Другие названия и синонимы
Tacrolimus-Akri.Действующие вещества
- Такролимус (0.5 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
L04AD02 Такролимус.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Капсулы.
Капсулы 0,5 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 4 светло-желтого цвета.
Капсулы 1 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 4 с корпусом желтого цвета и крышечкой зеленого цвета.
Содержимое капсул - белый или почти белый гранулированный порошок.
Капсулы по 0,5 мг и 1 мг.
По 10 капсул в контурную безъячейковую упаковку из фольги алюминиевой гладкой с одной стороны и фольги алюминиевой печатной с другой стороны.
5 контурных безъячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Капсулы 0,5 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 4 светло-желтого цвета.
Капсулы 1 мг.
Твердые желатиновые капсулы № 4 с корпусом желтого цвета и крышечкой зеленого цвета.
Содержимое капсул - белый или почти белый гранулированный порошок.
Капсулы по 0,5 мг и 1 мг.
По 10 капсул в контурную безъячейковую упаковку из фольги алюминиевой гладкой с одной стороны и фольги алюминиевой печатной с другой стороны.
5 контурных безъячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Состав
Одна капсула (0,5 мг) содержит:
Действующее вещество:
Такролимус в пересчете на 100% вещество - 0,5 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза - 128,1мг; кроскармеллоза натрия - 5 мг; гипромеллоза-Е5 - 5 мг; магния стеарат - 1,4 мг.
Состав оболочки капсулы: корпус - желатин 81,372%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%. краситель хинолиновый желтый 0,52%, краситель солнечный закат желтый 0,008%, титана диоксид 2,5%; крышечка - желатин 81,372%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель хинолиновый желтый 0,52%, краситель солнечный закат желтый 0,008%, титана диоксид 2,5%.
Одна капсула (1 мг) содержит:
Такролимус в пересчете на 100% вещество - 1 мг;
Лактоза - 127,6 мг; кроскармеллоза натрия - 5 мг; гипромсллоза-Е5 - 5 мг; магния стеарат - 1,4 мг.
Состав оболочки капсулы: корпус - желатин 81,56%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель бриллиантовый голубой 0,0015%, краситель хинолиновый желтый 0,09%, краситель солнечный закат желтый 0,041%, титана диоксид 2,7%; крышечка - желатин 81,987%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель бриллиантовый голубой 0,052%, краситель хинолиновый желтый 0,068%, краситель азорубин 0,023%, титана диоксид 2,27%.
Действующее вещество:
Такролимус в пересчете на 100% вещество - 0,5 мг;
Вспомогательные вещества:
Лактоза - 128,1мг; кроскармеллоза натрия - 5 мг; гипромеллоза-Е5 - 5 мг; магния стеарат - 1,4 мг.
Состав оболочки капсулы: корпус - желатин 81,372%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%. краситель хинолиновый желтый 0,52%, краситель солнечный закат желтый 0,008%, титана диоксид 2,5%; крышечка - желатин 81,372%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель хинолиновый желтый 0,52%, краситель солнечный закат желтый 0,008%, титана диоксид 2,5%.
Одна капсула (1 мг) содержит:
Такролимус в пересчете на 100% вещество - 1 мг;
Лактоза - 127,6 мг; кроскармеллоза натрия - 5 мг; гипромсллоза-Е5 - 5 мг; магния стеарат - 1,4 мг.
Состав оболочки капсулы: корпус - желатин 81,56%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель бриллиантовый голубой 0,0015%, краситель хинолиновый желтый 0,09%, краситель солнечный закат желтый 0,041%, титана диоксид 2,7%; крышечка - желатин 81,987%, метилпарагидроксибензоат 0,8%, пропилпарагидроксибензоат 0,2%, натрия лаурилсульфат 0,1%, вода очищенная 14,5%, краситель бриллиантовый голубой 0,052%, краситель хинолиновый желтый 0,068%, краситель азорубин 0,023%, титана диоксид 2,27%.
Фармакокинетика
Абсорбция.
Такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Т с max ) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов с трансплантатом печени после перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. При одновременном приеме с пищей скорость и степень абсорбции такролимуса снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) (27%), максимальной концентрации (Cmax) (50%) и увеличение ТCmax (173%) в цельной крови.
У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и сmax (на 15-38%), и увеличение ТCmax (на 38-80%).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. В связи с этим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение.
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается с белками (> 98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и α-1-гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т1/2, в среднем, составляет 11,7 ч и 12,4 соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм.
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента сYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает существенной иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Экскреция.
После приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом, около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Таким образом, такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.
Такролимус быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ). При пероральном приеме препарата среднее время достижения максимальной концентрации (Т с max ) такролимуса в крови составляет 1-3 часа. У некоторых пациентов такролимус непрерывно абсорбируется в течение длительного периода, достигая относительно ровного профиля абсорбции. Биодоступность при приеме препарата внутрь составляет в среднем 20-25%. У большинства пациентов с трансплантатом печени после перорального применения препарата (0,3 мг/кг/сутки) равновесные концентрации такролимуса достигались в течение 3 дней.
Наибольшая скорость и степень абсорбции такролимуса достигается при приеме препарата натощак. При одновременном приеме с пищей скорость и степень абсорбции такролимуса снижаются, особенно в случае высокого содержания в пище жиров. Влияние пищи, богатой углеводами, на абсорбцию такролимуса менее выражено.
У пациентов с трансплантатом печени в стабильном состоянии биодоступность такролимуса понижалась при пероральном применении препарата после приема пищи с умеренным содержанием жиров. Было отмечено также понижение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) (27%), максимальной концентрации (Cmax) (50%) и увеличение ТCmax (173%) в цельной крови.
У стабильных пациентов после трансплантации почки, при приеме препарата сразу после стандартного завтрака, влияние пищи на биодоступность такролимуса было менее выраженным. Отмечалось снижение AUC (на 2-12%) и сmax (на 15-38%), и увеличение ТCmax (на 38-80%).
Выделение желчи не влияет на абсорбцию такролимуса.
На фоне терапии препаратом при достижении равновесного состояния наблюдается высокая корреляция между AUC и минимальными концентрациями такролимуса в цельной крови. В связи с этим мониторинг минимальных концентраций такролимуса в цельной крови может служить методом, обеспечивающим адекватную оценку системной экспозиции такролимуса.
Распределение.
Распределение такролимуса после внутривенного введения препарата имеет двухфазный характер.
В системном кровотоке такролимус в значительной степени связывается с эритроцитами. Соотношение концентраций такролимуса в цельной крови и плазме составляет примерно 20:1. В плазме крови такролимус в значительной степени связывается с белками (> 98,8%), в основном, с сывороточным альбумином и α-1-гликопротеином.
Такролимус широко распределяется в организме. Равновесный объем распределения на основе плазменных концентраций составляет примерно 1300 л (здоровые добровольцы). Соответствующий показатель на основе цельной крови, в среднем, составляет 47,6 л.
Такролимус является препаратом с низким уровнем клиренса. У здоровых добровольцев среднее значение общего клиренса, оцениваемого по концентрациям препарата в цельной крови, составило 2,25 л/час. У взрослых пациентов с трансплантатом печени, почки и сердца значения этого параметра составили 4,1 л/час, 6,7 л/час и 3,9 л/час соответственно. У детей с трансплантатом печени значение общего клиренса примерно в 2 раза выше, чем у взрослых пациентов с трансплантатом печени. Низкий гематокрит и гипопротеинемия способствуют увеличению несвязанной фракции такролимуса, ускоряя клиренс такролимуса. Кортикостероиды, применяемые при трансплантации, также могут повысить интенсивность метаболизма и ускорить клиренс такролимуса.
Период полувыведения (Т1/2) такролимуса продолжителен и изменчив. У здоровых добровольцев среднее значение Т1/2 из цельной крови составляет примерно 43 У взрослых пациентов и детей с трансплантатом печени Т1/2, в среднем, составляет 11,7 ч и 12,4 соответственно, по сравнению с 15,6 ч у взрослых пациентов с трансплантатом почки.
Метаболизм.
Такролимус активно метаболизируется в печени, главным образом, при участии изофермента сYP3A4. Метаболизм такролимуса интенсивно протекает в стенке кишечника. Идентифицировано несколько метаболитов такролимуса. В экспериментах in vitro было показано, что только один из метаболитов обладает существенной иммуносупрессивной активностью, близкой к активности такролимуса. Другие метаболиты отличались слабой иммуносупрессивной активностью или ее отсутствием. В системном кровотоке обнаружен только один из метаболитов такролимуса в низких концентрациях. Таким образом фармакологическая активность практически не зависит от метаболитов.
Экскреция.
После приема такролимуса, меченного 14С изотопом, большинство радиоактивно-меченного препарата выводилось кишечником. Примерно 2% выводится почками, при этом, около 1% такролимуса определялось в неизмененном виде. Таким образом, такролимус практически полностью метаболизируется до элиминации. Основным путем элиминации является желчь.
|
|
Фармакодинамика
На молекулярном уровне эффекты и внутриклеточная кумуляция такролимуса обусловлены связыванием с цитозольным белком (FKBP12). Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрином и ингибирует его, что приводит к кальцийзависимому ингибированию Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, предотвращая таким образом транскрипцию дискретного ряда лимфокинных генов.
Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Такролимус является высокоактивным иммуносупрессивным препаратом: подавляет образование цитотоксических лимфоцитов, которые играют ключевую роль в реакции отторжения трансплантата, снижает активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и γ-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.
Показания к применению
Предупреждение отторжения аллотрансплантата печени, почки или сердца.
Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Лечение отторжения аллотрансплантата, в том числе резистентного к другим режимам иммуносупрессивной терапии.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к такролимусу, другим макролидам, любому из компонентов препарата. Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать препарат Такролимус-Акри беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).
У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.
Период грудного вскармливания.
Такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим препарат Такролимус-Акри, следует воздержаться от грудного вскармливания.
Фертильность.
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Такролимус может проникать через плаценту. Отдельные данные о применении такролимуса у трансплантированных пациентов свидетельствуют об отсутствии более высокого риска негативного влияния препарата на течение и исходы беременности по сравнению с другими иммунодепрессантами. Имеются сообщения о спонтанных абортах. Другие эпидемиологические данные по данному вопросу отсутствуют. Так как безопасность применения такролимуса у беременных женщин не установлена в достаточной степени, не следует назначать препарат Такролимус-Акри беременным женщинам, за исключением случаев, когда предполагаемая польза от лечения для матери оправдывает потенциальный риск для плода. С целью выявления потенциальных нежелательных реакций такролимуса рекомендуется контролировать состояние новорожденных, матери которых во время беременности принимали такролимус (в частности, обратить внимание на функцию почек).
У крыс и кроликов такролимус оказывал эмбриотоксическое и фетотоксическое действие в дозах, которые были токсичны для материнского организма. При использовании токсических доз такролимуса у самок крыс наблюдалось нарушение репродуктивной функции, включая роды, а у потомства снижение веса при рождении, снижение жизнеспособности и задержка роста.
Период грудного вскармливания.
Такролимус проникает в грудное молоко. Так как исключить неблагоприятное воздействие такролимуса на новорожденного не представляется возможным, женщинам, принимающим препарат Такролимус-Акри, следует воздержаться от грудного вскармливания.
Фертильность.
При проведении доклинических исследований на крысах отмечалось отрицательное влияние такролимуса на мужскую фертильность, что выражалось в уменьшении числа и подвижности сперматозоидов.
Способ применения и дозы
Терапия препаратом Такролимус-Акри требует тщательного контроля со стороны персонала, обладающего соответствующей квалификацией и имеющего в распоряжении необходимое оборудование. Назначать препарат Такролимус-Акри или вносить изменения в иммуносупрессивную терапию могут только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии у пациентов с пересаженными органами.
При пропуске приема препарата Такролимус-Акри необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.
Дозу препарата Такролимус-Акри необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга концентрации препарата в крови.
Препарат Такролимус-Акри применяют внутрь. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется разделить суточную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной абсорбции препарат Такролимус-Акри следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час до, или через 2-3 часа после приема пищи.
Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
Трансплантация печени.
Первичная иммуносупрессия - взрослые.
Пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия - дети.
Начальную дозу препарата Такролимус-Акри 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Поддерживающая терапия - взрослые и дети.
В посттрансплантационном периоде дозы препарата Такролимус-Акри обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат Такролимус-Акри в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию препаратами Такролимус-Акри рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри приводится ниже.
Трансплантация почки.
Пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 часов после завершения операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05-0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус-Акри следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус-Акри обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат Такролимус-Акри в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса; может потребоваться коррекция дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию препаратом Такролимус-Акри рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри приводится ниже.
Трансплантация сердца.
Препарат Такролимус-Акри можно применять в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Такролимус-Акри) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. После введения антител пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируют с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или сиролимусом и глюкокортикостероидами.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Такролимус-Акри может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводят в/в в форме раствора для инфузий, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 мг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная доза препарата должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Такролимус-Акри следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером).
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус-Акри обычно снижают. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса; может потребоваться коррекция дозы препарата.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе пациентов на терапию препаратом Такролимус-Акри исходную суточную дозу для взрослых - 0,15 мг/кг/сутки, для детей - 0,20-0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри приводится ниже.
Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.
Рекомендации по дозированию препарата Такролимус-Акри для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований.
После трансплантации легкого Такролимус-Акри применяют в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки.
После аллотрансплантации поджелудочной железы начальная доза составляет 0,20 мг/кг/сутки.
После аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,30 мг/кг/сутки.
Коррекция дозы препарата у особых групп пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекции дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети: для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста.
Перевод с циклоспорина на Такролимус-Акри.
Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Такролимус-Акри. Лечение препаратом Такролимус-Акри следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Такролимус-Акри следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике такролимус назначают через 12-24 ч после отмены циклоспорина.
После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентрации циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации такролимуса в крови.
Выбор дозы препарата Такролимус-Акри основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы. Частота мониторинга концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Такролимус-Акри является препаратом с низким значением клиренса, поэтому после коррекции дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения режима иммуносупрессии или после совместного применения е лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что лечение препаратом Такролимус-Акри является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
При пропуске приема препарата Такролимус-Акри необходимо вовремя принять следующую дозу. Двойную дозу препарата принимать нельзя.
Дозу препарата Такролимус-Акри необходимо корректировать в зависимости от индивидуальных потребностей пациента, с учетом результатов мониторинга концентрации препарата в крови.
Препарат Такролимус-Акри применяют внутрь. Если потребуется, содержимое капсул можно растворить в воде и вводить через назогастральный зонд.
Рекомендуется разделить суточную дозу препарата на два приема (например, утром и вечером). Капсулы следует принимать немедленно после извлечения их из блистерной упаковки. Капсулы необходимо проглотить, запивая жидкостью (предпочтительно водой).
Для достижения максимальной абсорбции препарат Такролимус-Акри следует принимать на пустой желудок (натощак) или, как минимум, за 1 час до, или через 2-3 часа после приема пищи.
Не отмечено заметного влияния пищи на абсорбцию препарата у пациентов с трансплантатом почки.
Трансплантация печени.
Первичная иммуносупрессия - взрослые.
Пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри необходимо начинать с дозы 0,10-0,20 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать примерно через 12 часов после завершения операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Первичная иммуносупрессия - дети.
Начальную дозу препарата Такролимус-Акри 0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Поддерживающая терапия - взрослые и дети.
В посттрансплантационном периоде дозы препарата Такролимус-Акри обычно снижают. В некоторых случаях можно отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат Такролимус-Акри в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, что в свою очередь, может потребовать коррекции дозы препарата.
Лечение отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. В случае появления признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию препаратами Такролимус-Акри рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри приводится ниже.
Трансплантация почки.
Пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри необходимо начинать с дозы 0,20-0,30 мг/кг/сутки, разделив эту дозу на два приема (например, утром и вечером). Применение препарата следует начать в течение 24 часов после завершения операции.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,05-0,10 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Начальную дозу 0,30 мг/кг/сутки препарата Такролимус-Акри следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,075-0,100 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус-Акри обычно снижают. В некоторых случаях появляется возможность отменить препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив препарат Такролимус-Акри в качестве базового компонента двойной терапии. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса; может потребоваться коррекция дозы препарата.
Лечение реакции отторжения - взрослые и дети.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител. При появлении признаков токсичности может потребоваться снижение дозы препарата.
При переводе пациентов на терапию препаратом Такролимус-Акри рекомендуются такие же начальные дозы, как при первичной иммуносупрессии. Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри приводится ниже.
Трансплантация сердца.
Препарат Такролимус-Акри можно применять в сочетании с индукционной терапией антителами (что позволяет отсрочить начало применения препарата Такролимус-Акри) или без назначения антител у клинически стабильных пациентов. После введения антител пероральную терапию препаратом Такролимус-Акри необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг/сутки, разделенной на два приема (например, утром и вечером) в течение 5 дней после операции, как только стабилизируется клиническое состояние пациента.
Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать лекарственные средства внутрь, то необходимо начать в/в терапию такролимусом в форме раствора для инфузий в дозе 0,01-0,02 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии.
Существует альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12 часов после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушения функции внутренних органов (например, почек). В таком случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сутки комбинируют с микофенолата мофетилом и глюкокортикостероидами, или сиролимусом и глюкокортикостероидами.
После трансплантации сердца у детей первичная иммуносупрессия препаратом Такролимус-Акри может осуществляться как в сочетании с индукцией антителами, так и самостоятельно. В тех случаях, когда индукция антителами не проводится и такролимус вводят в/в в форме раствора для инфузий, рекомендуемая начальная доза составляет 0,03-0,05 мг/кг/сутки в виде непрерывной 24-часовой инфузии до достижения концентрации такролимуса в цельной крови 15-25 мг/мл. При первой же клинической возможности следует перевести пациента на пероральный прием препарата. Начальная доза препарата должна составлять 0,30 мг/кг/сутки и назначаться через 8-12 ч после прекращения в/в инфузии.
Вслед за индукцией антителами пероральный прием препарата Такролимус-Акри следует начинать с дозы 0,10-0,30 мг/кг/сутки в два приема (например, утром и вечером).
В ходе поддерживающей терапии дозы препарата Такролимус-Акри обычно снижают. При улучшении состояния пациента после трансплантации возможно изменение фармакокинетики такролимуса; может потребоваться коррекция дозы препарата.
Для лечения эпизодов отторжения необходимо применение препарата Такролимус-Акри в более высоких дозах в сочетании с дополнительной терапией глюкокортикостероидами и короткими курсами введения моно/поликлональных антител.
При переводе пациентов на терапию препаратом Такролимус-Акри исходную суточную дозу для взрослых - 0,15 мг/кг/сутки, для детей - 0,20-0,30 мг/кг/сутки следует разделить на два приема (например, утром и вечером).
Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на Такролимус-Акри приводится ниже.
Рекомендуемые дозы для лечения отторжения после аллотрансплантации других органов.
Рекомендации по дозированию препарата Такролимус-Акри для пациентов после аллотрансплантации легкого, поджелудочной железы и тонкой кишки основаны на данных отдельных проспективных клинических исследований.
После трансплантации легкого Такролимус-Акри применяют в начальной дозе 0,10-0,15 мг/кг/сутки.
После аллотрансплантации поджелудочной железы начальная доза составляет 0,20 мг/кг/сутки.
После аллотрансплантации тонкой кишки начальная доза препарата составляет 0,30 мг/кг/сутки.
Коррекция дозы препарата у особых групп пациентов.
Пациенты с печеночной недостаточностью: пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью может потребоваться уменьшение дозы для того, чтобы поддерживать целевую минимальную концентрацию препарата в рамках рекомендуемых величин.
Пациенты с почечной недостаточностью: так как фармакокинетика такролимуса не меняется в зависимости от функции почек, коррекции дозы не требуется. Однако, в связи с наличием у такролимуса нефротоксического действия рекомендуется тщательно контролировать функцию почек (в том числе концентрацию креатинина в сыворотке крови, клиренс креатинина и уровень диуреза).
Дети: для достижения сходных концентраций препарата в крови детям обычно требуются дозы, которые в 1,5-2 раза выше, чем дозы для взрослых.
Пожилые пациенты: в настоящее время отсутствуют данные о необходимости корректировать дозу препарата у пациентов пожилого возраста.
Перевод с циклоспорина на Такролимус-Акри.
Одновременное применение лекарственных средств циклоспорина и такролимуса может увеличить период полувыведения циклоспорина и усилить токсические эффекты. Поэтому необходимо проявлять осторожность при переводе пациентов с циклоспорина на терапию препаратом Такролимус-Акри. Лечение препаратом Такролимус-Акри следует начинать после оценки концентрации циклоспорина в крови и клинического состояния пациента. Переход на Такролимус-Акри следует отложить при наличии повышенных концентраций циклоспорина в крови пациента. На практике такролимус назначают через 12-24 ч после отмены циклоспорина.
После перевода пациента необходимо продолжать мониторинг концентрации циклоспорина в крови пациента в связи с возможностью нарушения клиренса циклоспорина.
Рекомендации по достижению необходимого уровня концентрации такролимуса в крови.
Выбор дозы препарата Такролимус-Акри основывается на данных клинической оценки отторжения и переносимости препарата у каждого конкретного пациента. С целью оптимизации дозирования используется определение концентрации такролимуса в цельной крови с помощью иммунных методов, включая полуавтоматический иммуноферментный анализ на микрочастицах (МИФА). Сравнение данных о концентрации такролимуса в крови, опубликованных в литературе, с индивидуальными клиническими показателями необходимо проводить с осторожностью и на основании знания и понимания используемого метода оценки.
В послеоперационном периоде следует контролировать минимальные концентрации такролимуса в цельной крови. Для определения минимальных концентраций такролимуса в крови необходимо получить образцы крови через 12 ч после приема препарата, непосредственно до приема следующей дозы. Частота мониторинга концентрации такролимуса в крови должна зависеть от клинических потребностей. Такролимус-Акри является препаратом с низким значением клиренса, поэтому после коррекции дозы время достижения равновесной минимальной концентрации такролимуса в крови может составлять несколько дней. Минимальную концентрацию такролимуса в крови следует контролировать примерно два раза в неделю во время раннего посттрансплантационного периода и затем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать минимальную концентрацию такролимуса в крови после изменения дозы препарата, изменения режима иммуносупрессии или после совместного применения е лекарственными средствами, которые могут повлиять на концентрацию такролимуса в цельной крови.
Результаты анализа клинических исследований позволяют предположить, что лечение препаратом Такролимус-Акри является наиболее успешным в тех случаях, когда минимальная концентрация такролимуса в крови не превышает 20 нг/мл. Интерпретируя данные о концентрации такролимуса в цельной крови, важно оценивать клиническое состояние пациента.
В клинической практике в ранний посттрансплантационный период минимальная концентрация такролимуса в цельной крови обычно варьирует в пределах 5-20 нг/мл после трансплантации печени и 10-20 нг/мл после трансплантации почки и сердца. В дальнейшем, в ходе поддерживающей терапии после трансплантации печени, почки и сердца, концентрации такролимуса в крови варьируют от 5 до 15 нг/мл.
|
|
Побочные эффекты
Многие из перечисленных ниже нежелательных реакций обратимы и/или уменьшаются при снижении дозы. Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, worse 1/10); нечасто (≥ 1/1000, worse 1/100); редко (≥ 1/10 000, worse 1/1 000); очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (для установления частоты данных недостаточно).
Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия; нечасто - желудочковая аритмия, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонение в параметрах ЭКГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений; редко - экссудативный перикардит; очень редко - отклонения в показаниях эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические нарушения, нарушение периферического кровообращения, снижение тонуса сосудов; нечасто - инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатия, нарушение свертываемости крови, кровотечения, недостаточность гемопоэтической системы, в том числе панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна - парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, нарушения сознания, парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе, нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.
Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушение со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночных артерий, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.
Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе развитие вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Нарушения со стороны половой системы: нечасто - дисменорея, маточные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль, дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение веса; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язва; очень редко - гипертрофия жировой ткани.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Нарушения со стороны сердца: часто - ишемические заболевания коронарных артерий, тахикардия; нечасто - желудочковая аритмия, остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатия, гипертрофия желудочков, суправентрикулярная аритмия, учащенное сердцебиение, отклонение в параметрах ЭКГ, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений; редко - экссудативный перикардит; очень редко - отклонения в показаниях эхокардиограммы, удлинение интервала QT на электрокардиограмме, нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия).
Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипертензия; часто - кровотечение, тромбоэмболические и ишемические нарушения, нарушение периферического кровообращения, снижение тонуса сосудов; нечасто - инфаркт миокарда, тромбоз глубоких вен конечностей, шок.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: часто - анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, снижение или повышение уровня гемоглобина и/или гематокрита; нечасто - коагулопатия, нарушение свертываемости крови, кровотечения, недостаточность гемопоэтической системы, в том числе панцитопения, нейтропения; редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия; частота неизвестна - парциальная красноклеточная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия.
Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - тремор, головная боль; часто - судороги, нарушения сознания, парестезия, дизестезия, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение письма, расстройства нервной системы; нечасто - кома, кровоизлияния в центральной нервной системе, нарушения мозгового кровообращения, паралич, парез, энцефалопатия, нарушение речи и артикуляции, амнезия; редко - повышение мышечного тонуса; очень редко - миастения.
Нарушения психики: очень часто - бессонница; часто - возбуждение, спутанность сознания, дезориентация, депрессия, подавленное настроение, ночные кошмары, галлюцинации, расстройства психики.
Нарушения со стороны органа зрения: очень часто - нечеткость зрения, фотофобия, заболевания глаз; нечасто - катаракта; редко - слепота.
Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто - шум (звон) в ушах; нечасто - снижение слуха; редко - нейросенсорная глухота; очень редко - нарушения слуха.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа, ринит; нечасто - дыхательная недостаточность, нарушение со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма; редко - острый респираторный дистресс-синдром.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто - диарея, тошнота; часто - воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и прободения, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и изъязвление слизистой оболочки ротовой полости, асцит, рвота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, диспепсия, запор, метеоризм, чувство вздутия и распирания в животе, жидкий стул; нечасто - паралитическая кишечная непроходимость (паралитический илеус), перитонит, острый и хронический панкреатит, повышение активности амилазы в крови, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка; редко - субилеус, панкреатические псевдокисты.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, патологические изменения функциональных печеночных тестов, холестаз, желтуха, поражение клеток печени, гепатит, холангит; редко - тромбоз печеночных артерий, облитерирующий эндофлебит печеночных вен; очень редко - печеночная недостаточность, стеноз желчных протоков.
Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто - нарушение функции почек; часто - почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, острый канальцевый некроз, токсическая нефропатия, мочевой синдром, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры; нечасто - анурия, гемолитический уремический синдром; очень редко - нефропатия, геморрагический цистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, алопеция, повышенная потливость; нечасто - дерматит, фотосенсибилизация; редко - токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла); очень редко - синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные судороги, боль в конечностях, боль в спине; нечасто - заболевания суставов.
Нарушения со стороны эндокринной системы: редко - гирсутизм.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гипергликемия, сахарный диабет, гиперкалиемия; часто - гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, гиперволемия, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие электролитные нарушения; нечасто - дегидратация, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.
Инфекционные и паразитарные заболевания:
У пациентов, получающих такролимус, как и при лечении другими иммуносупрессивными препаратами, повышен риск развития локальных и генерализованных инфекционных заболеваний (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Возможно ухудшение течения ранее диагностированных инфекционных заболеваний.
Были зарегистрированы случаи ВК вирус-ассоциированной нефропатии, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом, у пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе такролимус.
Аллергические реакции: у пациентов, получающих такролимус, были отмечены аллергические и анафилактические реакции.
Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования.
Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, входят в группу повышенного риска развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса отмечено развитие как доброкачественных, так и злокачественных опухолей, в том числе развитие вирус Эпштейна-Барр-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.
Нарушения со стороны половой системы: нечасто - дисменорея, маточные кровотечения.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - астения, лихорадка, отек, боль, дискомфорт, повышение активности щелочной фосфатазы, увеличение веса, нарушение температурной чувствительности; нечасто - полиорганная недостаточность, гриппоподобные состояния, колебания температуры, чувство давления за грудиной, чувство страха, тревоги, дискомфорт, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови, снижение веса; редко - жажда, падения, стеснение при дыхании, уменьшение двигательной активности, язва; очень редко - гипертрофия жировой ткани.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - первичная дисфункция трансплантата.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или отмечаются любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, следует сообщить об этом врачу.
Взаимодействие
Метаболические взаимодействия.
Такролимус метаболизируется с помощью изофермента сYP3A4. Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих изофермент сYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или понизить концентрацию такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Такролимус-Акри. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.
Ингибиторы метаболизма.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир). При одновременном применении с этими препаратами часто требуется снижение доз такролимуса. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать сYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
Индукторы метаболизма.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие лекарственные средства: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном применении этих лекарственных средств с такролимусом может потребоваться увеличение доз такролимуса.
Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови.
Преднизолон или метилпреднизолон могут повышать или снижать концентрацию такролимуса.
Карбамазепин, метамизол натрия и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств.
Такролимус ингибирует изофермент сYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента сYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.
Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса.
Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.
Другие взаимодействия.
Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
Амфотерицин В и ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.
Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Связывание с белками.
Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).
Такролимус метаболизируется с помощью изофермента сYP3A4. Одновременный прием веществ, ингибирующих или индуцирующих изофермент сYP3A4, может повлиять на метаболизм такролимуса, и соответственно повысить или понизить концентрацию такролимуса в крови. Поэтому для поддержания адекватной и постоянной экспозиции такролимуса рекомендуется контролировать концентрацию такролимуса в крови и, при необходимости, корректировать дозу препарата Такролимус-Акри. Также следует контролировать интервал QT (с помощью электрокардиографии), почечную функцию и возможные побочные эффекты.
Ингибиторы метаболизма.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно повышать следующие препараты: противогрибковые средства (кетоконазол, флуконазол, итраконазол, вориконазол), макролидные антибиотики (эритромицин), ингибиторы ВИЧ-протеаз (ритонавир, нелфинавир, саквинавир) или ингибиторы протеаз гепатита С (телапревир, боцепревир). При одновременном применении с этими препаратами часто требуется снижение доз такролимуса. Менее выраженное лекарственное взаимодействие наблюдалось при одновременном применении препаратов такролимуса с клотримазолом, кларитромицином, джозамицином, нифедипином, никардипином, дилтиаземом, верапамилом, амиодароном, даназолом, этинилэстрадиолом, омепразолом и нефазодоном.
В исследованиях in vitro было показано, что потенциальными ингибиторами метаболизма такролимуса являются следующие вещества: бромокриптин, кортизон, дапсон, эрготамин, гестоден, лидокаин, мефенитоин, миконазол, мидазолам, нилвадипин, норэтистерон, хинидин, тамоксифен, тролеандомицин.
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови, поэтому употреблять его в сочетании с приемом такролимуса не следует.
Лансопразол и циклоспорин могут потенциально ингибировать сYP3A4-опосредованный метаболизм такролимуса и повышать его концентрацию в крови.
Индукторы метаболизма.
На основании клинического опыта было установлено, что концентрацию такролимуса в крови могут существенно снизить следующие лекарственные средства: рифампицин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). При одновременном применении этих лекарственных средств с такролимусом может потребоваться увеличение доз такролимуса.
Клинически значимые взаимодействия наблюдались с фенобарбиталом.
Глюкокортикостероиды в поддерживающих дозах обычно снижают концентрацию такролимуса в крови.
Преднизолон или метилпреднизолон могут повышать или снижать концентрацию такролимуса.
Карбамазепин, метамизол натрия и изониазид могут снижать концентрацию такролимуса в крови.
Влияние такролимуса на метаболизм других лекарственных средств.
Такролимус ингибирует изофермент сYP3A4 и при одновременном приеме может оказать влияние на препараты, метаболизирующиеся с помощью изофермента сYP3A4. Период полувыведения циклоспорина при одновременном применении с такролимусом увеличивается. Также могут наблюдаться синергические/аддитивные нефротоксические эффекты. По этим причинам одновременный прием циклоспорина и такролимуса не рекомендуется, а при назначении такролимуса пациентам, которые ранее принимали циклоспорин, необходимо соблюдать осторожность.
Такролимус повышает концентрацию фенитоина в крови.
Так как такролимус может снижать клиренс гормональных контрацептивов, важно соблюдать осторожность при выборе средств контрацепции.
Данные о взаимодействии такролимуса со статинами ограничены. Клинические наблюдения позволяют сделать вывод о том, что при одновременном приеме с такролимусом фармакокинетика статинов не меняется.
Экспериментальные исследования на животных показали, что такролимус потенциально способен снизить клиренс и увеличить период полувыведения пентобарбитала и феназона.
Другие потенциальные взаимодействия, увеличивающие системную экспозицию такролимуса.
Метоклопрамид, цизаприд, циметидин, магния гидроксид и алюминия гидроксид увеличивают концентрацию такролимуса в крови.
Другие взаимодействия.
Одновременное применение такролимуса с лекарственными средствами, обладающими нефро- или нейротоксичностью (например, аминогликозиды, ингибиторы гиразы, ванкомицин, сульфаметоксазол + триметоприм, нестероидные противовоспалительные препараты, ганцикловир, ацикловир) может способствовать усилению этих эффектов.
Амфотерицин В и ибупрофен усиливают риск развития нефротоксичности такролимуса.
Так как такролимус может способствовать развитию или усиливать гиперкалиемию, следует избегать применения высоких доз калия или калийсберегающих диуретиков (амилорид, триамтерен, спиронолактон).
Иммунодепрессанты могут изменять реакцию организма на вакцинацию: вакцинация в период лечения такролимусом может быть менее эффективной. Следует избегать применения живых ослабленных вакцин.
Связывание с белками.
Следует учитывать возможное конкурентное взаимодействие такролимуса с лекарственными средствами, обладающими высоким сродством к белкам плазмы крови (нестероидные противовоспалительные препараты, антикоагулянты для перорального применения, гипогликемические средства для перорального применения).
|
|
Передозировка
Сведения о передозировке ограничены. Отмечены несколько случаев непреднамеренной передозировки. При этом наблюдались следующие симптомы: тремор. Головная боль. Тошнота. Рвота. Инфекции. Крапивница. Летаргия. Повышение концентрации азота мочевины крови. Гиперкреатининемия. Повышение активности аланинаминотрансферазы.
Специфический антидот не существует. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и связывание с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, диализ не эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными.
В случае развития передозировки после перорального приема препарата может быть эффективно промывание желудка и/или прием адсорбентов (например, активированный уголь).
Специфический антидот не существует. В случае передозировки необходимо проводить симптоматическое лечение.
Учитывая высокий молекулярный вес такролимуса, плохую растворимость в воде и связывание с эритроцитами и белками плазмы крови в значительной степени, диализ не эффективен. У отдельных пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в плазме крови гемофильтрация и диафильтрация оказались эффективными.
В случае развития передозировки после перорального приема препарата может быть эффективно промывание желудка и/или прием адсорбентов (например, активированный уголь).
Особые указания
В начальном посттрансплантационном периоде следует проводить регулярный мониторинг следующих параметров: артериальное давление, ЭКГ, неврологический статус и состояние зрения, уровень гликемии натощак, концентрация электролитов (особенно калия), показатели функции печени и почек, гематологические показатели, коагулограмма, уровень протеинемии. При наличии клинически значимых изменений необходима коррекция иммуносупрессивной терапии.
В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенты должны находиться на терапии одной лекарственной формой такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под пристальным наблюдением специалиста в области трансплантологии.
В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами изофермента сYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы.
Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействия, которое приводит к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению клинического эффекта такролимуса.
При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим регулярный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекция, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус, или замены их на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT, у пациентов с предполагаемым врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса крови, следует соблюдать осторожность. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
У пациентов, получавших такролимус, отмечалось прободение желудочно-кишечного тракта. При возникновении признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Такролимус-Акри у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена на вирус Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на ВЭБ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Имеются сообщения о возникновении синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимавшего такролимус, появляются симптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение психического состояния, судороги, нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение приема такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после проведения указанных мер.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие реакции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения функции почек или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови за счет ингибирования активности изофермента сYP3A4.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Такролимус-Акри, не должны содержать ПBX.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
В практике наблюдались ошибки в применении лекарственных средств такролимуса, включающие необоснованный, непреднамеренный или бесконтрольный перевод пациентов с одной лекарственной формы такролимуса (стандартной или пролонгированной) на другую. Это приводило к серьезным нежелательным явлениям, включая отторжение трансплантата, или другим побочным эффектам, которые могли быть следствием гипо- или гипериммуносупрессии, возникшей в результате клинически значимых различий в экспозиции такролимуса. Пациенты должны находиться на терапии одной лекарственной формой такролимуса с соответствующим режимом дозирования; изменение лекарственной формы или режима дозирования следует осуществлять только под пристальным наблюдением специалиста в области трансплантологии.
В случае одновременного применения с препаратами, являющимися ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, телапревир, боцепревир, ритонавир, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, телитромицин или кларитромицин) или индукторами изофермента сYP3A4 (например, рифампицин, рифабутин) - следует проводить мониторинг концентрации такролимуса в крови с целью своевременной коррекции дозы.
Следует избегать применения препаратов растительного происхождения, содержащих зверобой продырявленный (Hypericum perforatum) или других растительных препаратов при лечении такролимусом из-за риска их возможного взаимодействия, которое приводит к снижению в крови концентрации такролимуса и снижению клинического эффекта такролимуса.
При диарее концентрации такролимуса в крови могут значительно изменяться; при появлении диареи необходим регулярный мониторинг концентраций такролимуса в крови.
Следует избегать одновременного применения циклоспорина и такролимуса, а также соблюдать осторожность при лечении такролимусом пациентов, которые ранее получали циклоспорин.
Случаи гипертрофии желудочков или гипертрофии перегородок сердца, о которых сообщалось как о кардиомиопатии, наблюдались у пациентов, принимавших такролимус. В большинстве случаев гипертрофия миокарда была обратима. К другим факторам, повышающим риск этого нежелательного явления, относятся: наличие предшествующего заболевания сердца, применение глюкокортикостероидов, артериальная гипертензия, нарушение функции почек и печени, инфекция, гиперволемия, отеки. Пациентам, имеющим высокий риск и получающим интенсивную иммуносупрессивную терапию, в особенности детям, до и после трансплантации (через 3 и 9-12 месяцев) необходимо проводить эхокардиографический и ЭКГ контроль. Если выявляются аномалии, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы лекарственных средств, содержащих такролимус, или замены их на другой иммунодепрессант.
Такролимус может вызывать удлинение интервала QT и нарушение ритма сердца типа «пируэт» (двунаправленная веретенообразная желудочковая тахикардия). При лечении пациентов с диагностированным врожденным синдромом удлиненного интервала QT, у пациентов с предполагаемым врожденным или приобретенным синдромом удлиненного интервала QT, получающих препараты, удлиняющие интервал QT, вызывающие электролитные нарушения или увеличивающие концентрацию (экспозицию) такролимуса крови, следует соблюдать осторожность. Следует также уделять внимание пациентам с факторами риска удлинения интервала QT, включая пациентов с эпизодами удлинения интервала QT в индивидуальном или семейном анамнезе, застойной сердечной недостаточностью, брадиаритмиями и электролитными нарушениями.
У пациентов, получавших такролимус, отмечалось прободение желудочно-кишечного тракта. При возникновении признаков или симптомов прободения необходимо незамедлительно начать лечебные мероприятия.
У пациентов, получавших такролимус, возможно развитие посттрансплантационных лимфопролиферативных заболеваний (ПТЛЗ), ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). При одновременном применении такролимуса с антилимфоцитарными антителами (например, даклизумаб, базиликсимаб) риск ПТЛЗ повышается. Дети до 2 лет, а также дети с отрицательным тестом на капсидный антиген вируса Эпштейна-Барр относятся к группе высокого риска развития ПТЛЗ. Поэтому перед назначением препарата Такролимус-Акри у этой группы пациентов следует провести серологическое исследование на наличие капсидного антигена на вирус Эпштейна-Барр. В процессе лечения рекомендуется проводить тщательный мониторинг на ВЭБ с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР). Положительная ПЦР на вирус Эпштейна-Барр может сохраняться в течение месяцев и сама по себе не является свидетельством ПТЛЗ или лимфомы.
Имеются сообщения о возникновении синдрома задней обратимой энцефалопатии (ЗОЭ) на фоне терапии такролимусом. Если у пациента, принимавшего такролимус, появляются симптомы, указывающие на синдром ЗОЭ, такие как головная боль, изменение психического состояния, судороги, нарушение зрения, должны быть проведены радиологические исследования (например, МРТ). Если синдром ЗОЭ подтвержден, рекомендуется проведение контроля артериального давления и немедленное прекращение приема такролимуса. Большинство пациентов полностью восстанавливаются после проведения указанных мер.
У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, включая такролимус, повышен риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных). Среди этих инфекций отмечается нефропатия, ассоциированная с ВК-вирусом, а также ассоциированная с JC-вирусом прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Такие реакции часто связаны с глубоким подавлением иммунной системы и могут приводить к тяжелым или фатальным исходам, что необходимо принимать во внимание при проведении дифференциального диагноза у пациентов, имеющих признаки нарушения функции почек или неврологические симптомы на фоне иммуносупрессивной терапии.
Были зарегистрированы случаи парциальной красноклеточной аплазии костного мозга (ПККА) у пациентов, получавших такролимус. У всех пациентов были отмечены факторы риска ПККА, такие как наличие парвовирус В19 инфекции, заболевания или проведение сопутствующей терапии, связанные с возможностью развития ПККА.
Иммуносупрессивная терапия повышает риск злокачественных новообразований, в частности, злокачественных новообразований кожи. Рекомендуется ограничивать инсоляцию и ультрафиолетовое облучение, носить соответствующую одежду, использовать солнцезащитные средства с высоким фактором защиты.
Риск развития вторичного рака неизвестен.
Отмечено, что грейпфрутовый сок повышает концентрацию такролимуса в крови за счет ингибирования активности изофермента сYP3A4.
Такролимус несовместим с поливинилхлоридом (ПВХ). Пробирки, шприцы и другое оборудование, используемое при приготовлении суспензии из капсул препарата Такролимус-Акри, не должны содержать ПBX.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
Такролимус может вызвать визуальные и неврологические нарушения. Пациенты, у которых развились такие нарушения, не должны водить автомобиль или работать с механизмами.
В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
|
|
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте при температуре не выше 25ºС.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности.
Не применять по истечении срока годности.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Tacrolimus.
Такролимус противопоказан пациентам с гиперчувствительностью. Инъекция такролимуса противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к ПЭГ-60 гидрогенизированному касторовому маслу (PEG-60 Hydrogenated сastor Oil, HCO-60). Сообщалось о таких симптомах гиперчувствительности как одышка, сыпь, зуд и острый респираторный дистресс-синдром ( см «Побочные действия»).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Tacrolimus.
В/в и перорально.Следующие серьезные и прочие важные побочные реакции на такролимус более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- лимфома и другие злокачественные новообразования;
- серьезные инфекции;
- впервые выявленный диабет после трансплантации;
- нефротоксичность;
- нейротоксичность;
- гиперкалиемия;
- гипертония;
- анафилактические реакции при инъекции такролимуса;
- гипертрофия миокарда;
- чистая красноклеточная аплазия;
- тромботическая микроангиопатия, включая гемолитико-уремический синдром и тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП).
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике. Кроме того, клинические исследования не были предназначены для установления сравнительных различий между группами исследования в отношении побочных реакций, обсуждаемых ниже.
Трансплантация почки.
Частота побочных реакций была определена в трех рандомизированных исследованиях по трансплантации почки. В одном из исследований использовали азатиоприн и кортикостероиды, а в двух других исследованиях одновременно использовали ММФ и кортикостероиды для поддерживающей иммуносупрессии.
Иммуносупрессию на основе такролимуса в сочетании с азатиоприном и кортикостероидами после трансплантации почки оценивали в исследовании. В котором 205 пациентов получали иммуносупрессию на основе такролимуса. А 207 пациентов получали иммуносупрессию на основе циклоспорина. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 43 года (среднее ± СО составило (43±13) лет в группе такролимуса и (44±12) лет в группе циклоспорина), 61% составили мужчины. А этнический состав включал латиноамериканцев (12%). Представителей европеоидной (58%). Негроидной (25%) и других рас (5%). Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥30%). Наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом почки. Получавших такролимус. Являются инфекция. Тремор. Гипертония. Нарушение функции почек. Запор. Диарея. Головная боль. Боль в животе. Бессонница. Тошнота. Гипомагниемия. Инфекция мочевыводящих путей. Гипофосфатемия. Периферические отеки. Астения. Боль. Гиперлипидемия. Гиперкалиемия и анемия. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность наблюдалась примерно у 52% пациентов, перенесших пересадку почки.
Побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном, представлены ниже.
Таблица 14.
Трансплантация почки: побочные реакции, возникшиее у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном.
| Побочные реакции | Такролимус + азатиоприн (n=205) | Циклоспорин + азатиоприн (n=207) |
| Со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 54% | 34% |
| Головная боль | 44% | 38% |
| Бессонница | 32% | 30% |
| Парестезия | 23% | 16% |
| Головокружение | 19% | 16% |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 44% | 41% |
| Тошнота | 38% | 36% |
| Запор | 35% | 43% |
| Рвота | 29% | 23% |
| Диспепсия | 28% | 20% |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 50% | 52% |
| Боль в груди | 19% | 13% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Повышенный креатинин | 45% | 42% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 34% | 35% |
| Расстройства питания и нарушения обмена веществ | ||
| Гипофосфатемия | 49% | 53% |
| Гипомагниемия | 34% | 17% |
| Гиперлипемия | 31% | 38% |
| Гиперкалиемия | 31% | 32% |
| Сахарный диабет | 24% | 9% |
| Гипокалиемия | 22% | 25% |
| Гипергликемия | 22% | 16% |
| Отек | 18% | 19% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 30% | 24% |
| Лейкопения | 15% | 17% |
| Прочее | ||
| Инфекционное заболевание | 45% | 49% |
| Периферический отек | 36% | 48% |
| Астения | 34% | 30% |
| Боль в животе | 33% | 31% |
| Боль | 32% | 30% |
| Высокая температура | 29% | 29% |
| Боль в спине | 24% | 20% |
| Со стороны дыхательной системы | ||
| Одышка | 22% | 18% |
| Сильный кашель | 18% | 15% |
| Со стороны опорно-двигательной системы | ||
| Артралгия | 25% | 24% |
| Со стороны кожи | ||
| Сыпь | 17% | 12% |
| Зуд | 15% | 7% |
Было проведено два исследования иммуносупрессии на основе такролимуса в сочетании с ММФ и кортикостероидами. В исследовании. Проводимом вне США (исследование 1). Частота побочных реакций была основана на данных 1195 пациентов. Перенесших трансплантацию почки. Которые получали такролимус (группа с. N=403) или одну из двух схем циклоспорина (CsA) (группа A. N=384 и группа в. N=408) в сочетании с ММФ и кортикостероидами. Все пациенты. За исключением пациентов одной из двух групп циклоспорина. Также получали индукционную терапию даклизумабом. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 46 лет (17-76 лет); 65% составили мужчины, а этнический состав включал 93% европеоидов. Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.
Побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с ММФ в исследовании 1 (примечание: данное исследование проводилось полностью за пределами США. В таких исследованиях часто сообщается о более низкой частоте побочных реакций по сравнению с исследованиями в США) представлены ниже.
Таблица 15.
Трансплантация почки: побочные реакции, возникшие у ≥10% пациентов, получавших такролимус в сочетании с ММФ (исследование 1).
| Побочная реакция | Такролимус (группа с) (n=403) | Циклоспорин (группа A) (n=384) | Циклоспорин (группа в) (n=408) |
| Диарея | 25% | 16% | 13% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 24% | 28% | 24% |
| Анемия | 17% | 19% | 17% |
| Гипертония | 13% | 14% | 12% |
| Лейкопения | 13% | 10% | 10% |
| Периферический отек | 11% | 12% | 13% |
| Гиперлипидемия | 10% | 15% | 13% |
Группа A = ЦА + ММФ + КС. в = ЦА + ММФ + КС + даклизумаб. с = Так + ММФ + КС + даклизумаб. ЦА = циклоспорин. КС = кортикостероиды. Так = такролимус.
В исследовании иммуносупрессии на основе такролимуса в сочетании с ММФ и кортикостероидами. Проведенном в США (исследование 2), 424 пациента с трансплантатом почки получали такролимус (n=212) или циклоспорин (n=212) в сочетании с ММФ по 1 г два раза в день. Индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 48 лет (17-77 лет); 63% составили мужчины, а этнический состав включал европеоидов (74%), негроидов (20%), монголоидов (3%) и другие расы (3%). Информация об этом исследовании через 12 мес после трансплантации представлена ниже.
Побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус в сочетании с ММФ в исследовании 2, представлены ниже.
Таблица 16.
Трансплантация почки: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с ММФ (исследование 2).
| Побочная реакция | Такролимус + ММФ (n=212) | Циклоспорин + ММФ (n=212) |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Диарея | 44% | 26% |
| Тошнота | 39% | 47% |
| Запор | 36% | 41% |
| Рвота | 26% | 25% |
| Диспепсия | 18% | 15% |
| Травмы, интоксикации и осложнения процедур | ||
| Постпроцедурная боль | 29% | 27% |
| Осложнение в месте разреза | 28% | 23% |
| Дисфункция трансплантата | 24% | 18% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Гипомагниемия | 28% | 22% |
| Гипофосфатемия | 28% | 21% |
| Гиперкалиемия | 26% | 19% |
| Гипергликемия | 21% | 15% |
| Гиперлипидемия | 18% | 25% |
| Гипокалиемия | 16% | 18% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 34% | 20% |
| Головная боль | 24% | 25% |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 30% | 28% |
| Лейкопения | 16% | 12% |
| Прочее | ||
| Периферический отек | 35% | 46% |
| Гипертония | 32% | 35% |
| Бессонница | 30% | 21% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 26% | 22% |
| Повышеный креатинин в крови | 23% | 23% |
Реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию почки, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Трансплантация печени.
Было проведено два рандомизированных сравнительных исследования по трансплантации печени. В исследовании, проведенном в США, 263 взрослых и детей получали такролимус и стероиды, а 266 пациентов получали иммуносупрессивную терапию на основе циклоспорина (циклоспорин + азатиоприн). Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 44 года (0,4-70 лет); 52% составили мужчины. А этнический состав включал латиноамериканцев (13%). Представителей европеоидной (78%). Негроидной (5%). Монголоидной (2%) и других рас (2%). В европейском исследовании 270 пациентов получали такролимус и стероиды, а 275 пациентов получали циклоспорин + азатиоприн. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 46 лет (15-68 лет); 59% составили мужчины, а этнический состав включал представителей европеоидной (95,4%), негроидной (1%), монголоидной (2%) и других рас (2%).
Доля пациентов, сообщивших о более чем одном нежелательном явлении, составила >99% как в группе такролимуса, так и в группе циклоспорин + азатиоприн. Необходимо соблюдать меры предосторожности при сравнении частоты побочных реакций в американском и европейском исследованиях. Информация о 12-месячном периоде после трансплантации, полученная в ходе исследований в США и в Европе, представлена ниже. В двух исследованиях также участвовали разные группы пациентов, и пациенты получали иммуносупрессивную терапию разной интенсивности. Побочные реакции, зарегистрированные у ≥15% пациентов в группе такролимуса (объединенные результаты исследований), представлены ниже для двух контролируемых исследований по трансплантации печени.
Наиболее частыми побочными реакциями (≥40%). Наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом печени. Получавших такролимус. Являются тремор. Головная боль. Диарея. Гипертония. Тошнота. Нарушение функции почек. Боль в животе. Бессонница. Парестезия. Анемия. Боль. Лихорадка. Астения. Гиперкалиемия. Гипомагниемия и гипергликемия. Все они возникают при пероральном и в/в введении такролимуса. А некоторые из них могут возникать в результате снижения дозы (например. Тремор. Головная боль. Парестезия. Гипертензия). Диарея иногда сочеталась с другими побочными реакциями со стороны ЖКТ, такими как тошнота и рвота. Судя по сообщениям о побочных реакциях. Связанных со снижением функции почек. Нефротоксичность была зарегистрирована примерно у 40 и 36% пациентов с трансплантацией печени. Получавших такролимус в рандомизированных исследованиях в США и Европе.
Таблица 17.
Трансплантация печени: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус.
| Побочная реакция | Исследование в США | Исследование в Европе | ||
| Такролимус (n=250) | Циклоспорин + азатиоприн (n=250) | Такролимус (n=264) | Циклоспорин + азатиоприн (n=265) | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 64% | 60% | 37% | 26% |
| Бессонница | 64% | 68% | 32% | 23% |
| Тремор | 56% | 46% | 48% | 32% |
| Парестезия | 40% | 30% | 17% | 17% |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея | 72% | 47% | 37% | 27% |
| Тошнота | 46% | 37% | 32% | 27% |
| Атипичные показатели функции печени | 36% | 30% | 6% | 5% |
| Анорексия | 34% | 24% | 7% | 5% |
| Рвота | 27% | 15% | 14% | 11% |
| Запор | 24% | 27% | 23% | 21% |
| Со стороны ССС | ||||
| Гипертония | 47% | 56% | 38% | 43% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||||
| Нарушение функции почек | 40% | 27% | 36% | 23% |
| Повышенный креатинин | 39% | 25% | 24% | 19% |
| Повышенный азот мочевины крови | 30% | 22% | 12% | 9% |
| Олигурия | 18% | 15% | 19% | 12% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 16% | 18% | 21% | 19% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Гипомагниемия | 48% | 45% | 16% | 9% |
| Гипергликемия | 47% | 38% | 33% | 22% |
| Гиперкалиемия | 45% | 26% | 13% | 9% |
| Гипокалиемия | 29% | 34% | 13% | 16% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||||
| Анемия | 47% | 38% | 5% | 1% |
| Лейкоцитоз | 32% | 26% | 8% | 8% |
| Тромбоцитопения | 24% | 20% | 14% | 19% |
| Прочее | ||||
| Боль | 63% | 57% | 24% | 22% |
| Боль в животе | 59% | 54% | 29% | 22% |
| Астения | 52% | 48% | 11% | 7% |
| Высокая температура | 48% | 56% | 19% | 22% |
| Боль в спине | 30% | 29% | 17% | 17% |
| Асцит | 27% | 22% | 7% | 8% |
| Периферический отек | 26% | 26% | 12% | 14% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||||
| Плевральный выпот | 30% | 32% | 36% | 35% |
| Одышка | 29% | 23% | 5% | 4% |
| Ателектаз | 28% | 30% | 5% | 4% |
| Нарушения со стороны кожи и придатков | ||||
| Зуд | 36% | 20% | 15% | 7% |
| Сыпь | 24% | 19% | 10% | 4% |
Таблица 18.
Трансплантация печени у детей: побочные реакции, возникшие у >10% пациентов, получавших гранулы такролимуса (исследование 01-13).
| Побочная реакция | Гранулы такролимуса (n=91) | Циклоспорин (n=90) |
| Организм в целом | ||
| Высокая температура | 46% | 51% |
| Инфекция | 25% | 29% |
| Сепсис | 22% | 20% |
| ЦМВ-инфекция | 15% | 24% |
| Инфекция, вызванная вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) | 26% | 11% |
| Асцит | 17% | 20% |
| Перитонит | 12% | 7% |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 39% | 47% |
| Со стороны пищеварительной системы | ||
| Атипичные показатели функции печени | 37% | 28% |
| Диарея | 26% | 26% |
| Рвота | 15% | 13% |
| Желудочно-кишечное кровотечение | 11% | 12% |
| Заболевания желчного пузыря и его протоков | 12% | 8% |
| Гастроэнтерит | 12% | 4% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 29% | 19% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Гипомагниемия | 40% | 29% |
| Ацидоз | 26% | 17% |
| Гиперкалиемия | 12% | 10% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Плевральный выпот | 22% | 19% |
| Бронхит | 11% | 8% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Нарушение функции почек | 13% | 14% |
Реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию печени, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Трансплантация сердца.
Частота побочных реакций была определена на основе двух исследований первичной ортотопической трансплантации сердца. В исследовании, проведенном в Европе, 314 пациентов получали курс лечения с индуцированием образования антител, кортикостероиды и азатиоприн в сочетании с такролимусом (n=157) или циклоспорином (n=157) в течение 18 мес. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 51 год (18-65 лет); 82% составили мужчины, а этническое распределение включало представителей европеоидной (96%), негроидной (3%) и других рас (1%).
Наиболее частыми побочными реакциями (≥15%). Наблюдаемыми у пациентов с трансплантатом сердца. Которые получали такролимус. Являются нарушение функции почек. Гипертония. Сахарный диабет (СД). ЦМВ-инфекция. Тремор. Гипергликемия. Лейкопения. Инфекция. Анемия. Бронхит. Перикардиальный выпот. Инфекция мочевыводящих путей и гиперлипемия. Судя по сообщениям о побочных реакциях, связанных со снижением функции почек, нефротоксичность была зарегистрирована примерно у 59% пациентов, перенесших трансплантацию сердца, в европейском исследовании.
Побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию сердца в европейском исследовании, представлены ниже.
Таблица 19.
Трансплантация сердца: побочные реакции, возникшие у ≥15% пациентов, получавших такролимус в сочетании с азатиоприном.
| Побочная реакция | Такролимус + азатиоприн (n=157) | Циклоспорин + азатиоприн (n=157) |
| Со стороны ССС | ||
| Гипертония | 62% | 69% |
| Перикардиальный экссудат | 15% | 14% |
| Организм в целом | ||
| Цитомегаловирусная инфекция | 32% | 30% |
| Инфекционное заболевание | 24% | 21% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Сахарный диабет | 26% | 16% |
| Гипергликемия | 23% | 17% |
| Гиперлипемия | 18% | 27% |
| Со стороны крови и лимфатической системы | ||
| Анемия | 50% | 36% |
| Лейкопения | 48% | 39% |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Нарушение функции почек | 56% | 57% |
| Инфекция мочевыводящих путей | 16% | 12% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Бронхит | 17% | 18% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||
| Тремор | 15% | 6% |
В европейском исследовании сmin циклоспорина превышали заранее определенный целевой диапазон (100-200 нг/мл) на 122-й день и далее у 32-68% пациентов в группе лечения циклоспорином. Тогда как сmin такролимуса находились в пределах заранее определенного целевого диапазона (5-15 нг/мл) у 74-86% пациентов в группе лечения такролимусом.
В исследовании. Проведенном в США. Частота побочных реакций была основана на данных 331 пациента. Перенесших трансплантацию сердца. Которые получали кортикостероиды и такролимус в сочетании с сиролимусом (n=109). Такролимус в сочетании с ММФ (n=107) или модифицированный циклоспорин в сочетании с ММФ (n=115) в течение 1 года. Средний возраст пациентов в исследуемой группе составил 53 года (18-75 лет), 78% составили мужчины, а этническое распределение включало представителей европеоидной (83%), негроидной (13%) и други рас (4%). В ходе исследования по трансплантации сердца в США были собраны только отдельные побочные реакции, возникшие в результате лечения. Реакции. О которых сообщалось с частотой ≥15% у пациентов. Получавших такролимус и ММФ. Включали следующие: любые целевые побочные реакции (99%). Артериальная гипертензия (89%). Гипергликемия. Требующая антигипергликемической терапии (70%). Гипертриглицеридемия (65%). Анемия (Hb <10,0 г/дл) (65%). Уровень глюкозы в крови натощак >140 мг/дл (в двух отдельных случаях) (61%). Гиперхолестеринемия (57%). Гиперлипидемия (34%). Лейкоциты <3000 клеток/мкл (34%). Серьезные бактериальные инфекции (30%). Магний <1,2 мэкв/л (24%). Количество тромбоцитов <75000 клеток/мкл (19%) и другие условно-патогенные инфекции (15%).
Другие нежелательные реакции. Возникшие в результате лечения. У пациентов. Получавших такролимус. Встречались с частотой <15% и включали кушингоидные проявления. Нарушение заживления ран. Гиперкалиемию. Кандидозную инфекцию и ЦМВ-инфекцию/синдром. Другие, реже наблюдаемые побочные реакции у пациентов, перенесших трансплантацию сердца, описаны в подразделе Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД).
Трансплантация почки.
ПТСД определяется как совокупность глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл, HbA1c ≥6%, применение инсулина на протяжениии ≥30 дней или прием пероральных гипогликемических средств. В исследовании с участием пациентов. Перенесших трансплантацию почки (исследование 2). ПТСД наблюдался у 75% пациентов. Получавших такролимус. И 61% пациентов. Получавших циклоспорин. Без СД в анамнезе до трансплантации (таблица 20) ( см Клинические исследования).
Таблица 20.
Частота возникновения ПТСД через 1 год у реципиентов при пересадке почки в исследовании III фазы (исследование 2).
| Параметр | Группа лечения | |
| Такролимус + ММФ (n=212) | Циклопорин + ММФ (n=212) | |
| Впервые возникший СД после трансплантации | 112/150 (75%) | 93/152 (61%) |
| Уровень глюкозы натощак ≥126 мг/дл | 96/150 (64%) | 80/152 (53%) |
| HbA1c ≥6% | 59/150 (39%) | 28/152 (18%) |
| Использование инсулина ≥30 дней | 9/150 (6%) | 4/152 (3%) |
| Использование перорального антидиабетического средства | 15/150 (10%) | 5/152 (3%) |
В ранних исследованиях такролимуса ПТСД оценивался по более ограниченному критерию - «использование инсулина в течение ≥30 дней подряд с интервалом <5 дней» у пациентов без ранее отмеченного в анамнезе инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД. Данные представлены в таблицах 21-24. ПТСД был зарегистрирован у 20% пациентов с трансплантатом почки, получавших такролимус + азатиоприн, без СД в анамнезе до трансплантации в исследовании III фазы (таблица 21). Среднее время до начала ПТСД составило 68 дней. Инсулиновая зависимость была обратимой у 15% пациентов с ПТСД через год и у 50% через 2 года после трансплантации. Представители негроидной расы и латиноамериканцы, перенесшие трансплантацию почки, подвергались повышенному риску развития ПТСД (таблица 22).
Таблица 21.
Частота развития ПТСД и использования инсулина через 2 года у реципиентов при пересадке почки в исследовании III фазы с использованием азатиоприна.
| Состояние ПТСДa | Такролимус + азатиоприн | Циклопорин + азатиоприн |
| Пациенты без сахарного диабета в анамнезе до трансплантации | 151 | 151 |
| Выявленный впервые ПТСДa, 1-й год | 30/151 (20%) | 6/151 (4%) |
| Пациенты без ранее выявленного диабета в анамнезе, все еще инсулинозависимые через 1 год | 25/151 (17%) | 5/151 (3%) |
| Выявленный впервые ПТСДa через 1 год | 1 | 0 |
| Пациенты с ПТСДa через 2 года | 16/151 (11%) | 5/151 (3%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.
Таблица 22.
Развитие ПТСД по группам лечения в зависимости от расы или этнической принадлежности пациентов в течение первого года после пересадки почки в исследовании III фазы.
| Раса пациента | Пациенты, у которых развился ПТСДa | |
| Такролимус | Циклоспорин | |
| Представитель негроидной расы | 15/41 (37%) | 3 (8%) |
| Латиноамериканец | 5/17 (29%) | 1 (6%) |
| Представитель европеоидной расы | 10/82 (12%) | 1 (1%) |
| Представители других рас | 0/11 (0%) | 1 (10%) |
| Итого | 30/151 (20%) | 6 (4%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.
Трансплантация печени.
В рандомизированных исследованиях в США и Европе инсулинозависимый ПТСД наблюдался у 18 и 11% пациентов с трансплантацией печени. Получавших такролимус. И был обратимым у 45 и 31% из этих пациентов через 1 год после трансплантации (таблица 23).
Гипергликемия была связана с применением такролимуса у 47 и 33% реципиентов печени в рандомизированных исследованиях в США и Европе соответственно и может потребовать лечения ( см «Побочные действия»).
Таблица 23.
Частота развития ПТСД и использования инсулина у реципиентов через 1 год после трансплантации печени.
| Состояние ПТСДa | Исследование в США | Исследование в Европе | ||
| Такролимус | Циклоспорин | Такролимус | Циклоспорин | |
| Пациенты группы рискаb | 239 | 236 | 239 | 249 |
| Выявленный впервые ПТСДa | 42 (18%) | 30 (13%) | 26 (11%) | 12 (5%) |
| Пациенты, все еще принимающие инсулин через 1 год | 23 (10%) | 19 (8%) | 18 (8%) | 6 (2%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд с интервалом <5 дней без предшествующего инсулинозависимого или инсулиннезависимого СД в анамнезе.
bПациенты без СД в анамнезе до трансплантации.
Трансплантация сердца.
Инсулинзависимый ПТСД наблюдался у 13 и 22% пациентов с трансплантатом сердца. Получавших такролимус и ММФ или азатиоприн. И был обратимым у 30 и 17% этих пациентов через год после трансплантации. По данным рандомизированных исследований в США и Европе соответственно (таблица 24). Гипергликемия. Определяемая как два уровня глюкозы в плазме натощак ≥126 мг/дл. Была зарегистрирована при использовании такролимуса + ММФ или азатиоприна у 32 и 35% реципиентов трансплантата сердца в рандомизированных исследованиях в США и Европе соответственно и может потребовать лечения ( см «Побочные действия»).
Таблица 24.
Частота развития ПТСД и использования инсулина у реципиентов через 1 год после трансплантации сердца.
| Состояние ПТСДa | Исследование в США | Исследование в Европе | ||
| Такролимус + ММФ | Циклоспорин + ММФ | Такролимус + азатиоприн | Циклоспорин + азатиоприн | |
| Пациенты группы рискаb | 75 | 83 | 132 | 138 |
| Выявленный впервые ПТСДa | 10 (13%) | 6 (7%) | 29 (22%) | 5 (4%) |
| Пациенты, все еще принимающие инсулин через 1 годc | 7 (9%) | 1 (1%) | 24 (18%) | 4 (3%) |
aИспользование инсулина в течение 30 или более дней подряд без предшествующего инсулинозависимого или неинсулинозависимого СД в анамнезе.
bПациенты без СД в анамнезе до трансплантации.
c7-12 мес для исследования в США.
Реже встречающиеся побочные реакции (>3% и <15%) в исследованиях по трансплантации печени, почек и сердца.
Следующие побочные реакции были зарегистрированы у реципиентов трансплантатов печени, почек и/или сердца, принимавших такролимус в клинических исследованиях.
Нарушения со стороны нервной системы. Нарушения сна. Возбуждение. Амнезия. Тревога. Спутанность сознания. Судороги. Плач. Депрессия. Повышенное настроение. Эмоциональная неустойчивость. Энцефалопатия. Геморрагический инсульт. Галлюцинации. Гипертония. Нарушение координации. Монопарез. Миоклонус. Сдавление нервов. Нервозность. Невралгия. Невропатия. Вялый паралич. Нарушение психомоторных навыков. Психоз. Квадрипарез. Сонливость. Нарушение мышления. Головокружение. Нарушение письма.
Нарушения со стороны органов чувств. Нарушение зрения, амблиопия, боль в ушах, средний отит, шум в ушах.
Нарушения со стороны ЖКТ. Холангит. Холестатическая желтуха. Дуоденит. Дисфагия. Эзофагит. Метеоризм. Гастрит. Гастроэзофагит. Желудочно-кишечное кровотечение. Повышение ГГТ. Расстройство ЖКТ. Перфорация ЖКТ. Гепатит. Гранулематозный гепатит. Кишечная непроходимость. Повышенный аппетит. Желтуха. Поражение печени. Язвенный эзофагит. Монилиаз полости рта. Псевдокисты поджелудочной железы. Стоматит.
Нарушения со стороны ССС. Атипичная ЭКГ. Стенокардия. Аритмия. Фибрилляция предсердий. Трепетание предсердий. Брадикардия. Мерцательная аритмия. Сердечно-легочная недостаточность. Застойная сердечная недостаточность. Глубокий тромбофлебит. Аномалии эхокардиограммы. Аномалия комплекса QRS на ЭКГ. Аномалия сегмента ST на ЭКГ. Сердечная недостаточность. Снижение частоты сердечных сокращений. Кровоизлияния. Артериальная гипотензия. Флебит. Постуральная гипотензия. Обморок. Тахикардия. Тромбоз. Расширение сосудов.
Нарушения со стороны мочеполовой системы. Острая почечная недостаточность. Альбуминурия. Полиомавирус-нефропатия. Спазм мочевого пузыря. Цистит. Дизурия. Гематурия. Гидронефроз. Почечная недостаточность. Тубулярный некроз почек. Никтурия. Пиурия. Токсическая нефропатия. Недержание мочи. Учащенное мочеиспускание. Задержка мочи. Вагинит.
Нарушения метаболизма и питания. Ацидоз. Повышение ЩФ. Алкалоз. Повышение АЛТ. Повышение АСТ. Понижение бикарбоната. Билирубинемия. Обезвоживание. Повышение ГГТ. Подагра. Нарушения заживления. Гиперкальциемия. Гиперхолестеринемия. Гиперфосфатемия. Гиперурикемия. Гиперволемия. Гипокальциемия. Гипогликемия. Гипонатриемия. Гипопротеинемия. Повышение ЛДГ. Увеличение веса.
Эндокринные нарушения. Синдром Кушинга.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Нарушение свертываемости крови. Экхимозы. Повышение гематокрита. Гипохромная анемия. Лейкоцитоз. Полицитемия. Понижение протромбина. Снижение уровня железа в сыворотке.
Прочие. Увеличение живота. Абсцесс. Случайная травма. Аллергическая реакция. Целлюлит. Озноб. Падения. Гриппоподобный синдром. Генерализованный отек. Грыжа. Снижение подвижности. Перитонит. Реакция фоточувствительности. Сепсис. Непереносимость температуры. Язва.
Нарушения со стороны скелетной системы. Мышечной. И соединительной ткани: артралгия. Судороги. Генерализованный спазм. Судороги ног. Миалгия. Миастения. Остеопороз.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Астма. Эмфизема. Икота. Снижение функции легких. Фарингит. Пневмония. Пневмоторакс. Отек легких. Ринит. Синусит. Изменение голоса.
Нарушения со стороны кожи. Акне. Алопеция. Эксфолиативный дерматит. Грибковый дерматит. Простой герпес. Опоясывающий герпес. Гирсутизм. Доброкачественные новообразования кожи. Изменение цвета кожи. Язвы на коже. Потливость.
Трансплантация легких.
Побочные реакции у пациентов. Перенесших трансплантацию легких. Были аналогичны побочным реакциям у пациентов. Получавших такролимус. Перенесших трансплантацию почек. Печени или сердца ( см «Побочные реакции»).
Пострегистрационный период.
В ходе пострегистрационного использования такролимуса, по всему миру сообщалось о следующих побочных реакциях. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата. Решения о включении этих реакций в маркировку обычно принимаются на основе одного или нескольких из следующих факторов: (1) серьезность реакции, (2) частота сообщений или (3) степень причинно-следственной связи с препаратом.
Нарушения со стороны ССС. Фибрилляция предсердий. Трепетание предсердий. Сердечная аритмия. Остановка сердца. Аномальный зубец Т на ЭКГ. Гиперемия. Инфаркт миокарда. Ишемия миокарда. Выпот в перикарде. Удлинение интервала QT. Трепетание-мерцание предсердий. Венозный тромбоз глубоких конечностей. Желудочковая экстрасистолия. Фибрилляция желудочков. Гипертрофия миокарда.
Нарушения со стороны ЖКТ. Стеноз желчных протоков. Колит. Энтероколит. Гастроэнтерит. ГЭРБ. Цитолиз печени. Некроз печени. Гепатотоксичность. Нарушение опорожнения желудка. Ожирение печени. Изъязвление во рту. Геморрагический панкреатит. Некротизирующий панкреатит. Язва желудка. Веноокклюзионная болезнь печени.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови. Гемолитическая анемия. Нейтропения. Фебрильная нейтропения. Панцитопения. Тромбоцитопеническая пурпура. ТТП. ИЭЦА. Тромботическая микроангиопатия.
Инфекции. Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), иногда с летальным исходом; нефропатия, ассоциированная с вирусом полиомы, включая потерю трансплантата.
Нарушения метаболизма и питания. Глюкозурия, повышение уровня амилазы, включая панкреатит, снижение веса.
Прочее. Ощущение жара или холода, нервозность, гиперемия, полиорганная недостаточность, первичная дисфункция трансплантата.
Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани. Боль в конечностях, включая болевой синдром, индуцированный ингибитором кальциневрина (CIPS).
Нарушения со стороны нервной системы. Синдром запястного канала. Церебральный инфаркт. Гемипарез. Лейкоэнцефалопатия. Психические расстройства. Мутизм. Синдром задней обратимой энцефалопатии (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome. PRES). ПМЛ. Квадриплегия. Нарушение речи. Обморок.
Нарушения со стороны дыхательной системы. Острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальное заболевание легких, инфильтрация легких, респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность.
Нарушения со стороны кожи. Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Нарушения со стороны органов чувств. Слепота. Оптическая невропатия. Кортикальная слепота. Потеря слуха. Включая глухоту. Светобоязнь.
Нарушения со стороны мочеполовой системы. Острая почечная недостаточность, геморрагический цистит, гемолитико-уремический синдром.
Пострегистрационные побочные реакции при трансплантации легких.
На основании данных SRTR. Опубликованных клинических исследований и пострегистрационных отчетов. Профиль безопасности для пациентов с трансплантацией легких. Получающих такролимус. Соответствует профилю безопасности для пациентов с трансплантацией почек. Печени и сердца. Получающих такролимус. Описанные первичные побочные реакции включают почечную дисфункцию. Инфекцию. Диабет. Желудочно-кишечные расстройства (например. Диарею). Гипертонию и неврологические нарушения (например. Тремор). Как и ожидалось. У пациентов с трансплантацией легких частота легочных осложнений (например. Пневмонии. Синдрома облитерирующего бронхиолита) выше. Чем у других пациентов с трансплантацией сóлидных органов. Что частично связано с основным заболеванием и свойствами пересаженного органа.
Местно.
В клинических исследованиях с участием 12 и 216 здоровых добровольцев при местном применении не было обнаружено фототоксичности и фотоаллергенности. В исследовании контактной сенсибилизации у 1 из 198 здоровых добровольцев были обнаружены признаки сенсибилизации.
В трех 12-недельных рандомизированных контролируемых исследованиях и четырех исследованиях безопасности 655 и 9163 пациента соответственно получали лечение мазью такролимуса. Продолжительность наблюдения за взрослыми и детьми в исследованиях безопасности представлена в таблице ниже.
Таблица 25.
Продолжительность наблюдения в четырех открытых исследованиях безопасности при лечении взрослых и детей мазью такролимуса.
| Продолжительность наблюдения | Взрослые | Дети | Итого |
| <1 года | 4682 | 4481 | 9163 |
| ≥1 года | 1185 | 1349 | 2534 |
| ≥2 лет | 200 | 275 | 475 |
| ≥3 лет | 118 | 182 | 300 |
В следующей таблице представлена скорректированная частота нежелательных явлений. Объединенная в трех идентичных 12-недельных контролируемых исследованиях для пациентов в группах лечения мазью плацебо. Мазью такролимуса 0,03% и 0,1%. В таблице также показана нескорректированная частота нежелательных явлений в четырех исследованиях безопасности, независимо от связи с исследуемым препаратом.
Таблица 26.
Частота нежелательных явлений, возникших при лечении пациентов мазью плацебо и такролимуса.
| Нежелательное явление | 12-недельные рандомизированные двойные слепые исследования III фазы, частота явлений, скорректированная по 12 неделям (%) | Частота явлений в открытых исследованиях (до 3 лет) 0,1 и 0,03% мази такролимуса | ||||||
| Взрослые | Дети | Взрослые | Дети | Итого | ||||
| Плацебо (n=212) % | 0,03% мазь такролимуса (n=210) % | 0,1% мазь такролимуса (n=209) % | Плацебо (n=116) % | 0,03% мазь такролимуса (n=118) % | (n=4682) % | (n=4481) % | (n=9163) % | |
| Жжение кожиa | 26 | 46 | 58 | 29 | 43 | 28 | 20 | 24 |
| Зудa | 37 | 46 | 46 | 27 | 41 | 25 | 19 | 22 |
| Гриппозные симптомыa | 19 | 23 | 31 | 25 | 28 | 22 | 34 | 28 |
| Аллергическая реакция | 8 | 12 | 6 | 8 | 4 | 9 | 13 | 11 |
| Кожная эритема | 20 | 25 | 28 | 13 | 12 | 12 | 7 | 9 |
| Головная больa | 11 | 20 | 19 | 8 | 5 | 13 | 9 | 11 |
| Кожная инфекция | 11 | 12 | 5 | 14 | 10 | 9 | 16 | 12 |
| Жар | 4 | 4 | 1 | 13 | 21 | 2 | 14 | 8 |
| Инфекция | 1 | 1 | 2 | 9 | 7 | 6 | 10 | 8 |
| Сильный кашель | 2 | 1 | 1 | 14 | 18 | 3 | 10 | 6 |
| Астма | 4 | 6 | 4 | 6 | 6 | 4 | 13 | 8 |
| Простой герпес | 4 | 4 | 4 | 2 | 0 | 4 | 3 | 3 |
| Герпетическая экзема | 0 | 1 | 1 | 0 | 2 | 0 | 0 | 0 |
| Фарингит | 3 | 3 | 4 | 11 | 6 | 4 | 12 | 8 |
| Случайная травма | 4 | 3 | 6 | 3 | 6 | 6 | 8 | 7 |
| Пустулезная сыпь | 2 | 3 | 4 | 3 | 2 | 2 | 7 | 5 |
| Фолликулитa | 1 | 6 | 4 | 0 | 2 | 4 | 2 | 3 |
| Ринит | 4 | 3 | 2 | 2 | 6 | 2 | 4 | 3 |
| Средний отит | 4 | 0 | 1 | 6 | 12 | 2 | 11 | 6 |
| Синуситa | 1 | 4 | 2 | 8 | 3 | 6 | 7 | 6 |
| Диарея | 3 | 3 | 4 | 2 | 5 | 2 | 4 | 3 |
| Крапивница | 3 | 3 | 6 | 1 | 1 | 3 | 4 | 4 |
| Отсутствие лекарственного эффекта | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 6 | 6 | 6 |
| Бронхит | 0 | 2 | 2 | 3 | 3 | 4 | 4 | 4 |
| Рвота | 0 | 1 | 1 | 7 | 6 | 1 | 4 | 3 |
| Макулопапулезная сыпь | 2 | 2 | 2 | 3 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Сыпьa | 1 | 5 | 2 | 4 | 2 | 2 | 3 | 3 |
| Боль в животе | 3 | 1 | 1 | 2 | 3 | 1 | 3 | 2 |
| Грибковый дерматит | 0 | 2 | 1 | 3 | 0 | 2 | 4 | 3 |
| Гастроэнтерит | 1 | 2 | 2 | 3 | 0 | 2 | 4 | 3 |
| Непереносимость алкоголяa | 0 | 3 | 7 | 0 | 0 | 4 | 0 | 2 |
| Акнеa | 2 | 4 | 7 | 1 | 0 | 3 | 2 | 3 |
| Солнечный ожог | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Кожное заболевание | 2 | 2 | 1 | 1 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Конъюнктивит | 0 | 2 | 2 | 2 | 1 | 3 | 3 | 3 |
| Боль | 1 | 2 | 1 | 0 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| Везикулобуллезная сыпьa | 3 | 3 | 2 | 0 | 4 | 2 | 1 | 1 |
| Лимфаденопатия | 2 | 2 | 1 | 0 | 3 | 1 | 2 | 1 |
| Тошнота | 4 | 3 | 2 | 0 | 1 | 2 | 1 | 2 |
| Покалывание кожиa | 2 | 3 | 8 | 1 | 2 | 2 | 1 | 1 |
| Отек лица | 2 | 2 | 1 | 2 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Диспепсияa | 1 | 1 | 4 | 0 | 0 | 2 | 2 | 2 |
| Сухость кожи | 7 | 3 | 3 | 0 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| Гиперестезияa | 1 | 3 | 7 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Доброкачественное новообразование кожиc | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 2 | 2 |
| Боль в спинеa | 0 | 2 | 2 | 1 | 1 | 3 | 0 | 2 |
| Периферический отек | 2 | 4 | 3 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Ветряная оспа/опоясывающий герпесa,b | 0 | 1 | 0 | 0 | 5 | 1 | 2 | 2 |
| Контактный дерматит | 1 | 3 | 3 | 3 | 4 | 2 | 2 | 2 |
| Астения | 1 | 2 | 3 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Пневмония | 0 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 | 3 | 2 |
| Экзема | 2 | 2 | 2 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Бессонница | 3 | 4 | 3 | 1 | 1 | 2 | 0 | 1 |
| Эксфолиативный дерматит | 3 | 3 | 1 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 |
| Дисменорея | 2 | 4 | 4 | 0 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Пародонтальный абсцесс | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Миалгияa | 0 | 3 | 2 | 0 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Кистаa | 0 | 1 | 3 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Целлюлит | 1 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Раздражение на необработанном участке кожи | 1 | 0 | 1 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Процедурные осложнения | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Гипертония | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 | 0 | 1 |
| Зубные расстройства | 0 | 1 | 1 | 1 | 0 | 2 | 1 | 1 |
| Артралгия | 1 | 1 | 3 | 2 | 0 | 2 | 1 | 2 |
| Депрессия | 1 | 2 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 1 |
| Парестезия | 1 | 3 | 3 | 0 | 0 | 2 | 1 | 2 |
| Алопеция | 0 | 1 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 1 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 2 | 1 | 2 |
| Боль в ухе | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 1 | 1 |
aМожет быть обоснованно связано с применением данного лекарственного препарата.
bВсе случаи опоясывающего герпеса у детей в 12-недельном исследовании и большинство случаев в открытых исследованиях были зарегистрированы как ветряная оспа.
cВ общем случае «бородавки».
Другие нежелательные явления. Которые встречались с частотой от 0,2% до <1% в клинических исследованиях. Указанных в приведенной выше таблице. Включают нарушение зрения. Абсцесс. Анафилактоидную реакцию. Анемию. Анорексию. Тревогу. Артрит. Артроз. Билирубинемию. Блефарит. Заболевания костей. Доброкачественное новообразование молочной железы. Бурсит. Катаракта без дополнительных уточнений. Боль в груди. Озноб. Колит. Отек конъюнктивы. Запор. Судороги. Кожный монилиаз. Цистит. Обезвоживание. Головокружение. Сухость глаз. Сухость во рту/носу. Одышка. Заболевания ушей. Экхимозы. Отеки. Носовое кровотечение. Боль в глазах. Фурункулез. Гастрит. Желудочно-кишечные расстройства. Грыжа. Гиперхолестеринемия. Гипертония. Гипотиреоз. Заболевания суставов. Ларингит. Лейкодермия. Заболевания легких. Недомогание. Мигрень. Монилиаз. Язвы во рту. Заболевания ногтей. Боли в шее. Доброкачественные новообразования. Монилиаз полости рта. Наружный отит. Реакция фоточувствительности. Расстройство прямой кишки. Себорея. Рак кожи. Изменение цвета кожи. Гипертрофия кожи. Язва кожи. Стоматит. Нарушение сухожилий. Нарушение мышления. Кариес. Потливость. Обморок. Тахикардия. Извращение вкуса. Нежелательная беременность. Вагинальный монилиаз. Вагинит. Пороки клапанов сердца. Расширение сосудов и головокружение.
Пострегистрационный период.
Во время пострегистрационного применения мази такролимуса были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием препарата.
Со стороны ЦНС. Судороги.
Инфекции. Буллезное импетиго, остеомиелит, сепсис.
Новообразования. Лимфомы, базальноклеточный рак, плоскоклеточный рак, злокачественная меланома.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность у пациентов с синдромом Нетертона или без него, почечная недостаточность.
Со стороны кожи. Розацеа, отек в месте нанесения.