Другие названия и синонимы
Zyprexa Zydis.Действующие вещества
- Оланзапин (5 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
N05AH03 Оланзапин.
Используется в лечении
- R44.3 Галлюцинации неуточненные
- F31.7 Биполярное аффективное расстройство, текущая ремиссия
- F31.6 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод смешанного характера
- F31.3 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод легкой или умеренной депрессии
- F31.2 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании с психотическими симптомами
- F31.1 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без психотических симптомов
- F31 Биполярное аффективное расстройство
- F22.0 Бредовое расстройство
- F23 Острые и преходящие психотические расстройства
- F20 Шизофрения
Состав
| Таблетки диспергируемые | 1 табл. |
| оланзапин | 5 мг |
| 10 мг | |
| 15 мг | |
| 20 мг | |
| вспомогательные вещества: желатин, маннитол, аспартам, натрия метилпарагидроксибензоат, натрия пропилпарагидроксибензоат |
В блистерах по 7 шт.; в коробке 4 блистера.
Описание лекарственной формы
Таблетки диспергируемые. Желтого цвета, круглые.
Фармакологическое действие
Нейролептическое.
Характеристика вещества
Антипсихотический препарат (нейролептик) с широким фармакологическим спектром влияния на ряд рецепторных систем.
Фармакодинамика
В доклинических исследованиях установлено сродство оланзапина к серотониновым 5-НТ2A/2C, 5-НТ3, 5-НТ6; допаминовым D1, D2, D3, D4, D5; мускариновым М1-5; α1-адренорецепторам и гистаминовым Н1-рецепторам. В экспериментальных исследованиях на животных было выявлено наличие антагонизма оланзапина в отношении серотониновых 5-НТ-, допаминовых и холинорецепторов. В условиях in vitro и in vivo оланзапин обладает более выраженным сродством и активностью в отношении серотониновых 5-НТ2-рецепторов, по сравнению с допаминовыми D2-рецепторами. По данным электрофизиологических исследований оланзапин селективно снижает возбудимость мезолимбических (А10) допаминергических нейронов и в тоже время оказывает незначительное действие на стриарные (А9) нервные пути, участвующие в регуляции моторных функций. Оланзапин снижает условный защитный рефлекс (тест, характеризующий антипсихотическую активность) в дозах более низких, чем дозы, вызывающие каталепсию (расстройство, отражающее побочное действие на моторную функцию). Оланзапин усиливает противотревожный эффект при проведении анксиолитического теста.
Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в тч бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.
Оланзапин обеспечивает статистически достоверную редукцию как продуктивных (в тч бред, галлюцинации), так и негативных расстройств.
Фармакокинетика
Диспергируемые таблетки оланзапина и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой, биоэквивалентны и имеют сходную скорость и степень всасывания. Диспергируемые таблетки оланзапина применяются в том же количестве и с той же частотой, что и таблетки оланзапина, покрытые оболочкой. Диспергируемые таблетки оланзапина можно применять вместо таблеток оланзапина, покрытых оболочкой.
Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. сmax в плазме достигается через 5-8 Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.
Распределение. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и кислым ?1-гликопротеином.
Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты сYP1A2 и сYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметил-метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена неизмененным веществом - оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ.
Активность изофермента сYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21-54 ч для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Вариабельность фармакокинетических показателей оланзапина в зависимости от курения, пола и возраста представлена в таблице.
Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных в таблице факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.
Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.
У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.
В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
Всасывание. После приема внутрь оланзапин хорошо всасывается из ЖКТ. сmax в плазме достигается через 5-8 Всасываемость оланзапина не зависит от приема пищи. В исследованиях с разными дозами в диапазоне от 1 до 20 мг показано, что концентрации оланзапина в плазме изменяются линейно и пропорционально дозе.
Распределение. При концентрации в плазме от 7 до 1000 нг/мл связывание с белками плазмы составляет около 93%. Оланзапин в основном связывается с альбумином и кислым ?1-гликопротеином.
Метаболизм. Оланзапин метаболизируется в печени в результате процессов конъюгации и окисления. Основным циркулирующим метаболитом является 10-N-глюкуронид, который теоретически не проникает через ГЭБ. Изоферменты сYP1A2 и сYP2D6 участвуют в образовании N-дезметил- и 2-гидроксиметил-метаболитов оланзапина. Оба метаболита в экспериментальных исследованиях на животных обладают значительно менее выраженной фармакологической активностью in vivo, чем оланзапин. Основная фармакологическая активность препарата обусловлена неизмененным веществом - оланзапином, обладающим способностью проникать через ГЭБ.
Активность изофермента сYP2D6 не влияет на уровень метаболизма оланзапина.
Выведение. У здоровых добровольцев после приема внутрь средний T1/2 составляет 33 ч (21-54 ч для 5-95%), а средний клиренс оланзапина в плазме - 26 л/ч (12-47 л/ч для 5-95%). Около 57% меченого радиоизотопами оланзапина выводится с мочой и 30% с калом, в основном в виде неактивных метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Вариабельность фармакокинетических показателей оланзапина в зависимости от курения, пола и возраста представлена в таблице.
| Характеристики пациентов | T1/2, ч | Клиренс в плазме, л/ч |
| Некурящие | 38,6 | 18,6 |
| Курящие | 30,4 | 27,7 |
| Женщины | 36,7 | 18,9 |
| Мужчины | 32,3 | 27,3 |
| Пожилые (65 лет и старше) | 51,8 | 17,5 |
| Моложе 65 лет | 33,8 | 18,2 |
Однако степень изменений T1/2 и клиренса под влиянием каждого из указанных в таблице факторов значительно уступает степени различий этих показателей между отдельными лицами.
Достоверных различий между средними значениями T1/2 и клиренса оланзапина в плазме у лиц с тяжелыми нарушениями функции почек, по сравнению с лицами с нормальной функцией почек, не установлено.
У курящих лиц с незначительными нарушениями функции печени клиренс оланзапина ниже, чем у некурящих без нарушения функции печени.
В исследовании с участием лиц европейского, японского и китайского происхождения различий в фармакокинетике оланзапина, связанных с расовой принадлежностью, не установлено.
|
|
Показания к применению
• лечение обострений шизофрении;
• поддерживающая и длительная противорецидивная терапия больных шизофренией и другими психотическими расстройствами с выраженной продуктивной (в тч бред. Галлюцинации. Автоматизмы) и/или негативной (эмоциональная уплощенность. Снижение социальной активности. Обеднение речи) симптоматикой. А также сопутствующими аффективными расстройствами);
• лечение острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз (в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом);
• предотвращение рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы;
• лечение депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством (в комбинации с флуоксетином).
• поддерживающая и длительная противорецидивная терапия больных шизофренией и другими психотическими расстройствами с выраженной продуктивной (в тч бред. Галлюцинации. Автоматизмы) и/или негативной (эмоциональная уплощенность. Снижение социальной активности. Обеднение речи) симптоматикой. А также сопутствующими аффективными расстройствами);
• лечение острых маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном аффективном расстройстве с/без психотических проявлений и с/без быстрой смены фаз (в виде монотерапии или в комбинации с литием или вальпроатом);
• предотвращение рецидивов у пациентов с биполярным расстройством, у которых оланзапин был эффективен при лечении маниакальной фазы;
• лечение депрессивных состояний, связанных с биполярным расстройством (в комбинации с флуоксетином).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к компонентам препарата.
При беременности и кормлении грудью
Недостаточно клинического опыта применения оланзапина при беременности, поэтому назначение препарата возможно только в случаях, когда ожидаемая польза терапии для матери значительно превышает потенциальный риск для плода.
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя доза (мг/кг), получаемая ребенком при достижении сSS у матери, составляла 1,8% материнской дозы (мг/кг). При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Применение при нарушениях функции печении почек. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут.
Пациенты должны быть предупреждены, что в случае наступления или планирования беременности в период лечения оланзапином, им необходимо сообщить об этом своему лечащему врачу.
В исследовании было выявлено, что оланзапин выделяется с грудным молоком. Средняя доза (мг/кг), получаемая ребенком при достижении сSS у матери, составляла 1,8% материнской дозы (мг/кг). При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание рекомендуется прекратить.
Применение при нарушениях функции печении почек. Для пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести и почечной недостаточностью тяжелой степени рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут.
Способ применения и дозы
Внутрь, независимо от приема пищи. Из-за хрупкости таблетку следует принимать сразу после извлечения из блистера. Диспергируемые таблетки оланзапина быстро растворяются в слюне и легко проглатываются. Кроме того, непосредственно перед приемом таблетку можно растворить в стакане воды или другой жидкости (апельсиновый сок, яблочный сок, молоко или кофе).
Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния больного.
Для лечения шизофрении и сходных психотических расстройств рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 до 20 мг/сут. Увеличение дозы более стандартной суточной дозы 10 мг рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.
Для лечения острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг 1 раз/сут - в качестве монотерапии или 10 мг 1 раз/сут - в комбинации с литием или вальпроатом. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 до 20 мг в сут. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы 15 мг рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24.
Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве. Пациентам, принимавшим оланзапин для лечения острой мании, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в состоянии ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 до 20 мг/сут.
Оланзапин в комбинации с флуоксетином следует назначать 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение доз как оланзапина, так и флуоксетина.
Для пациентов пожилого возраста или пациентов с другими клиническими факторами риска, включая почечную недостаточность тяжелой степени или печеночную недостаточность средней степени тяжести, рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут.
Для пациентов с комбинацией факторов, при наличии которых возможно замедление метаболизма оланзапина (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), также может быть рекомендовано уменьшение начальной дозы оланзапина.
Данные исследований оланзапина при терапии у детей и подростков в возрасте до 18 лет ограничены.
Суточную дозу необходимо подбирать индивидуально, в зависимости от клинического состояния больного.
Для лечения шизофрении и сходных психотических расстройств рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 до 20 мг/сут. Увеличение дозы более стандартной суточной дозы 10 мг рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента.
Для лечения острой мании при биполярном расстройстве рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 15 мг 1 раз/сут - в качестве монотерапии или 10 мг 1 раз/сут - в комбинации с литием или вальпроатом. Терапевтические дозы оланзапина колеблются в диапазоне от 5 до 20 мг в сут. Увеличение дозы свыше стандартной суточной дозы 15 мг рекомендуется проводить только после соответствующего клинического обследования пациента. Увеличивать дозу следует постепенно, с интервалами минимум 24.
Поддерживающая терапия при биполярном расстройстве. Пациентам, принимавшим оланзапин для лечения острой мании, необходимо продолжить поддерживающую терапию в той же дозе. У пациентов в состоянии ремиссии рекомендуемая начальная доза оланзапина составляет 10 мг 1 раз/сут. В дальнейшем суточную дозу необходимо подбирать индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента, в пределах от 5 до 20 мг/сут.
Оланзапин в комбинации с флуоксетином следует назначать 1 раз/сут, независимо от приема пищи. Как правило, начальная доза составляет 5 мг оланзапина и 20 мг флуоксетина. При необходимости допускается изменение доз как оланзапина, так и флуоксетина.
Для пациентов пожилого возраста или пациентов с другими клиническими факторами риска, включая почечную недостаточность тяжелой степени или печеночную недостаточность средней степени тяжести, рекомендуется уменьшить начальную дозу оланзапина до 5 мг/сут.
Для пациентов с комбинацией факторов, при наличии которых возможно замедление метаболизма оланзапина (больные женского пола, старческого возраста, некурящие), также может быть рекомендовано уменьшение начальной дозы оланзапина.
Данные исследований оланзапина при терапии у детей и подростков в возрасте до 18 лет ограничены.
Побочные эффекты
Очень часто (≥10%). Сонливость, увеличение массы тела; 34% - увеличение концентрации пролактина в плазме, которое было слабо выраженным и транзиторным (среднее значение максимальных концентраций пролактина не достигало верхней границы нормы (ВГН) и статистически достоверно не отличалось от плацебо). Клинические проявления гиперпролактинемии, связанные с приемом оланзапина ( гинекомастия, галакторея и увеличение молочных желез), отмечалось редко. У большинства больных нормализация уровней пролактина наблюдалась без отмены оланзапина.
Часто (≥1%, но <10%). Головокружение, астения, акатизия, увеличение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту и запоры. В клинических исследованиях (n=107) в 1,9% случаев отмечались уровни триглицеридов в 2 раза и более превышающие ВГН (случаев превышения ВГН более чем в 3 раза не наблюдалось).
Редко. Транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови.
В единичных случаях: повышение уровня глюкозы в плазме крови до ≥200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), а также от ≥160 мг/дл, но до <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у больных с исходным уровнем глюкозы ≤140 мг/дл.
В отдельных случаях. Асимптоматическая эозинофилия.
Нежелательные эффекты в специальных группах больных.
У пациентов с психозом, связанным с деменцией, очень часто (≥10%) наблюдалось нарушение походки и падения.
У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, часто (≥1%, но <10%) - недержание мочи и пневмония.
У пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста допамина) при болезни Паркинсона, очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, отмечались усиление симптомов паркинсонизма, галлюцинации.
У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, очень часто (≥10%) наблюдались увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор; часто (≥1%, но <10%) - расстройство речи.
Ниже изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.
Со стороны организма в целом: ≥10% - увеличение массы тела1; ≥1%, но <10% - астения2; ≥0,1%, но <1% - повышенная чувствительность к свету2; <0,01% - аллергическая реакция3, 4; реакция на отмену3, 5.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥0,1%, но <1% - брадикардия2; ≥1%, но <10% - ортостатическая гипотензия1; <0,01% - венозная тромбоэмболия3.
Со стороны пищеварительной системы: ≥1%, но <10% - запор2; сухость во рту2; повышение аппетита2; <0,01% - гепатит3; панкреатит3.
Со стороны обмена веществ: <0,01% - диабетическая кома3; диабетический кетоацидоз3, 4; гипергликемия3; гипертриглицеридемия3, 7; ≥1%, но <10% - периферические отеки1.
Со стороны костно-мышечной системы: <0,01% - рабдомиолиз3.
Со стороны ЦНС: ≥1%, но <10% - акатизия2; головокружение2; ≥0,01%, но <0,1% - судорожные припадки3; ≥10% - сонливость2.
Дерматологические реакции: ≥0,01%, но <0,1% - сыпь3.
Со стороны половой системы: <0,01% - приапизм3.
Со стороны лабораторных показателей: ≥1%, но <10% - увеличение уровней АЛТ1 и АСТ1; единичные случаи повышения уровня глюкозы в крови от ≥160 мг/дл до <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию)1; единичные случаи повышения уровня глюкозы в крови до ≥200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет)1; единичные случаи повышения уровня триглицеридов в ≥2 раза ВГН1; ≥10% - увеличение уровня пролактина1.
Со стороны системы кроветворения: в ≥1%, но <10% случаев - эозинофилия1; в ≥0,01%, но <0,1% случаев - лейкопения3; <0,01% - тромбоцитопения3.
1оценка показателей из базы данных клинических исследований.
2побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований.
3побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях.
4например: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, зуд или крапивница.
5 потливость, тошнота или рвота.
6в классификации сOSTART обозначается как диабетический ацидоз.
7в классификации сOSTART обозначается как гиперлипидемия.
Часто (≥1%, но <10%). Головокружение, астения, акатизия, увеличение аппетита, периферические отеки, ортостатическая гипотензия, сухость во рту и запоры. В клинических исследованиях (n=107) в 1,9% случаев отмечались уровни триглицеридов в 2 раза и более превышающие ВГН (случаев превышения ВГН более чем в 3 раза не наблюдалось).
Редко. Транзиторное, асимптоматическое увеличение печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови.
В единичных случаях: повышение уровня глюкозы в плазме крови до ≥200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет), а также от ≥160 мг/дл, но до <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию) у больных с исходным уровнем глюкозы ≤140 мг/дл.
В отдельных случаях. Асимптоматическая эозинофилия.
Нежелательные эффекты в специальных группах больных.
У пациентов с психозом, связанным с деменцией, очень часто (≥10%) наблюдалось нарушение походки и падения.
У пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, часто (≥1%, но <10%) - недержание мочи и пневмония.
У пациентов с психозом, индуцированным приемом препарата (агониста допамина) при болезни Паркинсона, очень часто (≥10%) и с более высокой частотой, чем в группе плацебо, отмечались усиление симптомов паркинсонизма, галлюцинации.
У пациентов с биполярной манией, получающих оланзапин в комбинации с литием или вальпроатом, очень часто (≥10%) наблюдались увеличение массы тела, сухость во рту, повышение аппетита, тремор; часто (≥1%, но <10%) - расстройство речи.
Ниже изложены основные побочные эффекты и их частота, зарегистрированные во время клинических испытаний и/или в пострегистрационном периоде.
Со стороны организма в целом: ≥10% - увеличение массы тела1; ≥1%, но <10% - астения2; ≥0,1%, но <1% - повышенная чувствительность к свету2; <0,01% - аллергическая реакция3, 4; реакция на отмену3, 5.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: ≥0,1%, но <1% - брадикардия2; ≥1%, но <10% - ортостатическая гипотензия1; <0,01% - венозная тромбоэмболия3.
Со стороны пищеварительной системы: ≥1%, но <10% - запор2; сухость во рту2; повышение аппетита2; <0,01% - гепатит3; панкреатит3.
Со стороны обмена веществ: <0,01% - диабетическая кома3; диабетический кетоацидоз3, 4; гипергликемия3; гипертриглицеридемия3, 7; ≥1%, но <10% - периферические отеки1.
Со стороны костно-мышечной системы: <0,01% - рабдомиолиз3.
Со стороны ЦНС: ≥1%, но <10% - акатизия2; головокружение2; ≥0,01%, но <0,1% - судорожные припадки3; ≥10% - сонливость2.
Дерматологические реакции: ≥0,01%, но <0,1% - сыпь3.
Со стороны половой системы: <0,01% - приапизм3.
Со стороны лабораторных показателей: ≥1%, но <10% - увеличение уровней АЛТ1 и АСТ1; единичные случаи повышения уровня глюкозы в крови от ≥160 мг/дл до <200 мг/дл (подозрение на гипергликемию)1; единичные случаи повышения уровня глюкозы в крови до ≥200 мг/дл (подозрение на сахарный диабет)1; единичные случаи повышения уровня триглицеридов в ≥2 раза ВГН1; ≥10% - увеличение уровня пролактина1.
Со стороны системы кроветворения: в ≥1%, но <10% случаев - эозинофилия1; в ≥0,01%, но <0,1% случаев - лейкопения3; <0,01% - тромбоцитопения3.
1оценка показателей из базы данных клинических исследований.
2побочные эффекты, зарегистрированные в базе данных клинических исследований.
3побочные эффекты, зарегистрированные спонтанно при постмаркетинговых исследованиях.
4например: анафилактическая реакция, ангионевротический отек, зуд или крапивница.
5 потливость, тошнота или рвота.
6в классификации сOSTART обозначается как диабетический ацидоз.
7в классификации сOSTART обозначается как гиперлипидемия.
|
|
Взаимодействие
Метаболизм оланзапина может изменяться под действием ингибиторов или индукторов изоферментов системы цитохрома Р450, проявляющих специфическую активность в отношении сYP1A2. Клиренс оланзапина повышается у курящих пациентов и у больных, принимающих карбамазепин (в связи с увеличением активности сYP1A2). Известные потенциальные ингибиторы сYP1A2 могут снижать клиренс оланзапина. Оланзапин не является потенциальным ингибитором активности сYP1A2, поэтому при приеме оланзапина фармакокинетика ЛС, в основном метаболизируемых при участии сYP1A2 (таких как теофиллин), не изменяется.
В клинических исследованиях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамин или его метаболит дезипрамин (CYP2D6, сYP3A, сYP1A2), варфарин (CYP2C19), теофиллин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4, сYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при использовании оланзапина в сочетании с литием или бипериденом.
На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменение фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.
Однократные дозы антацидов, содержащих алюминий или магний, или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Совместное назначение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение сmax оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
Флувоксамин, ингибитор сYP1А2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение сmax оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, среднее увеличение AUC оланзапина 52 и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать больным, которые совместно получают лечение флувоксамином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении допамина и, как и другие антипсихотики (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов допамина.
Всасывание оланзапина не зависит от приема пищи.
По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: сYP1А2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A.
В клинических исследованиях показано, что однократное введение дозы оланзапина на фоне терапии следующими препаратами не сопровождалось подавлением метаболизма указанных лекарственных средств: имипрамин или его метаболит дезипрамин (CYP2D6, сYP3A, сYP1A2), варфарин (CYP2C19), теофиллин (CYP1A2) или диазепам (CYP3A4, сYP2C19). Не выявлено также признаков лекарственного взаимодействия при использовании оланзапина в сочетании с литием или бипериденом.
На фоне устойчивой концентрации оланзапина изменение фармакокинетики этанола не отмечалось. Однако прием этанола вместе с оланзапином может сопровождаться усилением фармакологических эффектов оланзапина, например, седативного действия.
Однократные дозы антацидов, содержащих алюминий или магний, или циметидина не нарушали биодоступность оланзапина при приеме внутрь. Совместное назначение активированного угля снижало биодоступность оланзапина при приеме внутрь до 50-60%. Флуоксетин (60 мг однократно или 60 мг ежедневно в течение 8 дней) вызывает увеличение сmax оланзапина в среднем на 16% и снижение клиренса оланзапина в среднем на 16%. Степень влияния этого фактора значительно уступает выраженности индивидуальных различий в указанных показателях, поэтому обычно не рекомендуется изменять дозу оланзапина при его назначении в комбинации с флуоксетином.
Флувоксамин, ингибитор сYP1А2, снижает клиренс оланзапина. Результатом этого является среднее увеличение сmax оланзапина при введении флувоксамина на 54% у некурящих женщин и на 77% у курящих мужчин, среднее увеличение AUC оланзапина 52 и 108% соответственно. Малые дозы оланзапина необходимо назначать больным, которые совместно получают лечение флувоксамином.
В исследованиях in vitro с использованием микросом печени человека показано, что оланзапин незначительно подавляет процесс образования глюкуронида вальпроата (основной путь метаболизма вальпроата). Вальпроат также незначительно влияет на метаболизм оланзапина in vitro. Поэтому клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между оланзапином и вальпроатом маловероятно.
В условиях in vitro оланзапин обнаруживает антагонизм в отношении допамина и, как и другие антипсихотики (нейролептики), теоретически может подавлять действие леводопы и агонистов допамина.
Всасывание оланзапина не зависит от приема пищи.
По данным исследований in vitro с использованием микросом печени человека оланзапин также продемонстрировал крайне малый потенциал в подавлении активности следующих изоферментов цитохрома Р450: сYP1А2, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A.
Передозировка
Симптомы. Очень часто (≥10%) - тахикардия, возбуждение/агрессивность, расстройство артикуляции, различные экстрапирамидные расстройства и нарушения сознания разной степени тяжести (от седативного эффекта до комы). Другие клинически значимые симптомы - судороги. Злокачественный нейролептический синдром. Угнетение дыхания. Аспирация. Артериальная гипертензия или гипотензия. Аритмии сердца (<2% случаев передозировки). Остановка сердца и дыхания. Минимальная доза при острой передозировке с летальным исходом составила 450 мг, максимальная доза при передозировке с благоприятным исходом (выживание) - 1,5 г.
Лечение. Показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется индукция рвоты. Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Показано проведение симптоматической терапии в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов. Включая лечение артериальной гипотензии. Нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.
Лечение. Показаны стандартные процедуры при передозировке (промывание желудка, назначение активированного угля). Специфического антидота для оланзапина не существует. Не рекомендуется индукция рвоты. Совместное назначение активированного угля показало снижение биодоступности оланзапина при приеме внутрь до 50-60%.
Показано проведение симптоматической терапии в соответствии с клиническим состоянием и контроль функций жизненно важных органов. Включая лечение артериальной гипотензии. Нарушения кровообращения и поддержание дыхательной функции. Не следует применять эпинефрин, допамин и другие симпатомиметики, которые являются агонистами β-адренорецепторов, стимуляция этих рецепторов может усугублять артериальную гипотензию.
Особые указания
Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС) - потенциально фатальный симптомокомплекс - может развиваться при лечении любыми нейролептиками, включая оланзапин. Однако к настоящему времени нет данных, подтверждающих достоверную связь приема оланзапина с развитием данного состояния. Клинические проявления ЗНС включают значительное повышение температуры тела, ригидность мускулатуры, изменение психического статуса и вегетативные нарушения (нестабильный пульс или АД, тахикардия, сердечные аритмии, повышенное потоотделение). Дополнительные признаки могут включать увеличение уровня КФК, миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Клинические проявления злокачественного нейролептического синдрома или значительное повышение температуры тела без других симптомов ЗНС требуют отмены всех нейролептиков, включая оланзапин.
В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных антипсихотиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздней дискинезии могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии.
Эффективность оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3,5 против 1,5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например пневмония с аспирацией или без нее).
Нет достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при в/м инъекциях.
В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим увеличением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Особая предосторожность необходима при увеличении уровней АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с печеночной недостаточностью, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения уровней АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.
Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов, очень редко отмечались случаи гипергликемии, сахарного диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими препаратами и этими состояниями. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и больных с факторами риска развития сахарного диабета.
Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.
Цереброваскулярные нежелательные реакции (например инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3 против 0,4% соответственно).
Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных реакций (например отмечавшийся ранее случай цереброваскулярной нежелательной реакции или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными реакциями. Оланзапин не показан для лечения больных с психозом, связанным с деменцией.
Как и при применении других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином следующих групп пациентов:
- с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами;
- с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием ЛС в анамнезе;
- с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе;
- с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.
В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинозависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.
С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия, а также алкоголем.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автотранспорт, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.
В сравнительных исследованиях лечение оланзапином достоверно реже сопровождалось развитием дискинезии, требующей медикаментозной коррекции, чем применение типичных и иных атипичных антипсихотиков. Однако следует учитывать риск поздней дискинезии при длительной терапии нейролептиками. При развитии признаков поздней дискинезии рекомендуется коррекция дозы нейролептика. Следует учитывать, что при переводе на оланзапин симптомы поздней дискинезии могут развиться вследствие одномоментной отмены предшествующей терапии.
Эффективность оланзапина у пациентов пожилого возраста с психозом, связанным с деменцией, не установлена. У данной категории пациентов в плацебо-контролируемых клинических исследованиях частота летальных случаев в группе оланзапина была выше, чем в группе плацебо (3,5 против 1,5 % соответственно). Факторы риска, которые могут предрасполагать эту группу пациентов к более высокой смертности при лечении оланзапином, включают возраст >80 лет, седацию, сочетанное применение с бензодиазепинами или наличие патологии легких (например пневмония с аспирацией или без нее).
Нет достаточно данных, чтобы установить различия в частоте возникновения цереброваскулярных нарушений и/или смертности (по сравнению с плацебо), и в факторах риска у этой группы пациентов при приеме оланзапина внутрь и при в/м инъекциях.
В отдельных случаях прием оланзапина, как правило на ранних этапах терапии, сопровождался транзиторным, асимптоматическим увеличением уровней печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) в сыворотке крови. Отмечались редкие случаи гепатита. Особая предосторожность необходима при увеличении уровней АСТ и/или АЛТ в сыворотке крови у пациентов с печеночной недостаточностью, с ограниченным функциональным резервом печени или у пациентов, получающих лечение потенциально гепатотоксическими препаратами. В случае увеличения уровней АСТ и/или АЛТ во время лечения оланзапином, требуется тщательное наблюдение за пациентом и, при необходимости, снижение дозы.
Отмечается более высокая распространенность сахарного диабета у пациентов с шизофренией. Как и при приеме некоторых других антипсихотических препаратов, очень редко отмечались случаи гипергликемии, сахарного диабета, обострения ранее существовавшего диабета, кетоацидоза и диабетической комы. Не установлена причинная взаимосвязь между антипсихотическими препаратами и этими состояниями. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг пациентов с сахарным диабетом и больных с факторами риска развития сахарного диабета.
Оланзапин следует применять с осторожностью у больных с эпилептическими припадками в анамнезе или подверженных воздействию факторов, снижающих порог судорожной готовности. У таких пациентов при лечении оланзапином судорожные припадки наблюдались редко.
Цереброваскулярные нежелательные реакции (например инсульт, транзиторная ишемическая атака), включая летальные исходы, отмечались в исследованиях оланзапина у пожилых пациентов с психозом, связанным с деменцией. В плацебо-контролируемых исследованиях наблюдалась более высокая частота цереброваскулярных нежелательных явлений у пациентов в группе оланзапина по сравнению с группой плацебо (1,3 против 0,4% соответственно).
Все пациенты с цереброваскулярными нарушениями имели предшествующие факторы риска развития цереброваскулярных нежелательных реакций (например отмечавшийся ранее случай цереброваскулярной нежелательной реакции или транзиторной ишемической атаки, артериальная гипертензия, курение), а также сопутствующие заболевания и/или прием препаратов, по времени связанные с цереброваскулярными нежелательными реакциями. Оланзапин не показан для лечения больных с психозом, связанным с деменцией.
Как и при применении других нейролептиков, следует проявлять осторожность при терапии оланзапином следующих групп пациентов:
- с пониженным количеством лейкоцитов и/или нейтрофилов в периферической крови, обусловленным различными причинами;
- с признаками угнетения/токсического нарушения функции костного мозга под воздействием ЛС в анамнезе;
- с угнетением функции костного мозга, обусловленного сопутствующим заболеванием, радиотерапией или химиотерапией в анамнезе;
- с гиперэозинофилией или миелопролиферативным заболеванием.
В клинических исследованиях применение оланзапина у больных с клозапинозависимой нейтропенией или агранулоцитозом в анамнезе не сопровождалось рецидивами указанных расстройств.
При проведении клинических исследований терапия оланзапином редко сопровождалась антихолинергическими побочными эффектами. Однако клинический опыт применения оланзапина у больных с сопутствующими заболеваниями ограничен, поэтому рекомендуется проявлять осторожность при назначении оланзапина пациентам с клинически значимой гипертрофией предстательной железы, паралитической непроходимостью кишечника, закрытоугольной глаукомой и подобными состояниями.
С учетом основного действия оланзапина на ЦНС, следует соблюдать осторожность при применении оланзапина в сочетании с другими лекарственными препаратами центрального действия, а также алкоголем.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.
Пациентам, принимающим оланзапин, следует проявлять осторожность при управлении механическими средствами, включая автотранспорт, поскольку оланзапин может вызывать сонливость.
|
|
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре 15-30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Olanzapine.
Гиперчувствительность.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Olanzapine.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. Частота побочных реакций. Наблюдаемая в одном клиническом исследовании. Не может напрямую сравниваться с частотой. Наблюдаемой в других клинических исследованиях. И не может отражать или предсказывать реакции. Наблюдаемые на практике.
Клинические исследования у взрослых.
Приведенные ниже данные получены из информационной базы данных клинических исследований оланзапина с общим участием 10504 взрослых пациентов и продолжительностью воздействия примерно 4765 пациенто-лет плюс 722 пациентов. У которых оланзапин применяли в виде в/м инъекций. Эта база данных включает:
- 2500 пациентов с шизофренией и болезнью Альцгеймера. Которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с пероральным применением многократных доз оланзапина и общей продолжительностью воздействия приблизительно 1122 пациенто-лет по состоянию на 14 февраля 1995 г.
- 182 пациента с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). Которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с пероральным применением оланзапина и общей продолжительностью воздействия приблизительно 66 пациенто-лет;
- 191 пациента с различными психическими симптомами. Связанными с болезнью Альцгеймера. Принимавшего участие в исследовании с пероральным применением оланзапина и общей впродолжительностью воздействия приблизительно 29 пациенто-лет;
- 5788 дополнительных пациентов из 88 клинических исследований с пероральным применением оланзапина по состоянию на 31 декабря 2001 г.
- 1843 дополнительных пациента из 41 клинического исследования оланзапина по состоянию на 31 октября 2011 г.
- 722 пациента с возбуждением. Связанным с шизофренией. Биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) или деменцией. Которые участвовали в дорегистрационных исследованиях с применением оланзапина в виде в/м инъекций.
Также представлена информация из базы данных дорегистрационных 6-недельных клинических исследований оланзапина в сочетании с литием или вальпроатом. Включающей 224 пациента. Которые участвовали в исследованиях биполярного расстройства I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) с приблизительной общей продолжительностью воздействия 22 пациенто-года.
Условия и продолжительность применения оланзапина сильно различались и включали (в пересекающихся категориях) открытые и двойные слепые фазы исследований. Участие стационарных и амбулаторных пациентов. Исследования с фиксированной дозой и титрованием дозы. А также краткосрочное или долгосрочное воздействие. Побочные реакции оценивались путем сбора данных о нежелательных явлениях. На основе результатов физикального обследования. Измерения показателей жизненно важных функций. Веса. Лабораторных анализов. ЭКГ. Рентгеновских снимков грудной клетки и офтальмологических обследований.
Некоторые данные. Приведенные ниже. Касающиеся объективных или числовых параметров безопасности. А именно дозозависимых побочных реакций. Изменений показателей жизненно важных функций. Увеличения веса. Лабораторных изменений и изменений ЭКГ. Взяты из исследований у пациентов с шизофренией и не дублировались для биполярного расстройства I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) или возбуждения. Однако в общем эта информация также применима и к биполярному расстройству I типа (маниакальные или смешанные эпизоды), и возбуждению.
Данные о побочных реакциях во время воздействия были получены в виде спонтанных сообщений и зарегистрированы клиническими исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно обеспечить обоснованную оценку доли людей, испытывающих побочные реакции, без предварительной группировки подобных типов реакций в меньшее количество стандартизованных категорий. В приведенных ниже таблицах для классификации побочных реакций использовалась терминология словарей MedDRA и сOSTART.
Приведенная частота побочных реакций указывает долю пациентов, которые хотя бы раз испытали возникшую в связи с лечением данную побочную реакцию. Реакция считалась вызванной лечением, если она возникла впервые или усилилась во время лечения после исходной оценки. Не включены реакции, выраженные в терминах, которые были настолько общими, что являлись неинформативными. Реакции, перечисленные в других разделах описания, могут отсутствовать среди перечисленнных ниже. Важно подчеркнуть, что, хотя эти побочные реакции возникали во время применения оланзапина, они не обязательно были вызваны им. Данные в нижеприведенных таблицах не могут использоваться для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики. Когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех. Которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту нельзя сравнивать с полученной в результате других клинических исследований, отличавшихся методами лечения, способом применения и участвующими исследователями. Тем не менее приведенные цифры предоставляют лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада ЛС и немедикаментозных факторов в частоту побочных реакций в исследуемой популяции.
Частота побочных реакций, наблюдавшихся в краткосрочных плацебо-контролируемых и комбинированных исследованиях. Данные получены в результате дорегистрационных исследований перорального применения оланзапина у пациентов с шизофренией. Биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). Различными психическими симптомами. Связанными с болезнью Альцгеймера и в/м применения оланзапина у пациентов с возбуждением. Связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа.
Прекращение лечения в связи с побочными реакциями в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. При шизофрении в целом не было различий в частоте прекращения приема оланзапина из-за побочных реакций (5% для оланзапина по сравнению с 6% для плацебо). Однако прекращение приема из-за повышения уровня АЛТ считалось связанным с оланзапином (2% для оланзапина по сравнению с 0% для плацебо). При биполярном расстройстве I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) в монотерапии в целом не было различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (2% для оланзапина по сравнению с 2% для плацебо). У пациентов с возбуждением также в целом не было различий в частоте прекращения приема из-за побочных реакций (0,4% для в/м оланзапина по сравнению с 0% для плацебо).
Прекращение лечения в связи с побочными реакциями в краткосрочных комбинировнных исследованиях. При применении оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату в исследовании у пациентов. Которые уже получали литий или вальпроат в качестве монотерапии при биполярном расстройстве I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). Частота прекращения приема из-за побочных реакций составила 11% для сочетания перорального оланзапина с литием или вальпроатом по сравнению с 2% у пациентов. Которые продолжали монотерапию литием или вальпроатом. Причинами прекращения совместного приема оланзапина и лития или вальпроата, которое произошло более чем у 1 пациента, были сонливость (3%), увеличение веса (1%) и периферический отек (1%).
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. Наиболее часто наблюдавшиеся побочные реакции. Связанные с пероральным применением оланзапина (частота ≥5%) и не отмечавшиеся с аналогичной частотой у пациентов. Получавших плацебо (частота при применении оланзапина как минимум в два раза выше. Чем для плацебо). Приведены в таблицах 1 и 2.
Таблица 1.
Побочные реакции, возникшие после начала лечения, связанные с пероральным применением оланзапина в 6-недельных исследованиях, у пациентов с шизофренией.
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=248) | Плацебо (n=118) | |
| Постуральная гипотензия | 5 | 2 |
| Запор | 9 | 3 |
| Увеличение веса | 6 | 1 |
| Головокружение | 11 | 4 |
| Расстройство личности1 | 8 | 4 |
| Акатизия | 5 | 1 |
1 Расстройство личности в словаре сOSTART означает неагрессивное неприемлемое поведение.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникшие после начала лечения, связанные с пероральным применением оланзапина в 3- и 4-недельных исследованиях у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды).
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=125) | Плацебо (n=129) | |
| Астения | 15 | 6 |
| Сухость во рту | 22 | 7 |
| Запор | 11 | 5 |
| Диспепсия | 11 | 5 |
| Повышенный аппетит | 6 | 3 |
| Сонливость | 35 | 13 |
| Головокружение | 18 | 6 |
| Тремор | 6 | 3 |
Оланзапин в/м. В ходе плацебо-контролируемых дорегистрационных исследований наблюдалась 1 побочная реакция (сонливость) с частотой 5% или выше при в/м применении оланзапина. Которая не отмечалась с той же частотой у пациентов. Получавших плацебо (частота при применении оланзапина как минимум в два раза выше. Чем для плацебо). Частота развития сонливости в течение 24-часового периода в/м применения у пациентов с возбуждением, связанным с шизофренией или биполярной манией I типа, составила 6% для в/м инъекций оланзапина и 3% для плацебо.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших оланзапин перорально в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 3 указана округленная до целого числа частота побочных реакций. Возникших после начала лечения у ≥2% пациентов. Получавших оланзапин (доза ≥2,5 мг/сут). И чаще. Чем в группе плацебо. В ранней фазе плацебо-контролируемых исследований.
Таблица 3.
Побочные реакции, возникшие после начала лечения в краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина.
| Система организма/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=532) | Плацебо (n=294) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Случайная травма | 12 | 8 |
| Астения | 10 | 9 |
| Лихорадка | 6 | 2 |
| Боль в спине | 5 | 2 |
| Боль в груди | 3 | 1 |
| Со стороны ССС | ||
| Постуральная гипотензия | 3 | 1 |
| Тахикардия | 3 | 1 |
| Гипертония | 2 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Сухость во рту | 9 | 5 |
| Запор | 9 | 4 |
| Диспепсия | 7 | 5 |
| Рвота | 4 | 3 |
| Повышенный аппетит | 3 | 2 |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Экхимоз | 5 | 3 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Увеличение веса | 5 | 3 |
| Периферический отек | 3 | 1 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы | ||
| Боль в конечности (кроме суставной) | 5 | 3 |
| Боль в суставах | 5 | 3 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 29 | 13 |
| Бессонница | 12 | 11 |
| Головокружение | 11 | 4 |
| Нарушение походки | 6 | 1 |
| Тремор | 4 | 3 |
| Акатизия | 3 | 2 |
| Гипертония | 3 | 2 |
| Нарушение артикуляции | 2 | 1 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Ринит | 7 | 6 |
| Усиление кашля | 6 | 3 |
| Фарингит | 4 | 3 |
| Со стороны органов чувств | ||
| Амблиопия | 3 | 2 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Недержание мочи | 2 | 1 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 2 | 1 |
Дозозависимость побочных реакций. Различия в дозовых группах наблюдались для таких побочных реакций, как повышенная утомляемость, головокружение, увеличение веса и повышение уровня пролактина. В одноцентровом 8-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с фиксированными дозами при сравнении пероральных доз 10 (n=199), 20 (n=200) и 40 (n=200) мг/сут оланзапина у взрослых пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством частота развития повышенной утомляемости значительно различалась в группах с дозами 10 и 40 и 20 и 40 мг/сут (10 мг/сут - 1,5%; 20 мг/сут - 2,1%и 40 мг/сут - 6,6%). Частота случаев головокружения (10 мг/сут - 2,6%; 20 мг/сут - 1,6% и 40 мг/сут - 6,6%) наблюдалась со значительными различиями в дозовых группах 20 и 40 мг/сут. Также были отмечены различия в дозовых группах для реакций увеличения веса и повышения уровня пролактина ( см «Меры предосторожности»).
В таблице 4 соотносится дозозависимость других побочных реакций, полученная на основе данных исследования шизофрении с фиксированными диапазонами доз перорального оланзапина. Указана доля пациентов с побочными реакциями, возникшими с начала лечения в трех группах фиксированных доз и группе плацебо. Данные были проанализированы с использованием теста Кокрана-Армитиджа, за исключением группы плацебо, и в таблицу включены только те побочные реакции, для которых была установлена связь с назначением оланзапина.
Таблица 4.
Доля пациентов в исследовании шизофрении, имевших побочные реакции, возникшие с начала лечения, в трех дозовых группах и группе плацебо.
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| Плацебо (n=68) | Оланзапин, (5±2,5) мг/сут (n=65) | Оланзапин, (10±2,5) мг/сут (n=64) | Оланзапин, (15±2,5) мг/сут (n=69) | |
| Астения | 18 | 8 | 9 | 20 |
| Сухость во рту | 4 | 3 | 5 | 13 |
| Тошнота | 9 | 0 | 2 | 9 |
| Сонливость | 16 | 20 | 30 | 39 |
| Тремор | 3 | 0 | 5 | 7 |
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в краткосрочных исследованиях с применением перорального оланзапина в дополнение к литию или вальпроату. В таблице 5 приведены побочные реакции. Которые наиболее часто отмечались в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды). Получавших оланзапин в сочетании с литием или вальпроатом (частота ≥5% и как минимум в 2 раза чаще. Чем в группе плацебо).
Таблица 5.
Частые побочные реакции. Возникшие у пациентов с биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) после начала лечения в 6-недельном исследовании с применением перорального оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату.
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин с литием или вальпроатом (n=229) | Плацебо с литием или вальпроатом (n=115) | |
| Сухость во рту | 32 | 9 |
| Увеличение веса | 26 | 7 |
| Повышенный аппетит | 24 | 8 |
| Головокружение | 14 | 7 |
| Боль в спине | 8 | 4 |
| Запор | 8 | 4 |
| Нарушение речи | 7 | 1 |
| Повышенное слюноотделение | 6 | 2 |
| Амнезия | 5 | 2 |
| Парестезия | 5 | 2 |
Побочные реакции, возникавшие у ≥2% пациентов, получавших в краткосрочных исследованиях оланзапин перорально в дополнение к литию или вальпроату. В таблице 6 указана округленная до целого числа частота побочных реакций. Возникавших в ранней фазе плацебо-контролируемых исследований после начала лечения у ≥2% пациентов. Получавших оланзапин (дозы ≥5 мг/сут) в сочетании с литием или вальпроатом. И чаще. Чем при применении только лития или вальпроата.
Таблица 6.
Частота побочных реакций в ранней фазе краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с применением перорального оланзапина в качестве дополнения к литию или вальпроату.
| Система организма/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин с литием или вальпроатом (n=229) | Плацебо с литием или вальпроатом (n=115) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 18 | 13 |
| Боль в спине | 8 | 4 |
| Случайная травма | 4 | 2 |
| Боль в груди | 3 | 2 |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 2 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Сухость во рту | 32 | 9 |
| Повышенный аппетит | 24 | 8 |
| Жажда | 10 | 6 |
| Запор | 8 | 4 |
| Повышенное слюноотделение | 6 | 2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||
| Увеличение веса | 26 | 7 |
| Периферический отек | 6 | 4 |
| Отек | 2 | 1 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 52 | 27 |
| Тремор | 23 | 13 |
| Депрессия | 18 | 17 |
| Головокружение | 14 | 7 |
| Нарушение речи | 7 | 1 |
| Амнезия | 5 | 2 |
| Парестезия | 5 | 2 |
| Апатия | 4 | 3 |
| Спутанность сознания | 1 | |
| Эйфория | 3 | 2 |
| Нарушение координации | 2 | 0 |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Фарингит | 4 | 1 |
| Одышка | 3 | 1 |
| Со стороны кожи и подкожной ткани | ||
| Повышенная потливость | 3 | 1 |
| Угревая сыпь | 2 | 0 |
| Сухость кожи | 2 | 0 |
| Со стороны органов чувств | ||
| Амблиопия | 9 | 5 |
| Нарушение зрения | 2 | 0 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Дисменорея1 | 2 | 0 |
| Вагинит1 | 2 | 0 |
1 Только для женщин (оланзапин, n=128; плацебо, n= 51).
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% при в/м введении оланзапина у пациентов в краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях. В таблице 7 указана округленная до целого числа частота побочных реакций. Возникавших после начала лечения у ≥1% пациентов с возбуждением. Связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа. Получавших в/м оланзапин (диапазон доз 2,5-10 мг/инъекция). И чаще. Чем в группе плацебо. В краткосрочных плацебо-контролируемых исследованиях.
Таблица 7.
Частота побочных реакций после начала лечения в краткосрочных (24 ч) плацебо-контролируемых клинических исследованиях в/м введения оланзапина пациентам с возбуждением. Связанным с шизофренией или манией при биполярном расстройстве I типа.
| Система организма/побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=415) | Плацебо (n=150) | |
| Со стороны организма в целом | ||
| Астения | 2 | 1 |
| Со стороны ССС | ||
| Гипотензия | 2 | 0 |
| Постуральная гипотензия | 1 | 0 |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 6 | 3 |
| Головокружение | 4 | 2 |
| Тремор | 1 | 0 |
Экстрапирамидные симптомы.
В таблице 8 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. Возникавшим после начала лечения в ранней фазе 6-недельного контролируемого клинического исследования. По сравнению с этими показателями. Полученными при применении трех фиксированных доз оланазапина и плацебо у пациентов с шизофренией. Полученные с помощью категориального анализа формальных рейтинговых шкал.
Таблица 8.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. Оцененные с помощью рейтинговых шкал в ранней фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с применением фиксированных доз по применению перорального оланзапина при шизофрении.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| Плацебо | Оланзапин, (5±2,5) мг/сут | Оланзапин, (10±2,5) мг/сут | Оланзапин, (15±2,5) мг/сут | |
| Паркинсонизм1 | 15 | 14 | 12 | 14 |
| Акатизия2 | 23 | 16 | 19 | 27 |
1 Доля пациентов с общим баллом >3 по шкале Симпсона-Ангуса.
2 Доля пациентов с общим баллом ≥2 по шкале акатизии Барнса.
В таблице 9 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. Возникавшим после начала лечения в ранней фазе того же 6-недельного контролируемого клинического исследования. По сравнению с этими показателями. Полученными при применении трех фиксированных доз оланазапина и плацебо у пациентов с шизофренией. Полученные в результате спонтанных сообщений.
Таблица 9.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. Оцененные по частоте побочных реакций в ранней фазе плацебо-контролируемого клинического исследования с применением фиксированных доз перорального оланзапина при шизофрении.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| Плацебо (n=68) | Оланзапин, (5±2,5) мг/сут (n=65) | Оланзапин, (10±2,5) мг/сут (n=64) | Оланзапин, (15±2,5) мг/сут (n=69) | |
| Дистонические явления1 | 1 | 3 | 2 | 3 |
| Случаи паркинсонизма2 | 10 | 8 | 14 | 20 |
| Акатизия3 | 1 | 5 | 11 | 10 |
| Дискинетические явления4 | 4 | 0 | 2 | 1 |
| Другие случаи5 | 1 | 2 | 5 | 1 |
| Любой экстрапирамидный симптом | 16 | 15 | 25 | 32 |
1 Случаи. Оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: дистония. Генерализованный спазм. Ригидность шеи. Окулогирный криз. Опистотонус. Кривошея.
2 Случаи. Оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акинезия. Ригидность по типу зубчатого колеса. Экстрапирамидный синдром. Гипертония. Гипокинезия. Маскоподобное лицо. Тремор.
3 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акатизия, гиперкинезия.
4 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, дискинезия, поздняя дискинезия.
5 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: двигательное расстройство, миоклонус, подергивание.
В таблице 10 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. Возникавшим после начала лечения у пациентов-подростков с экстрапирамидными симптомами. Оцененным по спонтанным сообщениям о побочных реакциях во время интенсивной терапии (диапазон доз от 2,5 до 20 мг/сут).
Таблица 10.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. Оцененные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с пероральным применением оланзапина при шизофрении и биполярном расстройстве I типа у подростков.
| Симптом1 | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Плацебо (n=89) | Оланзапин (n=179) | |
| Дистонические явления | 0 | 1 |
| Случаи паркинсонизма | 2 | 1 |
| Акатизия | 4 | 6 |
| Дискинетические явления | 0 | 1 |
| Неспецифические случаи | 0 | 4 |
| Любой экстрапирамидный симптом | 6 | 10 |
1 Классификация симптомов проведена на основе стандартных запросов в терминах MedDRA, версия 12,0.
В таблице 11 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. Возникавшим во время контролируемого клинического исследования при применении фиксированных доз в/м оланзапина с плацебо при возбуждении. Оцененные с помощью категориального анализа формальных рейтинговых шкал. Пациенты в каждой дозовой группе могли получить до 3 инъекций во время исследований. Обследование пациентов проводилось в течение 24 ч после в/м введения начальной дозы оланзапина.
Таблица 11.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. Оцененные с помощью рейтинговых шкал в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением в/м оланзапина в фиксированных дозах у пациентов с возбуждением. Связанным с шизофренией.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | ||||
| Плацебо | Оланзапин, в/м, 2,5 мг | Оланзапин, в/м, 5 мг | Оланзапин, в/м, 7,5 мг | Оланзапин, в/м, 10 мг | |
| Паркинсонизм1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 3 |
| Акатизия2 | 0 | 0 | 5 | 0 | 0 |
1 Доля пациентов с общим баллом >3 по шкале Симпсона-Ангуса.
2 Доля пациентов с общим баллом ≥2 по шкале акатизии Барнса.
В таблице 12 представлены данные по экстрапирамидным симптомам. Возникавшим в том же контролируемом клиническом исследовании. Оцененным по спонтанным сообщениям о побочных реакциях при применении фиксированных доз в/м оланзапина с плацебо у пациентов при возбуждении. Связанном с шизофренией.
Таблица 12.
Экстрапирамидные симптомы после начала лечения. Оцененные по частоте побочных реакций в плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением в/м оланзапина в фиксированных дозах у пациентов с возбуждением. Связанным с шизофренией.
| Симптом | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | ||||
| Плацебо (n=45) | Оланзапин, в/м, 2,5 мг (n=48) | Оланзапин, в/м, 5 мг (n=45) | Оланзапин, в/м, 7,5 мг (n=46) | Оланзапин, в/м, 10 мг (n=46) | |
| Дистонические явления1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Случаи паркинсонизма2 | 0 | 4 | 2 | 0 | 0 |
| Акатизия3 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Дискинетические явления4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Другие случаи5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Любой экстрапирамидный симптом | 0 | 4 | 2 | 0 | 0 |
1 Случаи. Оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: дистония. Генерализованный спазм. Ригидность шеи. Окулогирный криз. Опистотонус. Кривошея.
2 Случаи. Оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акинезия. Ригидность по типу зубчатого колеса. Экстрапирамидный синдром. Гипертония. Гипокинезия. Маскоподобное лицо. Тремор.
3 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: акатизия, гиперкинезия.
4 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: буккоглоссальный синдром, хореоатетоз, дискинезия, поздняя дискинезия.
5 Случаи, оцененные в следующих терминах словаря сOSTART: двигательное расстройство, миоклонус, подергивание.
Дистония, класс-специфический эффект.
Симптомы дистонии, длительные аномальные сокращения групп мышц могут возникать у восприимчивых людей в течение первых нескольких дней лечения. Симптомы дистонии включают спазм мышц шеи, иногда прогрессирующий до стеснения в горле, затрудненное глотание, затрудненное дыхание и/или протрузию языка. Хотя эти симптомы могут возникать и при низких дозах, их частота и тяжесть выше у наиболее активных нейролептиков первого поколения и при более высоких их дозах. В целом повышенный риск развития острой дистонии может наблюдаться у мужчин, в тч более молодых, получающих нейролептики, однако о случаях дистонии при применении оланзапина сообщалось нечасто (<1%).
Другие побочные реакции.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при пероральном применении оланзапина. Ниже приводится перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие оланзапин перорально (в многократных дозах ≥1 мг/сут) в ходе клинических исследований. Этот список не обязательно включает побочные реакции. Которые уже перечислены в предыдущих таблицах или других разделах описания. Реакции с неустановленной причинно-следственной связью. Неинформативной формулировкой или не считающиеся клинически значимыми. А также Которые имели частоту. Равную или меньшую. Чем у плацебо. Побочные реакции сгруппированы по системам организма с использованием следующих категорий частоты: часто (как минимум у 1/100 пациентов); нечасто (1/100-1/1000); редко (менее чем у 1/1000 пациентов).
Со стороны организма в целом: нечасто - озноб. Отек лица. Реакция светочувствительности. Суицидальная попытка1. Редко - озноб и жар. Похмельный эффект. Внезапная смерть1.
Со стороны ССС. Нечасто - нарушение мозгового кровообращения, расширение сосудов.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - вздутие живота. Тошнота и рвота. Отек языка. Редко - илеус. Кишечная непроходимость. Жировые отложения в печени.
Со стороны крови и лимфатической системы. Нечасто - тромбоцитопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - повышение уровня ЩФ; нечасто - билирубинемия, гипопротеинемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Редко - остеопороз.
Со стороны нервной системы. Нечасто - атаксия, дизартрия, снижение либидо, ступор; редко - кома.
Со стороны органов дыхания. Нечасто - носовое кровотечение; редко - отек легких.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Нечасто - алопеция.
Со стороны органов чувств. Нечасто - нарушение аккомодации, сухость глаз; редко - мидриаз.
Со стороны мочеполовой системы: нечасто - аменорея2. Боль в молочной железе. Уменьшение менструаций. Импотенция2. Увеличение менструаций2. Меноррагия2. Метроррагия2. Полиурия2. Учащенное мочеиспускание. Задержка мочи. Позывы к мочеиспусканию. Нарушение мочеиспускания.
1 Эти термины обозначают серьезные побочные эффекты, но не подпадают под определение побочной реакции на ЛС. Они включены в перечень из-за серьезности их последствий.
2 С поправкой на пол.
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований при в/м применении оланзапина. Ниже приводится перечень побочных реакций, о которых сообщали пациенты, получавшие оланзапин в виде в/м инъекций (≥1 доза, ≥2,5 мг/инъекция) в ходе клинических исследований. Этот список не обязательно включает побочные реакции. Которые уже перечислены в предыдущих таблицах или других разделах описания. Реакции с неустановленной причинно-следственной связью. Неинформативной формулировкой или не считающиеся клинически значимыми. А также Которые имели частоту. Равную или меньшую. Чем у плацебо. Побочные реакции сгруппированы по системам организма с использованием следующих категорий частоты: часто (как минимум у 1/100 пациентов); нечасто (1/100-1/1000).
Со стороны организма в целом. Часто - боль в месте инъекции.
Со стороны ССС. Нечасто - обморок.
Со стороны ЖКТ. Нечасто - тошнота.
Со стороны обмена веществ и питания. Нечасто - повышение уровня КФК.
Клинические исследования с участием пациентов подросткового возраста (от 13 до 17 лет).
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в ходе краткосрочных плацебо-контролируемых исследований с пероральным применением оланзапина. Побочные реакции. Отмечавшиеся у пациентов подросткового возраста. Получавших оланзапин перорально (в дозе ≥2,5 мг). С частотой ≥5% и как минимум в 2 раза чаще. Чем в группе плацебо. Перечислены в таблице 13.
Таблица 13.
Побочные реакции, наблюдавшиеся после начала лечения с частотой ≥5% у подростков (13-17 лет) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды).
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |||
| 6-недельное исследование с участием пациентов с шизофренией | 3-недельное исследование с участием пациентов с биполярным расстройством | |||
| Оланзапин (n=72) | Плацебо (n=35) | Оланзапин (n=107) | Плацебо (n=54) | |
| Седация1 | 39 | 9 | 48 | 9 |
| Увеличение веса | 31 | 9 | 29 | 4 |
| Головная боль | 17 | 67 | 17 | 17 |
| Повышенный аппетит | 17 | 9 | 29 | 4 |
| Головокружение | 8 | 3 | 7 | 2 |
| Боль в животе2 | 6 | 3 | 6 | 7 |
| Боль в конечности | 6 | 3 | 5 | 0 |
| Повышенная утомляемость | 6 | 3 | 5 | 0 |
| Сухость во рту | 4 | 0 | 7 | 0 |
1 Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: гиперсомния, летаргия, седативный эффект, сонливость.
2 Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: боль в животе, боль в нижней части живота, боль в верхней части живота.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥2% у пациентов, получавших пероральный оланзапин, в краткосрочных (3-6 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. Побочные реакции у пациентов подросткового возраста, получавших оланзапин перорально (в дозе ≥2,5 мг), возникавшие с частотой ≥2% и чаще, чем в группе плацебо, перечислены в таблице 14.
Таблица 14.
Побочные реакции. Наблюдавшиеся после начала лечения с частотой ≥2% (общая частота по данным краткосрочных плацебо-контролируемых клинических исследований) у подростков (13-17 лет) с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды).
| Побочная реакция | Доля пациентов, сообщивших о побочной реакции, % | |
| Оланзапин (n=179) | Плацебо (n=89) | |
| Седация1 | 44 | 9 |
| Увеличение веса | 30 | 6 |
| Повышенный аппетит | 24 | 6 |
| Головная боль | 17 | 12 |
| Повышенная утомляемость | 9 | 4 |
| Головокружение | 7 | 2 |
| Сухость во рту | 6 | 0 |
| Боль в конечности | 5 | 1 |
| Запор | 4 | 0 |
| Назофарингит | 4 | 2 |
| Диарея | 3 | 0 |
| Беспокойство | 3 | 2 |
| Повышение уровня ферментов печени2 | 8 | 1 |
| Диспепсия | 3 | 1 |
| Эпистахис | 3 | 0 |
| Инфекция дыхательных путей3 | 3 | 2 |
| Синусит | 3 | 0 |
| Артралгия | 2 | 0 |
| Мышечно-скелетная тугоподвижность | 2 | 0 |
1 Случаи, оцененные следующими терминами словаря MedDRA: гиперсомния, летаргия, седативный эффект, сонливость.
2 Термины АЛТ, АСТ и печеночные ферменты объединены в группу ферменты печени.
3 Случаи. Оцененные следующими терминами словаря MedDRA: инфекция нижних дыхательных путей. Инфекция дыхательных путей. Вирусная инфекция дыхательных путей. Инфекция верхних дыхательных путей. Вирусная инфекция верхних дыхательных путей.
Показатели жизненно важных функций и результаты лабораторных исследований.
Изменения показателей жизненно важных функций.
В клинических исследованиях пероральное применение оланзапина ассоциировалось с развитием ортостатической гипотензии и тахикардии. В/м введение оланзапина было связано с развитием брадикардии, гипотонии и тахикардии ( см «Меры предосторожности»).
Изменения результатов лабораторных исследований.
Монотерапия оланзапином у взрослых. Дорегистрационный опыт исследований выявил связь между применением оланзапина и бессимптомным повышением уровня АЛТ, АСТ и ГГТ. Среди 2400 взрослых пациентов с исходным уровнем АЛТ ≤90 МЕ/л, числящихся в базе данных дорегистрационных исследований, частота повышения уровня АЛТ до >200 МЕ/л составила 2% (50 из 2381). Ни у одного из этих пациентов не было желтухи или других симптомов. Связанных с нарушением функции печени. И у большинства из них наблюдались временные изменения. Которые имели тенденцию к нормализации при продолжении лечения оланзапином. В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у взрослых клинически значимое повышение АЛТ (изменение от <3×ВГН на исходном уровне до ≥3×ВГН) наблюдалось у 5% (77 из 1426) пациентов. Получавших оланзапин. По сравнению с 1% (10 из 1187) пациентов. Получавших плацебо. Повышение уровня АЛТ ≥5×ВГН наблюдалось у 2% (29 из 1438) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 0,3% (4 из 1196) пациентов, получавших плацебо. Значения АЛТ вернулись к норме или снизились у большинства пациентов, которые либо продолжили, либо прекратили лечение оланзапином. Ни у одного пациента с повышенными значениями АЛТ не было желтухи, печеночной недостаточности или лекарственно-индуцированного повреждения печени, соответствующего правилу Гая. По результатам анализа лабораторных данных в интегрированной базе данных 41 завершенного клинического исследования у взрослых пациентов. Получавших пероральный оланзапин. Высокие уровни ГГТ были зарегистрированы у ≥1% (88 из 5245) пациентов. Следует проявлять осторожность при применении оланзапина у пациентов с признаками и симптомами печеночной недостаточности. Ранее существовавшими состояниями. Связанными с ограниченным функциональным резервом печени. А также у пациентов. Получающих потенциально гепатотоксичные ЛС.
Применение оланзапина также было связано с увеличением уровня сывороточного пролактина ( см «Меры предосторожности»), бессимптомным повышением количества эозинофилов у 0,3% пациентов и увеличением уровня КФК.
По результатам анализа лабораторных данных в интегрированной базе данных 41 завершенного клинического исследования у взрослых пациентов. Получавших пероральный оланзапин. Повышенный уровень мочевой кислоты был зарегистрирован у ≥3% (171 из 4641) пациентов.
Монотерапия оланзапином у подростков. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием подростков с шизофренией или биполярным расстройством I типа (маниакальные или смешанные эпизоды) в лабораторных анализах наблюдалась бóльшая частота следующих изменений. Связанных с лечением. По сравнению с плацебо: повышенные уровни АЛТ (≥3×ВГН у пациентов с АЛТ на исходном уровне <3×ВГН) (12 против 2%) и АСТ (28 против 4%). Низкий общий уровень билирубина (22 против 7%). Повышенные уровни ГГТ (10 против 1%) и пролактина (47 против 7%). В плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии оланзапином у подростков клинически значимое повышение АЛТ (изменение от <3×ВГН на исходном уровне до ≥3×ВГН) наблюдалось у 12% (22 из 192) пациентов. Получавших оланзапин. По сравнению с 2% (2 из 109) пациентов. Получавших плацебо. Повышение АЛТ ≥5×ВГН наблюдалось у 4% (8 из 192) пациентов, получавших оланзапин, по сравнению с 1% (1 из 109) пациентов, получавших плацебо. Значения АЛТ вернулись к норме или снизились при последнем наблюдении у большинства пациентов, которые либо продолжили, либо прекратили лечение оланзапином. Ни один из пациентов-подростков с повышенным уровнем АЛТ не страдал желтухой, печеночной недостаточностью и не имел лекарственно-индуцированного повреждения печени, соответствующего правилу Гая.
Изменения ЭКГ.
В объединенных исследованиях у взрослых и подростков не было выявлено значительных различий между оланзапином и плацебо в доле пациентов с потенциально важными изменениями параметров ЭКГ. Включая QT. QTc (с поправкой на Fridericia) и интервал PR. Применение оланзапина было связано со средним увеличением ЧСС по сравнению с плацебо (у взрослых +2,4 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений в группе плацебо, у подростков +6,3 уд./мин против −5,1 уд./мин в группе плацебо). Это увеличение ЧСС может быть связано со способностью оланзапина вызывать ортостатические изменения ( см «Меры предосторожности»).
Пострегистрационный опыт.
Приведенные ниже побочные реакции были выявлены в период применения оланзапина после регистрации. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неопределенного размера, трудно надежно оценить их частоту или причинно-следственную связь с воздействием оланзапина. Побочные реакции. О которых сообщалось с момента появления на рынке. И которые по времени (но не обязательно по причине) связаны с применением оланзапина. Включают аллергические реакции (например. Анафилактоидная реакция. Ангионевротический отек. Зуд или крапивница). Холестатическое или смешанное поражение печени. Диабетическую кому. Диабетический кетоацидоз. Реакцию отмены (повышенное потоотделение. Тошнота или рвота). Лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). Гепатит. Желтуху. Нейтропению. Панкреатит. Приапизм. Сыпь. Синдром беспокойных ног. Рабдомиолиз. Заикание и венозные тромбоэмболические осложнения (включая ТЭЛА и ТГВ). Сообщалось о случайных уровнях Хс ≥240 мг/дл и триглицеридов ≥1000 мг/дл.