Другие названия и синонимы
Paraneoplastic nephropathy.
МКБ-10 коды
Описание
Паранеопластическая нефропатия. Это повреждение фильтрующего аппарата почек, вызванное метаболическими и иммунологическими нарушениями при раке. Она проявляется в виде слабости, отека, гипертонии, тяжести и боли в поясничной области, выделения пенистой мочи, потери веса, лихорадки, артралгии и холода пальцев. Поставлен диагноз лабораторными методами, экскреторной урографией, нефросцинтиграфией, УЗИ и УЗИ почек, пункционной биопсией. Лечение включает лучевую, хирургическую, химиотерапию основного заболевания в сочетании с симптоматическими средствами и методами (противоотечные, антигипертензивные препараты, диализ).
Дополнительные факты
Различные варианты паранеопластической нефропатии выявляются у 2-15% пациентов, страдающих злокачественными опухолями. У 20-45% начало почечной дисфункции предшествует появлению других признаков рака, у 40-55% пациентов поражение почек диагностируется одновременно с обнаружением новообразования, у 6-15% оно осложняет течение рака ,.
Особенностью паранеопластического повреждения клубочков является отсутствие прямого воздействия новообразования на почечную ткань - механическое давление, инвазия опухоли, метастатическое поражение. Основой для развития патологического процесса является влияние опухолевых антигенов, цитокинов и других продуктов, продуцируемых неоплазией.
Особенностью паранеопластического повреждения клубочков является отсутствие прямого воздействия новообразования на почечную ткань - механическое давление, инвазия опухоли, метастатическое поражение. Основой для развития патологического процесса является влияние опухолевых антигенов, цитокинов и других продуктов, продуцируемых неоплазией.
Причины
Неспецифические поражения почечной паренхимы наблюдаются при солидных новообразованиях (рак желудка, легких, предстательной железы, почек, тимуса, яичников ), Лимфопролиферативных опухолях (лимфогранулематоз, неходжкинские лимфомы, хронический лимфоцитарный лейкоз) и микоплазмомы без плазмы (мицелий). Специалисты в области клинической онкоурологии выделяют следующие факторы, способствующие развитию паранеопластических процессов в почках:
• Осаждение иммунных комплексов. Злокачественная неоплазия служит источником антигенов, в ответ на появление которых организм вырабатывает специфические антитела. Полученные иммунные комплексы могут выпадать в осадок и воздействовать на базальную мембрану клубочков. У ряда пациентов с неспецифической опухолевой нефропатией в почечной паренхиме определяется почечный антиген RTE, антиген эмбриональной опухоли. Причиной иммунокомплексного паранеопластического гломерулонефрита может быть мутированный белок Р53, обнаруживаемый при различных формах рака.
• Усиление перекисного окисления липидов. Онкотрансформация клеток, образование и рост опухоли часто связаны с системным увеличением количества свободных радикалов и одновременным ингибированием антиоксидантной защиты. Под воздействием перекисных липидов усиливаются мембранно-повреждающие процессы, способствующие выделению эндогенных антигенов. Кроме того, введение свободнорадикальных продуктов в проксимальные канальцы способствует неиммунологическому повреждению паренхимы, обостряя иммунокомплексные паранеопластические процессы.
• Парапротеинемическое повреждение клубочков. Клетки некоторых гематологических опухолей вырабатывают в своем составе легкие парапротеины из амилоидных фибрилл, осаждение которых в почках сопровождается развитием гломерулопатии. В 5-10% случаев паранеопластический процесс связан с моноклональной, реже поликлональной криоглобулинемией. Ряд раковых заболеваний, главным образом эндокринных желез, продуцирует молекулы-предшественники амилоида, которые при попадании в клубочки также запускают развитие паранеопластического амилоидоза.
• Осаждение иммунных комплексов. Злокачественная неоплазия служит источником антигенов, в ответ на появление которых организм вырабатывает специфические антитела. Полученные иммунные комплексы могут выпадать в осадок и воздействовать на базальную мембрану клубочков. У ряда пациентов с неспецифической опухолевой нефропатией в почечной паренхиме определяется почечный антиген RTE, антиген эмбриональной опухоли. Причиной иммунокомплексного паранеопластического гломерулонефрита может быть мутированный белок Р53, обнаруживаемый при различных формах рака.
• Усиление перекисного окисления липидов. Онкотрансформация клеток, образование и рост опухоли часто связаны с системным увеличением количества свободных радикалов и одновременным ингибированием антиоксидантной защиты. Под воздействием перекисных липидов усиливаются мембранно-повреждающие процессы, способствующие выделению эндогенных антигенов. Кроме того, введение свободнорадикальных продуктов в проксимальные канальцы способствует неиммунологическому повреждению паренхимы, обостряя иммунокомплексные паранеопластические процессы.
• Парапротеинемическое повреждение клубочков. Клетки некоторых гематологических опухолей вырабатывают в своем составе легкие парапротеины из амилоидных фибрилл, осаждение которых в почках сопровождается развитием гломерулопатии. В 5-10% случаев паранеопластический процесс связан с моноклональной, реже поликлональной криоглобулинемией. Ряд раковых заболеваний, главным образом эндокринных желез, продуцирует молекулы-предшественники амилоида, которые при попадании в клубочки также запускают развитие паранеопластического амилоидоза.
Патогенез
Механизм развития паранеопластической нефропатии зависит от типа опухоли, вызвавшей нефрологическую патологию. У пациентов с солидной неоплазией патогенез заболевания основан на повреждении клубочкового аппарата иммунными и аутоиммунными комплексами. Разрушение опухолевой ткани сопровождается выделением большого количества антигенов и их связыванием со специфическими IgG и IgM.
Получающиеся в результате иммунные комплексы откладываются на клубочковых мембранах и с меньшей вероятностью провоцируют развитие паранеопластической мембраны или мезангиокапиллярного гломерулонефрита - минимальных изменений в клубочках (липоидный нефроз). При высоком сродстве опухолевых антигенов к структурным компонентам базальных мембран и их связыванию с стенкой капилляров клубочков могут образовываться иммунные комплексы in situ.
При почечно-клеточном раке, гематологических опухолях основой патогенеза является отложение амилоида в интерстициальной ткани почечных пирамид, вблизи клубочков и в самих базальных мембранах. Белки-предшественники - опухолевые парапротеины (моноклональные иммуноглобулины, легкие цепи иммуноглобулина A) и локальный амилоид стромы эндокринных опухолей становятся морфологическим субстратом для образования амилоида. Как правило, отложение легких гломерулопатических цепей приводит к развитию АЛ-амилоидоза, но также возможно повреждение трубчатого аппарата легкими тубулопатическими цепями с появлением синдрома Фанкони.
Получающиеся в результате иммунные комплексы откладываются на клубочковых мембранах и с меньшей вероятностью провоцируют развитие паранеопластической мембраны или мезангиокапиллярного гломерулонефрита - минимальных изменений в клубочках (липоидный нефроз). При высоком сродстве опухолевых антигенов к структурным компонентам базальных мембран и их связыванию с стенкой капилляров клубочков могут образовываться иммунные комплексы in situ.
При почечно-клеточном раке, гематологических опухолях основой патогенеза является отложение амилоида в интерстициальной ткани почечных пирамид, вблизи клубочков и в самих базальных мембранах. Белки-предшественники - опухолевые парапротеины (моноклональные иммуноглобулины, легкие цепи иммуноглобулина A) и локальный амилоид стромы эндокринных опухолей становятся морфологическим субстратом для образования амилоида. Как правило, отложение легких гломерулопатических цепей приводит к развитию АЛ-амилоидоза, но также возможно повреждение трубчатого аппарата легкими тубулопатическими цепями с появлением синдрома Фанкони.
Клиническая картина
Вначале поражение клубочков клинически не проявляется. Первыми признаками заболевания часто становятся чувство постоянной усталости, быстрая утомляемость даже при незначительных физических нагрузках, бледность, потеря веса. Впоследствии появляются жалобы на сухость во рту, жажду, периодические тупые, тянущие, ноющие боли в поясничной области, отмечается увеличение объема мочи и ее пенистости. На поздних стадиях нефропатии развивается рыхлый «почечный» отек, который наиболее выражен утром и локализуется преимущественно на лице в виде «мешков под глазами». При значительном задержке жидкости отек может распространяться по всему телу.
О значительной почечной дисфункции свидетельствует устойчивое, терапевтически устойчивое повышение артериального давления до высоких показателей. Могут возникнуть другие паранеопластические симптомы: у 46,4% пациентов наблюдается лихорадка, у 17,1% - артралгия, у 7,1% - увеличение лимфатических узлов (без пациентов с лимфомами), синдром Рейно с прохладными пальцами, тромбофлебит. Трофические заболевания кожи, пурпурная сыпь, увеличение печени и селезенки.
Ассоциированные симптомы: Боль в почках. Жажда. Кристаллурия. Лейкоцитурия. Протеинурия. Сухость во рту. Увеличение лимфоузлов.
О значительной почечной дисфункции свидетельствует устойчивое, терапевтически устойчивое повышение артериального давления до высоких показателей. Могут возникнуть другие паранеопластические симптомы: у 46,4% пациентов наблюдается лихорадка, у 17,1% - артралгия, у 7,1% - увеличение лимфатических узлов (без пациентов с лимфомами), синдром Рейно с прохладными пальцами, тромбофлебит. Трофические заболевания кожи, пурпурная сыпь, увеличение печени и селезенки.
Ассоциированные симптомы: Боль в почках. Жажда. Кристаллурия. Лейкоцитурия. Протеинурия. Сухость во рту. Увеличение лимфоузлов.
Возможные осложнения
Изменение биохимического состава мочи повышает риск развития других урологических заболеваний - восходящих инфекций (уретрит, цистит, пиелонефрит), мочекаменной болезни. Наиболее опасным осложнением паранеопластической нефропатии является быстро прогрессирующая хроническая почечная недостаточность, приводящая к анемии, коагулопатии, остеопатии, уремической пневмонии, периферической полиневропатии и психотическим расстройствам. Из-за обострения иммуносупрессии, характерной для опухолевых процессов, такие пациенты более восприимчивы к тяжелому течению инфекции, вплоть до инфекционного токсического шока.
Диагностика
Диагностический поиск подозреваемой паранеопластической нефропатии направлен на лабораторно-инструментальное исследование повреждения почечной ткани и выявление заболевания, которое послужило толчком для начала патологического процесса. График обследования включает следующие методы диагностики нефротического синдрома и структурных изменений в паренхиме:
• Общий анализ мочи. Признаки повреждения клубочков включают увеличение динамики уровней белка, наличие истощенных эритроцитов, гранулярных и гиалиновых цилиндров и умеренное количество лейкоцитов. Исследование дополнено нефрологическим комплексом, пробами Реберга и Зимницкого, для оценки способности почек фильтроваться и концентрироваться.
• Биохимический анализ крови. Исследование подтверждает нарушение фильтрации и выделения белковых метаболитов: уровень креатинина в сыворотке, мочевой кислоты, повышение уровня мочевины. Увеличение протеинурии способствует развитию гипоальбуминемии и диспротеинемии. Уровни сиаловой кислоты, серомукоида и холестерина также обычно повышаются в крови.
• Нефросцинтиграфия. Анализ динамики выведения почечной паренхимы нефротропных радиофармпрепаратов выявляет симметричное снижение функциональных возможностей органа вследствие повреждения клубочков. Экскреторная урография является дополнением или альтернативой динамической сцинтиграфии почек, во время которой определяются нарушения кровообращения и почечная дисфункция.
• Биопсия почечной паренхимы. Пункционная биопсия почки с последующим гистологическим исследованием биопсии является наиболее точным методом выявления морфологических изменений, характерных для повреждения клубочкового аппарата. С помощью исследования определены признаки амилоидоза и гломерулонефрита паранеопластического происхождения.
Для оценки анатомического строения, размеров, характеристик кровотока, УЗИ почек, УЗИ почечных сосудов. В сложных диагностических случаях возможно использование томографических методов (КТ, МСКТ, МР-урография). В общем анализе крови на паранеопластическую нефропатию определяют умеренное или значительное повышение уровня лейкоцитов, ускорение СОЭ, уменьшение содержания эритроцитов и гемоглобина.
Нередко нарушаются показатели гуморального иммунитета: обнаруживается уровень комплемента С3, иммуноглобулины всех классов, криоглобулины, повышение уровня С-реактивного белка, циркулирующие иммунные комплексы. Для выявления злокачественных новообразований, спровоцировавших паранеопластический процесс, используется широкий спектр лабораторных, гистологических, рентгенологических, томографических, эндоскопических исследований.
Дифференциальная диагностика проводится при почечном амилоидозе и гломерулонефрите неопухолевого происхождения, других видах нефропатии, пиелонефрите, мочекаменной болезни, раке почки, сердечно-сосудистой патологии. В дополнение к урологу, нефрологу и онкологу пациенту по показаниям консультируют кардиолог, пульмонолог, гастроэнтеролог, гематолог, проктолог, специалист по инфекционным заболеваниям и другие специализированные специалисты.
• Общий анализ мочи. Признаки повреждения клубочков включают увеличение динамики уровней белка, наличие истощенных эритроцитов, гранулярных и гиалиновых цилиндров и умеренное количество лейкоцитов. Исследование дополнено нефрологическим комплексом, пробами Реберга и Зимницкого, для оценки способности почек фильтроваться и концентрироваться.
• Биохимический анализ крови. Исследование подтверждает нарушение фильтрации и выделения белковых метаболитов: уровень креатинина в сыворотке, мочевой кислоты, повышение уровня мочевины. Увеличение протеинурии способствует развитию гипоальбуминемии и диспротеинемии. Уровни сиаловой кислоты, серомукоида и холестерина также обычно повышаются в крови.
• Нефросцинтиграфия. Анализ динамики выведения почечной паренхимы нефротропных радиофармпрепаратов выявляет симметричное снижение функциональных возможностей органа вследствие повреждения клубочков. Экскреторная урография является дополнением или альтернативой динамической сцинтиграфии почек, во время которой определяются нарушения кровообращения и почечная дисфункция.
• Биопсия почечной паренхимы. Пункционная биопсия почки с последующим гистологическим исследованием биопсии является наиболее точным методом выявления морфологических изменений, характерных для повреждения клубочкового аппарата. С помощью исследования определены признаки амилоидоза и гломерулонефрита паранеопластического происхождения.
Для оценки анатомического строения, размеров, характеристик кровотока, УЗИ почек, УЗИ почечных сосудов. В сложных диагностических случаях возможно использование томографических методов (КТ, МСКТ, МР-урография). В общем анализе крови на паранеопластическую нефропатию определяют умеренное или значительное повышение уровня лейкоцитов, ускорение СОЭ, уменьшение содержания эритроцитов и гемоглобина.
Нередко нарушаются показатели гуморального иммунитета: обнаруживается уровень комплемента С3, иммуноглобулины всех классов, криоглобулины, повышение уровня С-реактивного белка, циркулирующие иммунные комплексы. Для выявления злокачественных новообразований, спровоцировавших паранеопластический процесс, используется широкий спектр лабораторных, гистологических, рентгенологических, томографических, эндоскопических исследований.
Дифференциальная диагностика проводится при почечном амилоидозе и гломерулонефрите неопухолевого происхождения, других видах нефропатии, пиелонефрите, мочекаменной болезни, раке почки, сердечно-сосудистой патологии. В дополнение к урологу, нефрологу и онкологу пациенту по показаниям консультируют кардиолог, пульмонолог, гастроэнтеролог, гематолог, проктолог, специалист по инфекционным заболеваниям и другие специализированные специалисты.
Лечение
Этиопатогенетический подход включает хирургическое, радиационное и химиотерапевтическое устранение солидной злокачественной неоплазии, посредством чего достигается ремиссия при онкогематологическом заболевании. Иммунодепрессанты, которые часто используются для лечения других форм нефропатии, не эффективны в паранеопластическом процессе. Учитывая тяжесть состояния пациента, назначают симптоматическую терапию. Для устранения проявлений нефротического синдрома используются следующие группы препаратов:
• Салуретики и калийсберегающие диуретики. Из-за увеличенного диуреза возможно снизить тяжесть отечного синдрома и снизить артериальное давление. Тиазидные препараты являются предпочтительными, в терапевтически устойчивых условиях назначаются высокоэффективные петлевые диуретики (производные этакриловой кислоты, сульфамиды). При отсутствии почечной недостаточности приемлема комбинация салуретиков со спиронолактонами и производными птеридина. Пациентам, принимающим диуретики, рекомендуется контролировать уровень калия в крови.
• Антигипертензивные препараты. Препаратами выбора являются неселективные β-адренергические блокаторы, которые практически не влияют на почечный кровоток, фильтрующие функции и концентрацию мочи, но в то же время уменьшают минимальный объем крови, секрецию ренина. Ограниченное применение при паранеопластических нефропатиях, осложненных терминальными стадиями хронической почечной недостаточности. Для снижения давления при почечной недостаточности используются антиадренергические препараты центрального действия со спазмолитическим действием, альфа-блокаторы и антагонисты кальция.
Кроме того, прописываются препараты кальция и поливитаминные комплексы. Начало усиления симптомов почечной недостаточности является основой для гемодиализа, гемодиафильтрации и, реже, перитонеального диализа. Трансплантация почки обычно не проводится. Медикаментозное лечение вариантов паранеопластической нефропатии дополняется коррекцией диеты. Пациентам рекомендуется ограничить потребление соли, белка и исключить экстракты из рациона.
• Салуретики и калийсберегающие диуретики. Из-за увеличенного диуреза возможно снизить тяжесть отечного синдрома и снизить артериальное давление. Тиазидные препараты являются предпочтительными, в терапевтически устойчивых условиях назначаются высокоэффективные петлевые диуретики (производные этакриловой кислоты, сульфамиды). При отсутствии почечной недостаточности приемлема комбинация салуретиков со спиронолактонами и производными птеридина. Пациентам, принимающим диуретики, рекомендуется контролировать уровень калия в крови.
• Антигипертензивные препараты. Препаратами выбора являются неселективные β-адренергические блокаторы, которые практически не влияют на почечный кровоток, фильтрующие функции и концентрацию мочи, но в то же время уменьшают минимальный объем крови, секрецию ренина. Ограниченное применение при паранеопластических нефропатиях, осложненных терминальными стадиями хронической почечной недостаточности. Для снижения давления при почечной недостаточности используются антиадренергические препараты центрального действия со спазмолитическим действием, альфа-блокаторы и антагонисты кальция.
Кроме того, прописываются препараты кальция и поливитаминные комплексы. Начало усиления симптомов почечной недостаточности является основой для гемодиализа, гемодиафильтрации и, реже, перитонеального диализа. Трансплантация почки обычно не проводится. Медикаментозное лечение вариантов паранеопластической нефропатии дополняется коррекцией диеты. Пациентам рекомендуется ограничить потребление соли, белка и исключить экстракты из рациона.
Прогноз
Исход заболевания определяется формой и стадией злокачественного процесса, эффективностью противоопухолевого лечения, тяжестью протеинурии. Прогноз паранеопластической нефропатии всегда считается серьезным, но эффективное лечение новообразования может обеспечить не только стабильную ремиссию нефрологической патологии, но в некоторых случаях обратное развитие морфологических изменений.
Профилактика
Первичная профилактика паранеопластического гломерулонефрита и амилоидоза не разработана. Учитывая вторичную природу процесса, рекомендуются регулярные профилактические осмотры специализированных специалистов с обследованием на предмет возможной онкопатологии для предотвращения повреждения клубочкового аппарата.
Список литературы
1. Клиническая нефрология/ под ред. Тареевой Е.М. 2000.
2. Нефропатии: учебно-методическое пособие/ Малаева Е.Г. 2017.
3. Нефропатии при злокачественных новообразованиях (лекция)/ Колина И.Б., Бобкова И.Н. Альманах клинической медицины. 2014.
4. Заболевания почек у лиц старших возрастных групп/ Крюков Н.Н., Кочетков С.Г., Киселева Г.И., Губарева И.В., Тетянец С.С., Байбурсян Е.Д., Германова О.А., Титова Ю.Ф. 2012.
2. Нефропатии: учебно-методическое пособие/ Малаева Е.Г. 2017.
3. Нефропатии при злокачественных новообразованиях (лекция)/ Колина И.Б., Бобкова И.Н. Альманах клинической медицины. 2014.
4. Заболевания почек у лиц старших возрастных групп/ Крюков Н.Н., Кочетков С.Г., Киселева Г.И., Губарева И.В., Тетянец С.С., Байбурсян Е.Д., Германова О.А., Титова Ю.Ф. 2012.