски переломов. Больным с выраженными деформациями облегчить передвижение могут помочь различные ортопедические устройства, ношение костылей. Также пациентам проводятся сеансы медицинского массажа, физиотерапии, психолого-педагогическая помощь.

 Клинический исход напрямую зависит от формы заболевания (возраста дебюта) и своевременности начатой терапии. Перинатальная форма без патогенетического лечения имеет 100% летальность, инфантильная - около 50%. Детские и взрослые формы в своей статистике имеют незначительное число смертельных исходов, однако могут иметь неблагоприятный прогноз в плане качества жизни, например, инвалидизация вследствие перелома позвоночника или тяжелого хондрокальциноза.
 Наиболее благоприятный прогноз имеет одонтогипофосфатазия, так как она лимитирована только полостью рта. Специфических методов первичной профилактики заболевания не существует. В семьях с отягощенным анамнезом по гипофосфатазии при планировании беременности крайне рекомендуется пройти медико-генетическое консультирование. Проводится поиск мутации ALPL у обоих родителей.

 1. Клинические рекомендации по диагностике и лечению гипофосфатазии у детей. Педиатрическая фармакология/ Баранов А.А., Намазова-Баранова Л.С., Савостьянов В., Маргиева Т.В., Вишнёва Е.А., Яхяева Г.Т. 2016.
 2. Гипофосфатазия: клиническое описание трех случаев заболевания с молекулярно-генетической верификацией диагноза/ Куликова С., Калинченко Н.Ю., Сибилева Е.Н., Васильев Е.В., Петров В.М., Тюльпаков А.Н. Проблемы Эндокринологии. 2015;61(3).
 3. Инфантильная форма гипофосфатазии: клинический случай. Вопросы современной педиатрии/ Габрусская Т.В., Панютина Я.В., Ревнова М.О., Костик М.М. 2019;18(6).
 4. Hypophosphatasia - aetiology, nosology, pathogenesis, diagnosis and treatment/ Whyte MP. Nat Rev Endocrinol. 2016;12(4).

• 32% Сравни Остеомаляция
• 31% Сравни Х-образные ноги
• 31% Сравни Фосфат-диабет
• 26% Сравни Остеопения недоношенных
• Показать все