|
|
Другие названия и синонимы
Kombiglyce Prolong.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
A10BD10 Метформин и саксаглиптин.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Www.grls.rosminzdrav.ru, 2014, www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.
Характеристика вещества
Гипогликемическое средство для перорального применения (ингибитор ДПП-4 + бигуанид).
RxList.com (2015 г.
Саксаглиптина моногидрат - кристаллический порошок от белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета, негигроскопичен. Плохо растворим в воде при температуре (24±3) °C, слабо растворим в этилацетате, растворим в метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, ацетонитриле, ацетоне и полиэтиленгликоле 400 (ПЭГ 400). Молекулярная масса 333,43.
Метформина гидрохлорид - кристаллическое соединение от белого до почти белого цвета. Свободно растворим в воде, мало растворим в спирте и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Показатель константы кислотности (pКа) метформина 12,4. Значение рН 1% водного раствора метформина гидрохлорида 6,68. Молекулярная масса 165,63.
RxList.com (2015 г.
Саксаглиптина моногидрат - кристаллический порошок от белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета, негигроскопичен. Плохо растворим в воде при температуре (24±3) °C, слабо растворим в этилацетате, растворим в метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, ацетонитриле, ацетоне и полиэтиленгликоле 400 (ПЭГ 400). Молекулярная масса 333,43.
Метформина гидрохлорид - кристаллическое соединение от белого до почти белого цвета. Свободно растворим в воде, мало растворим в спирте и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. Показатель константы кислотности (pКа) метформина 12,4. Значение рН 1% водного раствора метформина гидрохлорида 6,68. Молекулярная масса 165,63.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия.
Комбинация метформин + саксаглиптин объединяет два гипогликемических ЛС с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): саксаглиптин, ингибитор ДПП-4 и метформин, представитель класса бигуанидов.
Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны - инкретины, такие как ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны способствуют высвобождению из бета-клеток поджелудочной железы инсулина, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.
Метформин. Метформин является гипогликемическим ЛС, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см «Меры предосторожности») и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.
RxList.com (обновление 2021 г.
Саксаглиптин.
У пациентов с СД2 применение саксаглиптина подавляет активность фермента ДПП-4 в течение 24 После пероральной глюкозной нагрузки или приема пищи это ингибирование ДПП-4 приводило к 2-3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение глюкагона было ассоциировано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением отклонения глюкозы от нормы после пероральной нагрузки глюкозой или еды.
Фармакокинетика.
RxList.com (2015 г.
Комбинация метформин + саксаглиптин.
Биоэквивалентность и влияние пищи на комбинацию метформин + саксаглиптин были охарактеризованы при низкокалорийной диете. Низкокалорийная диета обеспечивала 324 ккал с составом пищи, которая содержала 11,1% белка, 10,5% жира и 78,4% углеводов. Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых испытуемых показали биоэквивалентность комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках и саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения в виде отдельных таблеток в аналогичных дозах при этих условиях питания.
Саксаглиптин. Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения Сmах и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составляют 78 и 214 нг·ч/мл, а значения Сmах в плазме - 24 и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и Сmах саксаглиптина и его активного метаболита - менее 25%.
При повторном применении один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг саксаглиптина.
Метформин. Сmах метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Сmах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливается в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание.
Саксаглиптин. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает влияние на Сmах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. Tmах саксаглиптина увеличивается приблизительно на 0,5 ч при приеме вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.
Метформин. После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Сmах достигается в среднем через 7 в диапазоне от 4 до 8 AUC и Сmах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Сmах в плазме крови составляют 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влияет на Сmах и Tmах метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.
RxList.com (2015 г.
Всасывание.
Саксаглиптин. Среднее значение Tmах после приема в дозе 5 мг один раз в день составляет 2 ч для саксаглиптина и 4 ч для его активного метаболита. Применение саксаглиптина вместе пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению maxTmax саксаглиптина приблизительно на 20 мин по сравнению с приемом натощак, AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. Саксаглиптин можно принимать вне зависимости от приема пищи. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.
Метформин. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.
Распределение.
Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.
Метформин. Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся dVd метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг в среднем составляет (654±358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
RxList.com (2015 г.
Распределение.
Метформин. Проникновение метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. Метформин незначительно связывается с белками плазмы и, следовательно, менее вероятно будет взаимодействовать с ЛС, хорошо связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид.
Метаболизм.
Саксаглиптин. Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 сYP3A4/5 с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
Метформин. Исследования с однократным в/в введением здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.
RxList.com (2015 г.
Метаболизм.
Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован изоферментами сYP3A4/5 цитохрома Р450. Следовательно, сильные ингибиторы и индукторы сYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита ( см «Взаимодействие»).
Выведение.
Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного 14С-саксаглиптина 24% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствует 75% принятой дозы ЛС. Средний почечный клиренс саксаглиптина составляет около 230 мл/мин, среднее значение КФ - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс сопоставим со средними значениями КФ. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях.
Метформин. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного ЛС выводится почками в течение первых 24 при этом 1/2T1/2 из плазмы равен примерно 6,2 В крови 1/2T1/2 составляет примерно 17,6 следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.
RxList.com (2015 г.
Выведение.
Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и печеночным путем. После однократного приема 50 мг 14С-саксаглиптина 24; 36 и 75% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина, его активного метаболита и общей радиоактивности соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (»230 мл/мин) выше, чем средняя установленная СКФ (»120 мл/мин), что предполагает активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях, что представляет собой часть дозы саксаглиптина, которая выводится из организма с желчью, и/или невсосавшегося в ЖКТ вещества. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг у здоровых людей средний терминальный 1/2T1/2 саксаглиптина и его активного метаболита из плазмы составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.
Особые клинические ситуации.
Почечная недостаточность.
Не рекомендуется применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пациентов с почечной недостаточностью ( см «Противопоказания»).
RxList.com (2015 г.
Почечная недостаточность.
Комбинация метформин + саксаглиптин. У больных со снижением почечной функции (в соответствии с измеренным клиренсом креатинина) 1/2T1/2 метформина из плазмы и крови пролонгируется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Применение метформина у пациентов с нарушением функции почек повышает риск развития лактат-ацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, она противопоказана пациентам с нарушением функции почек ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Саксаглиптин. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20 и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.
RxList.com (обновление 2021 г.
Нарушение функции почек.
Саксаглиптин. Открытое исследование однократной дозы было проведено для оценки фармакокинетики саксаглиптина (доза 10 мг) у испытуемых с различной степенью ХПН по сравнению с людьми с нормальной функцией почек. Степень почечной недостаточности не влияла на maxCmax саксаглиптина или его метаболита. У пациентов с умеренным нарушением функции почек с рСКФ от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м2, тяжелым нарушением функции почек (рСКФ от 15 до менее 30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значения AUC саксаглиптина или его активного метаболита были более чем в 2 раза выше, чем значения AUC у людей с нормальной функцией почек.
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений клиренса креатинина) 1/2T1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина.
Печеночная недостаточность.
Саксаглиптин. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.
Метформин. Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.
RxList.com (2015 г.
Печеночная недостаточность.
Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени было ассоциировано с несколькими случаями лактат-ацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, не рекомендуется применение у пациентов с нарушением функции печени ( см «Меры предосторожности»).
ИМТ.
Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировка дозы в зависимости от ИМТ, который не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина или его активного метаболита на основе популяционного фармакокинетического анализа.
Пол.
Саксаглиптин. Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.
Метформин. В клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.
RxList.com (2015 г.
Пол.
Саксаглиптин. Не обнаружено различий в фармакокинетике саксаглиптина между мужчинами и женщинами. Значения экспозиции активного метаболита приблизительно на 25% выше у женщин по сравнению с таковыми у мужчин, но эта разница вряд ли будет иметь клиническое значение. На основе популяционного фармакокинетического анализа, пол не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличаются значимым образом у здоровых субъектов и пациентов с СД2 при анализе зависимости от пола (мужчины = 19, женщины = 16). Сходным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД2 антигипергликемический эффект метформина сопоставим у мужчин и женщин.
Пожилые пациенты.
Саксаглиптин. У пациентов 65-80 лет не выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек ( см «Меры предосторожности»).
Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, 1/2T1/2 увеличивается, а Сmах повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста в основном обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать комбинацию метформин + саксаглиптин пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения клиренса креатинина подтверждена нормальная функция почек.
RxList.com (2015 г.
Гериатрия.
Саксаглиптин. Корректировка дозы в зависимости только от возраста не рекомендуется. У людей пожилого возраста (65-80 лет) средние геометрические значения maxCmax и АUC саксаглиптина на 23 и 59% соответственно выше, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Различия в фармакокинетике активного метаболита у пожилых и молодых испытуемых в целом отражают различия, наблюдаемые в фармакокинетике саксаглиптина. Разница между фармакокинетикой саксаглиптина и активного метаболита у молодых и пожилых пациентов скорее всего связана с множеством факторов, включая снижение функции почек и обмена веществ с увеличением возраста. На основе популяционного фармакокинетического анализа возраст не идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых испытуемых свидетельствуют, что общий плазменный клиренс метформина снижается, 1/2T1/2 пролонгируется и maxCmax увеличивается по сравнению со здоровыми людьми молодого возраста. Исходя из этих данных, по-видимому, изменение фармакокинетики метформина с возрастом в первую очередь объясняется изменением функции почек.
Комбинацию метформин + саксаглиптин не следует применять у пациентов любого возраста до тех пор, пока измерение креатинина не покажет, что почечная функция является нормальной ( см «Меры предосторожности»).
Дети.
Саксаглиптин. Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.
Метформин. Не проводились исследования фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.
Раса и этническая принадлежность.
Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.
Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.
RxList.com (2015 г.
Раса и этническая принадлежность.
Саксаглиптин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при сравнении фармакокинетики саксаглиптина и его активного метаболита у 309 участников европеоидной расы и 105 испытуемых неевропеоидной расы (включавших шесть расовых групп) значимых различий в фармакокинетике саксаглиптина и его активного метаболита между этими двумя популяциями обнаружено не было.
Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина у больных СД2 антигипергликемический эффект был сопоставимым у белокожих (n=249), афроамериканцев (n=51) и выходцев из Латинской Америки (n=24).
Клиническая эффективность и безопасность.
Саксаглиптин.
В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.
Сердечно-сосудистые исходы. В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями HbAlc от ≥6,5% до 12%. Пациенты были рандомизированы в 2 группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12).
Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает показатель достижения комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу ХСН, риск нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94; 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96; 1,27).
В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализаций по поводу ХСН в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью ( без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51; Р=0,007). У пациентов с ХСН или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не был отмечен более высокий показатель достижения первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.
Механизм действия.
Комбинация метформин + саксаглиптин объединяет два гипогликемических ЛС с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): саксаглиптин, ингибитор ДПП-4 и метформин, представитель класса бигуанидов.
Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны - инкретины, такие как ГПП-1 и ГИП. Эти гормоны способствуют высвобождению из бета-клеток поджелудочной железы инсулина, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.
Метформин. Метформин является гипогликемическим ЛС, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см «Меры предосторожности») и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.
RxList.com (обновление 2021 г.
Саксаглиптин.
У пациентов с СД2 применение саксаглиптина подавляет активность фермента ДПП-4 в течение 24 После пероральной глюкозной нагрузки или приема пищи это ингибирование ДПП-4 приводило к 2-3-кратному увеличению циркулирующих уровней активного ГПП-1 и ГИП, снижению концентрации глюкагона и увеличению глюкозозависимой секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. Повышение уровня инсулина и снижение глюкагона было ассоциировано с более низкими концентрациями глюкозы натощак и уменьшением отклонения глюкозы от нормы после пероральной нагрузки глюкозой или еды.
Фармакокинетика.
RxList.com (2015 г.
Комбинация метформин + саксаглиптин.
Биоэквивалентность и влияние пищи на комбинацию метформин + саксаглиптин были охарактеризованы при низкокалорийной диете. Низкокалорийная диета обеспечивала 324 ккал с составом пищи, которая содержала 11,1% белка, 10,5% жира и 78,4% углеводов. Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых испытуемых показали биоэквивалентность комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках и саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения в виде отдельных таблеток в аналогичных дозах при этих условиях питания.
Саксаглиптин. Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения Сmах и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составляют 78 и 214 нг·ч/мл, а значения Сmах в плазме - 24 и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и Сmах саксаглиптина и его активного метаболита - менее 25%.
При повторном применении один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг саксаглиптина.
Метформин. Сmах метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и Сmах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливается в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.
Всасывание.
Саксаглиптин. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает влияние на Сmах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. Tmах саксаглиптина увеличивается приблизительно на 0,5 ч при приеме вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.
Метформин. После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения Сmах достигается в среднем через 7 в диапазоне от 4 до 8 AUC и Сmах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. Сmах в плазме крови составляют 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влияет на Сmах и Tmах метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.
RxList.com (2015 г.
Всасывание.
Саксаглиптин. Среднее значение Tmах после приема в дозе 5 мг один раз в день составляет 2 ч для саксаглиптина и 4 ч для его активного метаболита. Применение саксаглиптина вместе пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению maxTmax саксаглиптина приблизительно на 20 мин по сравнению с приемом натощак, AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. Саксаглиптин можно принимать вне зависимости от приема пищи. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.
Метформин. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.
Распределение.
Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.
Метформин. Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся dVd метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг в среднем составляет (654±358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.
RxList.com (2015 г.
Распределение.
Метформин. Проникновение метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. Метформин незначительно связывается с белками плазмы и, следовательно, менее вероятно будет взаимодействовать с ЛС, хорошо связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид.
Метаболизм.
Саксаглиптин. Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 сYP3A4/5 с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.
Метформин. Исследования с однократным в/в введением здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.
RxList.com (2015 г.
Метаболизм.
Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован изоферментами сYP3A4/5 цитохрома Р450. Следовательно, сильные ингибиторы и индукторы сYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита ( см «Взаимодействие»).
Выведение.
Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного 14С-саксаглиптина 24% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% - в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствует 75% принятой дозы ЛС. Средний почечный клиренс саксаглиптина составляет около 230 мл/мин, среднее значение КФ - примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс сопоставим со средними значениями КФ. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях.
Метформин. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного ЛС выводится почками в течение первых 24 при этом 1/2T1/2 из плазмы равен примерно 6,2 В крови 1/2T1/2 составляет примерно 17,6 следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.
RxList.com (2015 г.
Выведение.
Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и печеночным путем. После однократного приема 50 мг 14С-саксаглиптина 24; 36 и 75% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина, его активного метаболита и общей радиоактивности соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (»230 мл/мин) выше, чем средняя установленная СКФ (»120 мл/мин), что предполагает активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях, что представляет собой часть дозы саксаглиптина, которая выводится из организма с желчью, и/или невсосавшегося в ЖКТ вещества. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг у здоровых людей средний терминальный 1/2T1/2 саксаглиптина и его активного метаболита из плазмы составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.
Особые клинические ситуации.
Почечная недостаточность.
Не рекомендуется применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пациентов с почечной недостаточностью ( см «Противопоказания»).
RxList.com (2015 г.
Почечная недостаточность.
Комбинация метформин + саксаглиптин. У больных со снижением почечной функции (в соответствии с измеренным клиренсом креатинина) 1/2T1/2 метформина из плазмы и крови пролонгируется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Применение метформина у пациентов с нарушением функции почек повышает риск развития лактат-ацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, она противопоказана пациентам с нарушением функции почек ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Саксаглиптин. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20 и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.
RxList.com (обновление 2021 г.
Нарушение функции почек.
Саксаглиптин. Открытое исследование однократной дозы было проведено для оценки фармакокинетики саксаглиптина (доза 10 мг) у испытуемых с различной степенью ХПН по сравнению с людьми с нормальной функцией почек. Степень почечной недостаточности не влияла на maxCmax саксаглиптина или его метаболита. У пациентов с умеренным нарушением функции почек с рСКФ от 30 до менее 45 мл/мин/1,73 м2, тяжелым нарушением функции почек (рСКФ от 15 до менее 30 мл/мин/1,73 м2) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, значения AUC саксаглиптина или его активного метаболита были более чем в 2 раза выше, чем значения AUC у людей с нормальной функцией почек.
Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений клиренса креатинина) 1/2T1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина.
Печеночная недостаточность.
Саксаглиптин. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.
Метформин. Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.
RxList.com (2015 г.
Печеночная недостаточность.
Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени было ассоциировано с несколькими случаями лактат-ацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, не рекомендуется применение у пациентов с нарушением функции печени ( см «Меры предосторожности»).
ИМТ.
Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировка дозы в зависимости от ИМТ, который не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина или его активного метаболита на основе популяционного фармакокинетического анализа.
Пол.
Саксаглиптин. Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.
Метформин. В клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.
RxList.com (2015 г.
Пол.
Саксаглиптин. Не обнаружено различий в фармакокинетике саксаглиптина между мужчинами и женщинами. Значения экспозиции активного метаболита приблизительно на 25% выше у женщин по сравнению с таковыми у мужчин, но эта разница вряд ли будет иметь клиническое значение. На основе популяционного фармакокинетического анализа, пол не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличаются значимым образом у здоровых субъектов и пациентов с СД2 при анализе зависимости от пола (мужчины = 19, женщины = 16). Сходным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД2 антигипергликемический эффект метформина сопоставим у мужчин и женщин.
Пожилые пациенты.
Саксаглиптин. У пациентов 65-80 лет не выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18-40 лет), поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек ( см «Меры предосторожности»).
Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, 1/2T1/2 увеличивается, а Сmах повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста в основном обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать комбинацию метформин + саксаглиптин пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения клиренса креатинина подтверждена нормальная функция почек.
RxList.com (2015 г.
Гериатрия.
Саксаглиптин. Корректировка дозы в зависимости только от возраста не рекомендуется. У людей пожилого возраста (65-80 лет) средние геометрические значения maxCmax и АUC саксаглиптина на 23 и 59% соответственно выше, чем у молодых пациентов (18-40 лет). Различия в фармакокинетике активного метаболита у пожилых и молодых испытуемых в целом отражают различия, наблюдаемые в фармакокинетике саксаглиптина. Разница между фармакокинетикой саксаглиптина и активного метаболита у молодых и пожилых пациентов скорее всего связана с множеством факторов, включая снижение функции почек и обмена веществ с увеличением возраста. На основе популяционного фармакокинетического анализа возраст не идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.
Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых испытуемых свидетельствуют, что общий плазменный клиренс метформина снижается, 1/2T1/2 пролонгируется и maxCmax увеличивается по сравнению со здоровыми людьми молодого возраста. Исходя из этих данных, по-видимому, изменение фармакокинетики метформина с возрастом в первую очередь объясняется изменением функции почек.
Комбинацию метформин + саксаглиптин не следует применять у пациентов любого возраста до тех пор, пока измерение креатинина не покажет, что почечная функция является нормальной ( см «Меры предосторожности»).
Дети.
Саксаглиптин. Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.
Метформин. Не проводились исследования фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.
Раса и этническая принадлежность.
Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.
Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.
RxList.com (2015 г.
Раса и этническая принадлежность.
Саксаглиптин. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при сравнении фармакокинетики саксаглиптина и его активного метаболита у 309 участников европеоидной расы и 105 испытуемых неевропеоидной расы (включавших шесть расовых групп) значимых различий в фармакокинетике саксаглиптина и его активного метаболита между этими двумя популяциями обнаружено не было.
Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина у больных СД2 антигипергликемический эффект был сопоставимым у белокожих (n=249), афроамериканцев (n=51) и выходцев из Латинской Америки (n=24).
Клиническая эффективность и безопасность.
Саксаглиптин.
В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.
Сердечно-сосудистые исходы. В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями HbAlc от ≥6,5% до 12%. Пациенты были рандомизированы в 2 группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12).
Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает показатель достижения комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу ХСН, риск нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94; 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96; 1,27).
В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализаций по поводу ХСН в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью ( без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51; Р=0,007). У пациентов с ХСН или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не был отмечен более высокий показатель достижения первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbAlc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbAlc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.
Показания к применению
|
|
RxList.com (обновление 2021 г.
Комбинация метформин + саксаглиптин показана в качестве дополнения к диете и упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом типа 2. Когда показано лечение как саксаглиптином. Так и и метформином.
Используется в лечении
Противопоказания
Повышенная индивидуальная чувствительность. Тяжелые реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4. Сахарный диабет типа 1 (применение не изучено). Применение совместно с инсулином (не изучено). Врожденная непереносимость галактозы. Лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция. Беременность. Лактация. Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены). Нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл (мужчины), ≥1,4 мг/дл (женщины) или снижение клиренса креатинина). В тч обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком). Острым инфарктом миокарда и септицемией. Острые заболевания. При которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте. Диарее). Лихорадка. Тяжелые инфекционные заболевания. Состояния гипоксии (шок. Сепсис. Инфекции почек. Бронхолегочные заболевания). Острый или хронический метаболический ацидоз. Включая диабетический кетоацидоз. С комой или без комы. Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. Которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность. Сердечная недостаточность. Острый инфаркт миокарда). Серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии). Нарушения функции печени. Хронический алкоголизм и острое отравление этанолом. Лактат-ацидоз (в тч в анамнезе). Период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств. Соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).
RxList.com (обновление 2021 г.
Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2).
Серьезные реакции гиперчувствительности к комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптину. Такие как анафилаксия. Ангионевротический отек или эксфолиативные кожные проявления ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
RxList.com (обновление 2021 г.
Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2).
Серьезные реакции гиперчувствительности к комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптину. Такие как анафилаксия. Ангионевротический отек или эксфолиативные кожные проявления ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Ограничения к использованию
У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактат-ацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом ЛС и повышенным риском развития панкреатита не установлена).
При беременности и кормлении грудью
В связи с тем, что применение комбинации метформин + саксаглиптин в период беременности не изучено, ее не следует назначать в период беременности.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения комбинации метформин + саксаглиптин в грудное молоко, применение в период лактации противопоказано.
RxList.com (2015 г.
Адекватные и строго контролируемые исследования применения комбинации метформин + саксаглиптин или отдельных компонентов у беременных женщин не проводились. Применение комбинации метформин + саксаглиптин, как и других противодиабетических ЛС, при беременности возможно только в случае необходимости.
Исследования по применению комбинации метформин + саксаглиптин в период лактации у животных не проводились. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, как саксаглиптин, так и метформин секретировались в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникают ли саксаглиптин и метформин в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС секретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации метформин + саксаглиптин кормящими женщинами.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Ограниченных доступных данных о применении комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптина у беременных женщин недостаточно для определения лекарственноассоциированного риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. В опубликованных исследованиях применения метформина во время беременности не сообщается об отчетливой связи приема метформина и развития серьезных врожденных дефектов или риска выкидыша.
Каких-либо неблагоприятных эффектов на развитие, независимых от материнской токсичности, не наблюдалось, когда саксаглиптин и метформин вводили по отдельности или в комбинации беременным крысам и крольчихам в период органогенеза.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом с 1cHbA1c более 7 составляет от 6 до 10% и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с 1cHbA1c более 10. Фоновый риск выкидыша у женщин с прегестационным диабетом неизвестен. В общей популяции в США оцениваемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически установленной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах у матери. Плохо контролируемый диабет увеличивает для плода риск развития серьезных врожденных дефектов, мертворождения и осложнений, связанных с макросомией.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет данных о присутствии комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптина в материнском молоке, воздействии на грудного ребенка или воздействии на выработку молока. В ограниченных опубликованных исследованиях сообщается, что метформин присутствует в материнском молоке ( см Данные у человека). Однако недостаточно информации о влиянии метформина на грудного ребенка и нет информации о влиянии метформина на выработку молока. Саксаглиптин присутствует в молоке кормящих крыс.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической необходимостью матери в приеме комбинации метформин + саксаглиптин и возможность неблагоприятных последствий для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или состояния матери.
Данные у человека.
В опубликованных клинических исследованиях лактации сообщается, что метформин присутствует в материнском молоке, что приводит к получению дозы у младенца примерно от 0,11 до 1% от дозы, скорректированной по массе тела матери, и соотношению молоко/плазма в диапазоне от 0,13 до 1. Однако исследования не были предназначены для установления риска применения метформина во время кормления грудью из-за небольшого размера выборки и ограниченных данных о побочных эффектах у младенцев.
Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения комбинации метформин + саксаглиптин в грудное молоко, применение в период лактации противопоказано.
RxList.com (2015 г.
Адекватные и строго контролируемые исследования применения комбинации метформин + саксаглиптин или отдельных компонентов у беременных женщин не проводились. Применение комбинации метформин + саксаглиптин, как и других противодиабетических ЛС, при беременности возможно только в случае необходимости.
Исследования по применению комбинации метформин + саксаглиптин в период лактации у животных не проводились. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, как саксаглиптин, так и метформин секретировались в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникают ли саксаглиптин и метформин в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС секретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации метформин + саксаглиптин кормящими женщинами.
RxList.com (обновление 2021 г.
Беременность.
Резюме рисков. Ограниченных доступных данных о применении комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптина у беременных женщин недостаточно для определения лекарственноассоциированного риска серьезных врожденных дефектов и выкидыша. В опубликованных исследованиях применения метформина во время беременности не сообщается об отчетливой связи приема метформина и развития серьезных врожденных дефектов или риска выкидыша.
Каких-либо неблагоприятных эффектов на развитие, независимых от материнской токсичности, не наблюдалось, когда саксаглиптин и метформин вводили по отдельности или в комбинации беременным крысам и крольчихам в период органогенеза.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов у женщин с прегестационным диабетом с 1cHbA1c более 7 составляет от 6 до 10% и, как сообщается, достигает 20-25% у женщин с 1cHbA1c более 10. Фоновый риск выкидыша у женщин с прегестационным диабетом неизвестен. В общей популяции в США оцениваемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша при клинически установленной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические соображения.
Ассоциированный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов, мертворождения и осложнений при родах у матери. Плохо контролируемый диабет увеличивает для плода риск развития серьезных врожденных дефектов, мертворождения и осложнений, связанных с макросомией.
Грудное вскармливание.
Резюме рисков. Нет данных о присутствии комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптина в материнском молоке, воздействии на грудного ребенка или воздействии на выработку молока. В ограниченных опубликованных исследованиях сообщается, что метформин присутствует в материнском молоке ( см Данные у человека). Однако недостаточно информации о влиянии метформина на грудного ребенка и нет информации о влиянии метформина на выработку молока. Саксаглиптин присутствует в молоке кормящих крыс.
Следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья наряду с клинической необходимостью матери в приеме комбинации метформин + саксаглиптин и возможность неблагоприятных последствий для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или состояния матери.
Данные у человека.
В опубликованных клинических исследованиях лактации сообщается, что метформин присутствует в материнском молоке, что приводит к получению дозы у младенца примерно от 0,11 до 1% от дозы, скорректированной по массе тела матери, и соотношению молоко/плазма в диапазоне от 0,13 до 1. Однако исследования не были предназначены для установления риска применения метформина во время кормления грудью из-за небольшого размера выборки и ограниченных данных о побочных эффектах у младенцев.
Побочные эффекты
|
|
Представлены нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг (n=882), и с большей частотой, чем в группе плацебо (n=799), по данным объединенного анализа 24-недельных исследований.
Рядом с названием указано количество больных, у которых был зафиксирован данный побочный эффект, в скобках - частота эффекта в процентах, через запятую - аналогичные данные в группе плацебо.
Инфекции верхних дыхательных путей: 68 (7,7%), 61 (7,6%).
Инфекции мочевыводящих путей: 60 (6,8%), 49 (6,1%).
Головная боль: 57 (6,5%), 47 (5,9%).
5 плацебо-контролируемых исследований, включенных в этот анализ, представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину, тиазолидиндионам или глибенкламиду.
У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой ≥5% и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.
По данным этого же объединенного анализа, нежелательные явления, отмеченные у ≥2% больных, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг, и развивавшиеся на ≥1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9 и 2,6 по сравнению с 1,6% соответственно), боль в животе (2,4 и 1,7 по сравнению с 0,5%), гастроэнтерит (1,9 и 2,3 по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2 и 2,3 по сравнению с 1,3%).
Частота развития переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина неизвестна.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности».
Панкреатит ( см «Меры предосторожности»).
Сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина ( см «Меры предосторожности»).
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия ( см «Меры предосторожности»).
Буллезный пемфигоид ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
При монотерапии саксаглиптином и дополнительной комбинированной терапии.
Саксаглиптин. В двух плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии продолжительностью 24 нед пациенты получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг/сут или плацебо. Проведено также три 24-недельных плацебо-контролируемых исследования комбинированной терапии: одно с метформином немедленного высвобождения, одно - с тиазолидиндионом (пиоглитазон или розиглитазон) и одно - с глибенкламидом. В этих трех исследованиях пациенты были рандомизированы для дополнительной терапии саксаглиптином в дозе 2,5 или 5 мг или назначения плацебо.
Саксаглиптин в дозе 10 мг применяли в одном из испытаний монотерапии и в комбинированном испытании с метформином немедленного высвобождения. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой.
По данным объединенного анализа 24 недельных исследований - двух испытаний монотерапии и трех испытаний комбинированной терапии с метформином немедленного высвобождения, тиазолидиндионом, а также глибенкламидом, - общая частота побочных эффектов у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг, была сходной с плацебо (72 и 72,2 по сравнению с 70,6% соответственно). Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов отмечено у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частые побочные эффекты (отмечены по крайней мере у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг), ассоциированные с преждевременным прекращением терапии, включали лимфопению (0,1 и 0,5 против 0% соответственно), сыпь (0,2 и 0,3 по сравнению с 0,3%), повышение креатинина в крови (0,3 и 0 против 0%) и КФК в крови (0,1 и 0,2 против 0%).
Метформин. В плацебо-контролируемых испытаниях при монотерапии метформином модифицированного высвобождения диарея и тошнота/рвота были отмечены у >5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6 против 2,6% - диарея и 6,5 против 1,5% - тошнота/рвота). Диарея привела к прекращению лечения у 0,6% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения.
Побочные реакции при сопутствующем применении инсулина.
В испытаниях при комбинации с инсулином частота побочных эффектов, в тч серьезных, и случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов, была сходной для саксаглиптина и плацебо, за исключением подтвержденной гипогликемии.
RxList.com (обновление 2021 г.
Побочные реакции в испытаниях эффективности.
Саксаглиптин. Данные 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний отражают экспозицию саксаглиптина у 882 пациентов с медианой продолжительности экспозиции 21 нед. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% были 75 лет и старше и 48,4% - мужчины. В популяции было 67,5% белокожих, 4,6% афроамериканцев, 17,4% азиатов, 10,5% других и 9,8% латиноамериканцев. Исходно в популяции диабет длился в среднем 5,2 года, а среднее значение 1cHbA1c было 8,2%. Исходно оцененная функция почек была нормальной или умеренно нарушенной (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% этих пациентов.
В исследовании при комбинированной терапии с тиазолидиндионом частота периферического отека была выше для саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Частота возникновения периферического отека при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 мг составила 3,1%. Ни одна из зарегистрированных побочных реакций в виде периферического отека не привела к отмене ЛС в этом исследовании. Частота возникновения периферического отека для саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6 и 2% против 3% при монотерапии, 2,1 и 2,1% против 2,2% при применении в качестве дополнительной терапии к метформину и 2,4 и 1,2% по сравнению с 2,2% в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапию, в исследованиях контроля гликемии.
Ниже представлены нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем (метформин1, n=328), исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина (саксаглиптин 5 мг + метформин1, n=320) у пациентов, ранее не получавших терапию.
1 Начальную дозу метформина 500 мг/сут повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сут.
Рядом с названием указано количество больных, у которых был зафиксирован данный побочный эффект при совместном применении саксаглиптина и метформина, в скобках - частота эффекта в процентах, через запятую - аналогичные данные при приеме только метформина.
Головная боль: 24 (7,5%), 17(5,2%).
Назофарингит: 22 (6,9%), 13 (4%).
У пациентов, получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которое развилось у ≥5% больных в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9; 5,8 и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5; 5 мг и плацебо соответственно в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9 и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия.
Саксаглиптин. Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5; 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4; 5,6 и 4,1% соответственно и 7,8; 5,8 и 5% соответственно при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
RxList.com (2015 г.
В актив-контролируемом сравнительном исследовании комбинированной терапии добавление саксаглиптина в дозе 5 мг к глипизиду у больных с недостаточным гликемическим контролем при приеме только метформина частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 3% (19 случаев у 13 пациентов) при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) - глипизида. Не было сообщений о подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) ни у одного из пациентов, получавших лечение саксаглиптином. Но были зафиксированы случаи подтвержденной симптоматической гипогликемии у 35 пациентов, получавших глипизид (8,1%) (р<0,0001).
При добавлении саксаглиптина к инсулину общая частота отмеченной гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) была выше при добавлении саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%). Среди пациентов, использующих инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной симптоматической гипогликемии составляла 4,8% при добавлении саксаглиптина против 1,9% в группе плацебо.
В исследовании при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг к метформину в сочетании с препаратами сульфонилмочевины общая частота гипогликемии составила 10,1% и 6,3% для плацебо. Подтвержденная гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, получавших в дополнение саксаглиптин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности.
Саксаглиптин. В ходе анализа 5 объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица), отмечены у 1,5; 1,5 и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни больных. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций.
Саксаглиптин. У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
RxList.com (2015 г.
Электрофизиология сердца.
Саксаглиптин. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном 4-этапном актив-контролируемом исследовании с использованием моксифлоксацина у 40 здоровых людей прием саксаглиптина не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или ЧСС при суточных дозах до 40 мг (8 раз выше МРДЧ).
Монотерапия.
Метформин. В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5% больных, получавших метформин модифицированного высвобождения, и чаще по сравнению с группой плацебо были диарея и тошнота/рвота.
Побочные эффекты саксаглиптина в исследовании SAVOR.
В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 года. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).
В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с группой плацебо (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12; Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо).
Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
Гипогликемия.
Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо.
Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина главным образом отмечен у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, но не у пациентов, получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии. Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии главным образом отмечен у пациентов с исходным значением HbAlc <7%.
RxList.com (обновление 2021 г.
Нарушение функции почек.
В исследовании SAVOR побочные реакции, связанные с нарушением функции почек, включая лабораторные изменения ( удвоение креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и креатинин сыворотки >6 мг/дл), были зарегистрированы у 5,8% (483/8280) пациентов, получавших саксаглиптин, и 5,1% (422/8212) пациентов, получавших плацебо. Наиболее частые нежелательные реакции включали нарушение функции почек (2,1 против 1,9%), острую почечную недостаточность (1,4 против 1,2%) и почечную недостаточность (0,8 против 0,9%) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. От исходного уровня до конца лечения наблюдалось среднее снижение рСКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших плацебо. У большего числа человек, рандомизированных в группу саксаглиптина (421/5227, 8,1%), по сравнению с испытуемыми, рандомизированными в группу плацебо (344/5073, 6,8%), наблюдались изменения в сторону уменьшения рСКФ с >50 мл/мин/1,73 м2 ( нормальная функция почек или легкая почечная недостаточность) до >50 мл/мин/1,73 м2 ( умеренная или тяжелая почечная недостаточность). Доля пациентов с побочными реакциями со стороны почек увеличивалась с ухудшением исходной функции почек и увеличением возраста.
Постмаркетинговое применение.
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Лабораторные исследования.
Абсолютное число лимфоцитов.
Саксаглиптин. При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных, плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг соответственно по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов, у которых число лимфоцитов было ≤750 клеток/мкл, составила 0,5; 1,5; 1,4 и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5; 5 и 10 мг и плацебо соответственно. У большинства больных при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.
В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо - у 0,4% пациентов. Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например ВИЧ).
RxList.com (обновление 2021 г.
В исследовании SAVOR наблюдалось снижение примерно на 84 клетки/мкл в группе саксаглиптина по сравнению с плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось снижение количества лимфоцитов до ≤750 клеток/мкл, составляла 1,6% (136/8280) и 1% (78/8212) в группе саксаглиптина и плацебо соответственно.
Тромбоциты.
Саксаглиптин. Не оказывал клинически значимое или последовательное влияние на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.
Концентрация витамина в12.
В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 нед примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12.
RxList.com (2015 г.
Концентрация витамина В12.
У больных, принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин, рекомендуется ежегодное измерение гематологических параметров, и какие-либо видимые отклонения должны быть соответствующим образом исследованы и скорректированы.
Некоторые индивидуумы (с дефицитом витамина в12 и недостаточностью потребления или абсорбции кальция, по всей видимости, предрасположены к возникновению субнормальных уровней витамина в12. У этих больных может оказаться полезным рутинное измерение уровня витамина в12 в сыворотке крови с интервалом в 2-3 года.
Инфекции.
Саксаглиптин. В открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина в конце 2015 г. имелось 6 отчетов (0,12%) о туберкулезе среди 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1 на 1000 пациенто-лет), по сравнению с отсутствием сообщений о туберкулезе среди 2868 пациентов в группе сравнения. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторными тестами. В остальных случаях имелась ограниченная информация или предполагался диагноз туберкулеза. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, который недавно посетил Индонезию. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщений о туберкулезе колебалась от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения было в пределах референсного диапазона в четырех случаях. У одного пациента имелась лимфопения до начала приема саксаглиптина, которая оставалась стабильной на протяжении всего лечения саксаглиптином. Еще у одного пациента отмечалось количество лимфоцитов ниже нормы примерно за 4 мес до сообщения о туберкулезе. Не было спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, связанных с использованием саксаглиптина. Причинность не была установлена, и на сегодняшний день имеется слишком мало сообщений, чтобы определить, являются ли случаи развития туберкулеза связанными с использованием саксаглиптина.
На сегодняшний день в открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина есть сообщение об одном случае потенциальной оппортунистической инфекции у пациента, получавшего саксаглиптин, у которого развился сальмонеллезный сепсис предположительно пищевого происхождения со смертельным исходом примерно после 600 дней терапии саксаглиптином. Нет спонтанных сообщений об оппортунистических инфекциях, связанных с использованием саксаглиптина.
Жизненно важные характеристики.
Саксаглиптин. Не отмечалось клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших саксаглиптин в монотерапии или в комбинации с метформином.
Постмаркетинговый опыт.
Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового применения саксаглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС. Зарегистрированы следующие побочные эффекты: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), острый панкреатит и тяжелую инвалидизирующую артралгию ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (обновление 2021 г.
Постмаркетинговый опыт.
Саксаглиптин.
- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления;
- панкреатит;
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;
- буллезный пемфигоид;
- рабдомиолиз.
Метформин.
Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Взаимодействие
|
|
RxList.com (2015 г.
Саксаглиптин - субстрат Р-gp, но не является значимым ингибитором или индуктором Р-gp.
Метформин. Некоторые ЛС усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид). При назначении или отмене таких ЛС у пациента, принимающего комбинацию метформин + саксаглиптин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с ЛС, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови).
Индукторы изоферментов сYP3A4/5.
Саксаглиптин. Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.
Ингибиторы изоферментов сYP3A4/5.
Саксаглиптин. Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.
Кетоконазол значительно повышает концентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других сильных ингибиторов изоферментов сYP3A4/5 (например атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с сильным ингибитором изоферментов сYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг.
Катионные препараты.
Метформин. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет КФ теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина при приеме внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение maxCmax метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. В ходе исследования с однократным приемом препарата не отмечено изменение 1/2T1/2. Метформин не влияет на параметры фармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.
RxList.com (обновление 2021 г.
ЛС, снижающие клиренс метформина.
Одновременное применение ЛС, которые влияют на общую транспортную систему почечных канальцев, участвующую в выведении метформина почками (например, OCT2/MATE, такие как ранолазин, вандетаниб, долутегравир и циметидин), может увеличить системную экспозицию метформина и риск лактат-ацидоза. Следует оценить преимущества и риски одновременного применения.
Глибенкламид.
Метформин. В ходе исследования взаимодействия с однократным приемом препаратов у пациентов с СД2 совместное применение метформина и глибенкламида не влияло на параметры фармакокинетики или фармакодинамики.
Фуросемид.
Метформин. В ходе исследования у здоровых добровольцев лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает maxCmax метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином maxCmax и AUC фуросемида понижаются на 31 и 12% соответственно, а 1/2T1/2 уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.
Нифедипин.
Метформин. В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приемом препаратов, проведенного с участием здоровых добровольцев, нифедипин повышает maxCmax метформина в плазме на 20% и AUC на 9% и увеличивает выведение почками. maxTmax и 1/2T1/2 не изменяются. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практически не оказывает воздействие на фармакокинетику нифедипина.
Саксаглиптин и метформин.
Совместное применение однократных доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не оказывает значимое влияние на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев. Не проводились специальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применением комбинации метформин + саксаглиптин, хотя такие исследования были проведены с его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином.
Влияние других ЛС на саксаглиптин.
Глибенкламид. Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг) - субстрата изофермента сYP2C9 - повышает maxCmax саксаглиптина на 8%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Пиоглитазон. Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг) - субстрата изофермента сYP2C8 (сильного) и сYP3A4 (слабого) - не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Дигоксин. Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг) - субстрата Р-gp - не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.
Симвастатин. Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг) - субстрата изоферментов сYP3A4/5 - повышает maxCmax саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Дилтиазем. Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг, пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии) - умеренного ингибитора изоферментов сYP3A4/5 - повышает maxCmax саксаглиптина на 63%, a AUC - в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением maxCmax и AUC активного метаболита на 44 и 36% соответственно.
Кетоконазол. Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 ч в равновесном состоянии), повышает maxCmax и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раза соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением maxCmax и AUC активного метаболита на 96 и 90% соответственно.
Рифампицин. Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) понижает maxCmax и AUC саксаглиптина на 53 и 76% соответственно с соответствующим увеличением maxCmax (39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.
Омепразол. Совместное многократное применение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40 мг - субстрата изофермента сYP2C19 (сильного) и изофермента сYP3A4 (слабого), ингибитора изофермента сYP2C19 и индуктора MRP-3 (multidrug resistance associated protein - белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью) - не влияет на фармакокинетику саксаглиптина.
Алюминия гидроксид + магния гидроксид + симетикон. Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает maxCmax саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
Фамотидин. Прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 ч после однократной дозы фамотидина (40 мг) - ингибитора транспортеров органических катионов человека hOCT-1, hОСТ-2 и hОСТ-3 - увеличивает maxCmax саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.
RxList.com (обновление 2021 г.
Корректировка дозы не требуется при одновременном применении саксаглиптина с глибенкламидом, пиоглитазоном, дигоксином, дапаглифлозином, симвастатином, дилтиаземом, рифампицином, омепразолом, комбинацией алюминия гидроксид + магния гидроксид + симетикон, фамотидином, комбинацией этинилэстрадиол + норгестимат.
Корректировка дозы не требуется при одновременном применении метформина с глибенкламидом, фуросемидом, нифедипином, пропранололом, ибупрофеном, циметидином.
Ингибиторы карбоангидразы.
Топирамат и другие ингибиторы карбоангидразы (например, зонисамид, ацетазоламид или дихлорфенамид) часто вызывают снижение уровня бикарбоната в сыворотке крови и индуцируют нарушение электролитного баланса, гиперхлоремический метаболический ацидоз. Одновременный прием этих ЛС с комбинацией метформин + саксаглиптин может увеличить риск лактат-ацидоза.
Алкоголь.
Известно, что алкоголь усиливает влияние метформина на метаболизм лактата. Необходимо предупредить пациентов о недопустимости чрезмерного употребления алкоголя при приеме комбинации метформин + саксаглиптин.
ЛС, стимулирующие секрецию инсулина или инсулин.
В исследованиях, связанных с добавлением саксаглиптина к сульфонилмочевине, добавлением к инсулину и добавлением к метформину и сульфонилмочевине, подтвержденная гипогликемия чаще регистрировалась у пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с плацебо. При применениии с ЛС, усиливающими секрецию инсулина (например, сульфонилмочевина), или инсулином, может потребоваться более низкая доза ЛС, усиливающего секрецию инсулина, или инсулина, для минимизации риска гипогликемии.
Передозировка
|
|
RxList.com (2015 г.
Саксаглиптин. В контролируемых клинических испытаниях при приеме саксаглиптина здоровыми людьми перорально 1 раз в день в дозе до 400 мг/сут в течение 2 нед (в 80 раз превышает МРДЧ) не было отмечено дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или ритм сердца.
Метформин. Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в тч прием более 50 г. Примерно в 10% случаев развивается гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдается лактат-ацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин.
Способ применения и дозы
Внутрь. Дозу следует подбирать индивидуально. Обычно при терапии комбинированным ЛС, содержащим саксаглиптин и метформин, доза саксаглиптина составляет 5 мг 1 раз в сутки. Рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения - 500 мг 1 раз в сутки. Максимальная суточная доза - саксаглиптина 5 мг и метформина модифицированного высвобождения 2000 мг.
Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на комбинацию метформин + саксаглиптин. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.
RxList.com (обновление 2021 г.
Внутрь. Доза комбинации метформин + саксаглиптин должна подбираться индивидуально, в зависимости от текущего режима, эффективности и переносимости. Обычно следует назначать 1 раз в сутки во время ужина с постепенным титрованием дозы для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, вызванных метформином.
При терапии комбинацией метформин + саксаглиптин рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения - 500 мг, саксаглиптина - 5 мг.
Максимальная суточная доза - 2000 мг метформина модифицированного высвобождения и 5 мг саксаглиптина.
При одновременном применении сильных ингибиторов сYP3A4/5 необходима корректировка дозы ( см «Взаимодействие»).
Рекомендации по дозированию и применению при нарушении функции почек - см «Меры предосторожности».
Не проводилось специальных исследований безопасности и эффективности комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов, ранее получавших другие гипогликемические средства и переведенных на комбинацию метформин + саксаглиптин. Вносить изменения в терапию СД2 следует с осторожностью и при соответствующем контроле концентрации глюкозы в крови.
RxList.com (обновление 2021 г.
Внутрь. Доза комбинации метформин + саксаглиптин должна подбираться индивидуально, в зависимости от текущего режима, эффективности и переносимости. Обычно следует назначать 1 раз в сутки во время ужина с постепенным титрованием дозы для уменьшения побочных эффектов со стороны ЖКТ, вызванных метформином.
При терапии комбинацией метформин + саксаглиптин рекомендуемая начальная доза метформина модифицированного высвобождения - 500 мг, саксаглиптина - 5 мг.
Максимальная суточная доза - 2000 мг метформина модифицированного высвобождения и 5 мг саксаглиптина.
При одновременном применении сильных ингибиторов сYP3A4/5 необходима корректировка дозы ( см «Взаимодействие»).
Рекомендации по дозированию и применению при нарушении функции почек - см «Меры предосторожности».
Меры предосторожности применения
Лактат-ацидоз.
Лактат-ацидоз - это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии комбинацией метформин + саксаглиптин. При развитии лактат-ацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.
У пациентов с сахарным диабетом лактат-ацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в тч вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких ЛС. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактат-ацидоза. Риск развития лактат-ацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным клиренса креатинина), эти больные более склонны к развитию лактат-ацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Начало развития лактат-ацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактат-ацидозом или другим заболеванием.
Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактат-ацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка. Наличие лактат-ацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактат-ацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактат-ацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием ЛС и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина. Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактат-ацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приема комбинации метформин + саксаглиптин.
RxList.com (2015 г.
Лактат-ацидоз.
Лактат-ацидоз является редким, но серьезным метаболическим осложнением, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения комбинацией метформин + саксаглиптин, он приводит к летальному исходу примерно в 50% случаев. Риск развития лактат-ацидоза возрастает при сепсисе, обезвоживании, избыточном потреблении алкоголя, нарушении функции печени, почечной недостаточности, острой сердечной недостаточности. Начало развития лактат-ацидоза часто протекает незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, повышенная сонливость и неспецифический абдоминальный дискомфорт. Лабораторные отклонения включают снижение рН крови, электролитные нарушения, повышение лактата крови. При подозрении на ацидоз терапия комбинацией метформин + саксаглиптин должна быть прекращена, а пациент немедленно госпитализирован.
Зарегистрированная частота лактат-ацидоза у пациентов, получавших метформин, очень низка (приблизительно 0,03 случая/1000 пациенто-лет с примерно 0,015 фатального случая/1000 пациенто-лет). Отмеченные случаи имели место в основном у больных сахарным диабетом со значительной почечной недостаточностью, включая как заболевания почек, так и гипоперфузию почки, часто в условиях многочисленных сопутствующих медицинских/хирургических проблем и множественного сопутствующего приема препаратов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Для каждого из известных и возможных факторов риска метформинассоциированного лактат-ацидоза далее представлены рекомендации по снижению риска и лечению метформинассоциированного лактат-ацидоза.
Нарушение функции почек. Прежде чем начать прием комбинации метформин + саксаглиптин, следует оценить рСКФ. Комбинация метформин + саксаглиптин противопоказана пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 ( см «Противопоказания»).
Прием комбинации метформин + саксаглиптин не рекомендуется пациентам с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2.
Рекомендуется проверять рСКФ не реже 1 раза в год у всех пациентов, принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например, пожилой возраст) следует чаще оценивать функцию почек.
У пациентов, принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин, у которых рСКФ позже падает ниже 45 мл/мин/1,73 м2, следует оценить пользу и риск продолжения терапии.
Лекарственное взаимодействие. Одновременное использование комбинации метформин + саксаглиптин с некоторыми ЛС может увеличить риск метформинсвязанного лактат-ацидоза: ЛС, которые ухудшают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина ( см «Взаимодействие»). Поэтому следует рассмотреть возможность более частого мониторинга пациентов.
Возраст 65 лет и старше. Риск метформинассоциированного лактат-ацидоза увеличивается с возрастом пациентов, поскольку пожилые пациенты имеют бóльшую вероятность наличия печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. У пожилых пациентов необходимо чаще оценивать функцию почек.
Радиологические исследования с контрастом. Следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин во время или до процедуры визуализации йодированного контраста у пациентов с рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодсодержащий контраст. Необходимо повторно оценить рСКФ через 48 ч после процедуры визуализации и продолжить прием комбинации метформин + саксаглиптин, если почечная функция стабильна.
Хирургические и другие процедуры - см ниже.
Гипоксические состояния - см ниже.
Чрезмерное употребление алкоголя - см выше.
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени наблюдались случаи метформинассоциированного лактат-ацидоза. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактата в крови. Поэтому необходимо избегать применения комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Печеночная недостаточность.
Комбинацию метформин + саксаглиптин не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактат-ацидоза.
Оценка функции почек.
До начала терапии комбинацией метформин + саксаглиптин и как минимум ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию комбинацией метформин + саксаглиптин при появлении признаков почечной недостаточности.
RxList.com (2015 г.
Оценка функции почек.
Метформин в значительной степени выводится из организма через почки, и риск кумуляции метформина и развития лактат-ацидоза увеличивается со степенью ухудшения функции почек. Поэтому комбинация метформин + саксаглиптин противопоказана пациентам с почечной недостаточностью ( см «Противопоказания»).
RxList.com (обновление 2021 г.
Нарушение функции почек.
Саксаглиптин. В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании саксаглиптин в дозе 2,5 мг применяли у 85 пациентов с умеренным (n=48) или тяжелым (n=18) нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (n=19). Частота нежелательных явлений, включая серьезные побочные реакции и прекращение приема из-за нежелательных явлений, была сходной между саксаглиптином и плацебо. Общая частота зарегистрированной гипогликемии составила 20% среди пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, и 22% среди испытуемых, получавших плацебо. Четыре пациента, получавших саксаглиптин (4,7%), и три испытуемых, получавших плацебо (3,5%), сообщили по крайней мере об одном эпизоде подтвержденной симптоматической гипогликемии (сопровождающейся уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл).
Хирургические процедуры.
Следует временно приостановить прием комбинации метформин + саксаглиптин перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкостей) и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.
Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2.
У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии комбинацией метформин + саксаглиптин и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактат-ацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить комбинацию метформин + саксаглиптин и назначить другое гипогликемическое ЛС.
Применение ЛС, которые могут вызвать гипогликемию.
Саксаглиптин. Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.
Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими ЛС (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
RxList.com (обновление 2021 г.
Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина.
Саксаглиптин. При приеме саксаглиптина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином частота подтвержденной гипогликемии была увеличена по сравнению с плацебо ( см «Побочные действия»). Таким образом, может потребоваться более низкая доза стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии при использовании в сочетании с комбинацией метформин + саксаглиптин.
Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина.
Следует с осторожностью назначать сопутствующие ЛС (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина ( см «Взаимодействие»).
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ.
При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактат-ацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию комбинацией метформин + саксаглиптин до выполнения процедуры, воздержаться от приема ЛС в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния.
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактат-ацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию комбинацией метформин + саксаглиптин.
Изменение концентрации глюкозы в крови.
Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью комбинации метформин + саксаглиптин. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение комбинацией метформин + саксаглиптин можно возобновить.
Реакции гиперчувствительности.
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить применение ЛС, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета ( см «Противопоказания» и «Побочные действия»).
RxList.com (2015 г.
Реакции гиперчувствительности.
Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелых реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших саксаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоэдему и эксфолиативные изменения кожи. Развитие этих реакций отмечалось в течение первых 3 мес после начала лечения саксаглиптином, имеется несколько сообщений о развитии таких реакций после приема первой дозы. При подозрении на развитие тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин, оценить другие возможные причины развития таких реакций и назначить альтернативное лечение диабета.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе при приеме других ингибиторов ДПП-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к развитию ангионевротического отека при приеме комбинации метформин + саксаглиптин.
Панкреатит.
В рамках постмаркетингового применения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты, принимающие комбинацию метформин + саксаглиптин, должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин ( см «Ограничения к применению» и «Побочные действия»).
Частота панкреатита в исследовании SAVOR, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов.
RxList.com (2015 г.
Панкреатит.
Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии острого панкреатита у пациентов, принимавших саксаглиптин. После начала приема комбинации метформин + саксаглиптин необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет обнаружения признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит прием комбинации метформин + саксаглиптин следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры. Неизвестно, подвергаются ли повышенному риску развития панкреатита пациенты с панкреатитом в анамнезе при использовании комбинации метформин + саксаглиптин.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия.
Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время проявления симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от одного дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после отмены ЛС. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной сильной боли в суставах. В этом случае необходимо прекратить прием препарата.
Макроваскулярные осложнения.
Не проведено клинических исследований по установлению убедительных доказательств снижения риска макрососудистых осложнений при терапии комбинацией метформин + саксаглиптин или любым другим противодиабетическим ЛС.
RxList.com (обновление 2021 г.
Панкреатит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у участников исследования с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ или множественными факторами риска атеросклеротических ССЗ (испытание SAVOR) случаи выраженного острого панкреатита были подтверждены у 17 из 8240 (0,2%) пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с 9 из 8173 (0,1%) пациентов, получавших плацебо. Предсуществующие факторы риска развития панкреатита были установлены у 88% (15/17) пациентов, получавших саксаглиптин, и у 100% (9/9) - получавших плацебо.
Сердечная недостаточность. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у участников исследования с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ или множественными факторами риска атеросклеротических ССЗ (испытание SAVOR) большее количество пациентов, рандомизированных в группу лечения саксаглиптином (289/8280, 3,5%), было госпитализировано по поводу сердечной недостаточности по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (228/8212, 2,8%). При анализе времени до первого события риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был выше в группе саксаглиптина (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51). Пациенты с предшествующей сердечной недостаточностью и пациенты с почечной недостаточностью имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от проводимого лечения.
Следует рассмотреть риски и преимущества терапии у пациентов с повышенным риском развития сердечной недостаточности до начала приема саксаглиптинa. Необходимо наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. При развитии сердечной недостаточности следует руководствоваться действующими стандартами медицинской помощи и рассмотреть возможность прекращения приема саксаглиптина.
Буллезный пемфигоид. Сообщалось о постмаркетинговых случаях буллезного пемфигоида, требующих госпитализации, при применении ингибитора ДПП-4. В этих случаях пациенты обычно выздоравливали после местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. Следует рекомендовать пациентам сообщать о появлении волдырей или эрозий при приеме комбинации метформин + саксаглиптин. Если есть подозрение на развитие буллезного пемфигоида, прием комбинации метформин + саксаглиптин следует прекратить и рассмотреть вопрос о направлении к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Пациенты пожилого возраста.
Саксаглиптин. Из 16492 пациентов, рандомизированных в исследовании SAVOR, 8561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше и 2330 пациентов (14,1%) были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4290 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин. Не отмечено различий в безопасности или эффективности саксаглиптина у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и пациентов молодого возраста.
Метформин. Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не выявил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьезных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбинацию метформин + саксаглиптин следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек.
Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пожилых людей.
RxList.com (2015 г.
Применение в гериатрии.
Комбинация метформин + саксаглиптин. У пожилых пациентов более вероятно снижение почечной функции. Поскольку метформин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью, необходимо тщательно контролировать функцию почек у пожилых людей и использовать комбинацию метформин + саксаглиптин с осторожностью.
Саксаглиптин. В шести двойных слепых контролируемых клинических испытаниях безопасности и эффективности саксаглиптина 634 (15,3%) из 4148 рандомизированных пациентов были 65 лет и старше, и 59 (1,4%) пациентов были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности и эффективности между пациентами 65 лет и старше и более молодыми пациентами. Хотя этот клинический опыт не выявил различия в ответах пожилых и молодых пациентов, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.
RxList.com (обновление 2021 г.
Саксаглиптин. В 7 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности саксаглиптина из 11301 рандомизированного пациента в группе саксаглиптина 4751 (42%) были в возрасте 65 лет и старше и 1210 (10,7%) были в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности между пациентами ≥65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. Хотя этот клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов, нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
Метформин. Известно, что метформин в основном выводится почками. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, в связи с более высокой частотой снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующими заболеваниями или другой лекарственной терапией и более высоким риском лактат-ацидоза. У пожилых пациентов необходимо чаще оценивать функцию почек ( см «Противопоказания»). Дети.
Безопасность и эффективность применения комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.
Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.
Лактат-ацидоз - это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии комбинацией метформин + саксаглиптин. При развитии лактат-ацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.
У пациентов с сахарным диабетом лактат-ацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в тч вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких ЛС. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактат-ацидоза. Риск развития лактат-ацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным клиренса креатинина), эти больные более склонны к развитию лактат-ацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Начало развития лактат-ацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата и метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактат-ацидозом или другим заболеванием.
Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактат-ацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка. Наличие лактат-ацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактат-ацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактат-ацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием ЛС и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина. Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактат-ацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приема комбинации метформин + саксаглиптин.
RxList.com (2015 г.
Лактат-ацидоз.
Лактат-ацидоз является редким, но серьезным метаболическим осложнением, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения комбинацией метформин + саксаглиптин, он приводит к летальному исходу примерно в 50% случаев. Риск развития лактат-ацидоза возрастает при сепсисе, обезвоживании, избыточном потреблении алкоголя, нарушении функции печени, почечной недостаточности, острой сердечной недостаточности. Начало развития лактат-ацидоза часто протекает незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, повышенная сонливость и неспецифический абдоминальный дискомфорт. Лабораторные отклонения включают снижение рН крови, электролитные нарушения, повышение лактата крови. При подозрении на ацидоз терапия комбинацией метформин + саксаглиптин должна быть прекращена, а пациент немедленно госпитализирован.
Зарегистрированная частота лактат-ацидоза у пациентов, получавших метформин, очень низка (приблизительно 0,03 случая/1000 пациенто-лет с примерно 0,015 фатального случая/1000 пациенто-лет). Отмеченные случаи имели место в основном у больных сахарным диабетом со значительной почечной недостаточностью, включая как заболевания почек, так и гипоперфузию почки, часто в условиях многочисленных сопутствующих медицинских/хирургических проблем и множественного сопутствующего приема препаратов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Для каждого из известных и возможных факторов риска метформинассоциированного лактат-ацидоза далее представлены рекомендации по снижению риска и лечению метформинассоциированного лактат-ацидоза.
Нарушение функции почек. Прежде чем начать прием комбинации метформин + саксаглиптин, следует оценить рСКФ. Комбинация метформин + саксаглиптин противопоказана пациентам с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 ( см «Противопоказания»).
Прием комбинации метформин + саксаглиптин не рекомендуется пациентам с рСКФ от 30 до 45 мл/мин/1,73 м2.
Рекомендуется проверять рСКФ не реже 1 раза в год у всех пациентов, принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин. У пациентов с повышенным риском развития почечной недостаточности (например, пожилой возраст) следует чаще оценивать функцию почек.
У пациентов, принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин, у которых рСКФ позже падает ниже 45 мл/мин/1,73 м2, следует оценить пользу и риск продолжения терапии.
Лекарственное взаимодействие. Одновременное использование комбинации метформин + саксаглиптин с некоторыми ЛС может увеличить риск метформинсвязанного лактат-ацидоза: ЛС, которые ухудшают функцию почек, приводят к значительным гемодинамическим изменениям, влияют на кислотно-щелочной баланс или увеличивают накопление метформина ( см «Взаимодействие»). Поэтому следует рассмотреть возможность более частого мониторинга пациентов.
Возраст 65 лет и старше. Риск метформинассоциированного лактат-ацидоза увеличивается с возрастом пациентов, поскольку пожилые пациенты имеют бóльшую вероятность наличия печеночной, почечной или сердечной недостаточности, чем более молодые пациенты. У пожилых пациентов необходимо чаще оценивать функцию почек.
Радиологические исследования с контрастом. Следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин во время или до процедуры визуализации йодированного контраста у пациентов с рСКФ от 30 до 60 мл/мин/1,73 м2; у пациентов с печеночной недостаточностью, алкоголизмом или сердечной недостаточностью в анамнезе; у пациентов, которым будет вводиться внутриартериальный йодсодержащий контраст. Необходимо повторно оценить рСКФ через 48 ч после процедуры визуализации и продолжить прием комбинации метформин + саксаглиптин, если почечная функция стабильна.
Хирургические и другие процедуры - см ниже.
Гипоксические состояния - см ниже.
Чрезмерное употребление алкоголя - см выше.
Печеночная недостаточность. У пациентов с нарушением функции печени наблюдались случаи метформинассоциированного лактат-ацидоза. Это может быть связано с нарушением клиренса лактата, что приводит к повышению уровня лактата в крови. Поэтому необходимо избегать применения комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.
Печеночная недостаточность.
Комбинацию метформин + саксаглиптин не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактат-ацидоза.
Оценка функции почек.
До начала терапии комбинацией метформин + саксаглиптин и как минимум ежегодно впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию комбинацией метформин + саксаглиптин при появлении признаков почечной недостаточности.
RxList.com (2015 г.
Оценка функции почек.
Метформин в значительной степени выводится из организма через почки, и риск кумуляции метформина и развития лактат-ацидоза увеличивается со степенью ухудшения функции почек. Поэтому комбинация метформин + саксаглиптин противопоказана пациентам с почечной недостаточностью ( см «Противопоказания»).
RxList.com (обновление 2021 г.
Нарушение функции почек.
Саксаглиптин. В 12-недельном рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании саксаглиптин в дозе 2,5 мг применяли у 85 пациентов с умеренным (n=48) или тяжелым (n=18) нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности (n=19). Частота нежелательных явлений, включая серьезные побочные реакции и прекращение приема из-за нежелательных явлений, была сходной между саксаглиптином и плацебо. Общая частота зарегистрированной гипогликемии составила 20% среди пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, и 22% среди испытуемых, получавших плацебо. Четыре пациента, получавших саксаглиптин (4,7%), и три испытуемых, получавших плацебо (3,5%), сообщили по крайней мере об одном эпизоде подтвержденной симптоматической гипогликемии (сопровождающейся уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл).
Хирургические процедуры.
Следует временно приостановить прием комбинации метформин + саксаглиптин перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкостей) и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.
Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2.
У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии комбинацией метформин + саксаглиптин и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактат-ацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить комбинацию метформин + саксаглиптин и назначить другое гипогликемическое ЛС.
Применение ЛС, которые могут вызвать гипогликемию.
Саксаглиптин. Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.
Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими ЛС (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.
RxList.com (обновление 2021 г.
Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина.
Саксаглиптин. При приеме саксаглиптина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином частота подтвержденной гипогликемии была увеличена по сравнению с плацебо ( см «Побочные действия»). Таким образом, может потребоваться более низкая доза стимулятора секреции инсулина или инсулина, чтобы свести к минимуму риск гипогликемии при использовании в сочетании с комбинацией метформин + саксаглиптин.
Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина.
Следует с осторожностью назначать сопутствующие ЛС (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина ( см «Взаимодействие»).
Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ.
При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактат-ацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию комбинацией метформин + саксаглиптин до выполнения процедуры, воздержаться от приема ЛС в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.
Гипоксические состояния.
Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактат-ацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию комбинацией метформин + саксаглиптин.
Изменение концентрации глюкозы в крови.
Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью комбинации метформин + саксаглиптин. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение комбинацией метформин + саксаглиптин можно возобновить.
Реакции гиперчувствительности.
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить применение ЛС, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета ( см «Противопоказания» и «Побочные действия»).
RxList.com (2015 г.
Реакции гиперчувствительности.
Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелых реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших саксаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоэдему и эксфолиативные изменения кожи. Развитие этих реакций отмечалось в течение первых 3 мес после начала лечения саксаглиптином, имеется несколько сообщений о развитии таких реакций после приема первой дозы. При подозрении на развитие тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин, оценить другие возможные причины развития таких реакций и назначить альтернативное лечение диабета.
Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе при приеме других ингибиторов ДПП-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к развитию ангионевротического отека при приеме комбинации метформин + саксаглиптин.
Панкреатит.
В рамках постмаркетингового применения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты, принимающие комбинацию метформин + саксаглиптин, должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин ( см «Ограничения к применению» и «Побочные действия»).
Частота панкреатита в исследовании SAVOR, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов.
RxList.com (2015 г.
Панкреатит.
Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии острого панкреатита у пациентов, принимавших саксаглиптин. После начала приема комбинации метформин + саксаглиптин необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет обнаружения признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит прием комбинации метформин + саксаглиптин следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры. Неизвестно, подвергаются ли повышенному риску развития панкреатита пациенты с панкреатитом в анамнезе при использовании комбинации метформин + саксаглиптин.
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия.
Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время проявления симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от одного дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после отмены ЛС. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной сильной боли в суставах. В этом случае необходимо прекратить прием препарата.
Макроваскулярные осложнения.
Не проведено клинических исследований по установлению убедительных доказательств снижения риска макрососудистых осложнений при терапии комбинацией метформин + саксаглиптин или любым другим противодиабетическим ЛС.
RxList.com (обновление 2021 г.
Панкреатит. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у участников исследования с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ или множественными факторами риска атеросклеротических ССЗ (испытание SAVOR) случаи выраженного острого панкреатита были подтверждены у 17 из 8240 (0,2%) пациентов, получавших саксаглиптин, по сравнению с 9 из 8173 (0,1%) пациентов, получавших плацебо. Предсуществующие факторы риска развития панкреатита были установлены у 88% (15/17) пациентов, получавших саксаглиптин, и у 100% (9/9) - получавших плацебо.
Сердечная недостаточность. В исследовании сердечно-сосудистых исходов у участников исследования с подтвержденными атеросклеротическими ССЗ или множественными факторами риска атеросклеротических ССЗ (испытание SAVOR) большее количество пациентов, рандомизированных в группу лечения саксаглиптином (289/8280, 3,5%), было госпитализировано по поводу сердечной недостаточности по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо (228/8212, 2,8%). При анализе времени до первого события риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности был выше в группе саксаглиптина (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51). Пациенты с предшествующей сердечной недостаточностью и пациенты с почечной недостаточностью имели более высокий риск госпитализации по поводу сердечной недостаточности, независимо от проводимого лечения.
Следует рассмотреть риски и преимущества терапии у пациентов с повышенным риском развития сердечной недостаточности до начала приема саксаглиптинa. Необходимо наблюдать за пациентами для выявления признаков и симптомов сердечной недостаточности во время лечения. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах сердечной недостаточности и необходимости немедленно сообщать о таких симптомах. При развитии сердечной недостаточности следует руководствоваться действующими стандартами медицинской помощи и рассмотреть возможность прекращения приема саксаглиптина.
Буллезный пемфигоид. Сообщалось о постмаркетинговых случаях буллезного пемфигоида, требующих госпитализации, при применении ингибитора ДПП-4. В этих случаях пациенты обычно выздоравливали после местного или системного иммуносупрессивного лечения и прекращения приема ингибитора ДПП-4. Следует рекомендовать пациентам сообщать о появлении волдырей или эрозий при приеме комбинации метформин + саксаглиптин. Если есть подозрение на развитие буллезного пемфигоида, прием комбинации метформин + саксаглиптин следует прекратить и рассмотреть вопрос о направлении к дерматологу для диагностики и соответствующего лечения.
Пациенты пожилого возраста.
Саксаглиптин. Из 16492 пациентов, рандомизированных в исследовании SAVOR, 8561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше и 2330 пациентов (14,1%) были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4290 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин. Не отмечено различий в безопасности или эффективности саксаглиптина у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и пациентов молодого возраста.
Метформин. Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не выявил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьезных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбинацию метформин + саксаглиптин следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек.
Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пожилых людей.
RxList.com (2015 г.
Применение в гериатрии.
Комбинация метформин + саксаглиптин. У пожилых пациентов более вероятно снижение почечной функции. Поскольку метформин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью, необходимо тщательно контролировать функцию почек у пожилых людей и использовать комбинацию метформин + саксаглиптин с осторожностью.
Саксаглиптин. В шести двойных слепых контролируемых клинических испытаниях безопасности и эффективности саксаглиптина 634 (15,3%) из 4148 рандомизированных пациентов были 65 лет и старше, и 59 (1,4%) пациентов были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности и эффективности между пациентами 65 лет и старше и более молодыми пациентами. Хотя этот клинический опыт не выявил различия в ответах пожилых и молодых пациентов, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.
RxList.com (обновление 2021 г.
Саксаглиптин. В 7 двойных слепых контролируемых клинических исследованиях безопасности и эффективности саксаглиптина из 11301 рандомизированного пациента в группе саксаглиптина 4751 (42%) были в возрасте 65 лет и старше и 1210 (10,7%) были в возрасте 75 лет и старше. Каких-либо общих различий в безопасности или эффективности между пациентами ≥65 лет и более молодыми пациентами не наблюдалось. Хотя этот клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов, нельзя исключать более высокую чувствительность некоторых пожилых людей.
Метформин. Известно, что метформин в основном выводится почками. В целом, выбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона доз, в связи с более высокой частотой снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующими заболеваниями или другой лекарственной терапией и более высоким риском лактат-ацидоза. У пожилых пациентов необходимо чаще оценивать функцию почек ( см «Противопоказания»). Дети.
Безопасность и эффективность применения комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов младше 18 лет не изучалась.
Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.
Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Metformin+Saxagliptin.
Повышенная индивидуальная чувствительность. тяжелые реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4. сахарный диабет типа 1 (применение не изучено). применение совместно с инсулином (не изучено). врожденная непереносимость галактозы. лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция. беременность. лактация. возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены). нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл (мужчины). ≥1,4 мг/дл (женщины) или снижение клиренса креатинина). в тч обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком). острым инфарктом миокарда и септицемией. острые заболевания. при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте. диарее). лихорадка. тяжелые инфекционные заболевания. состояния гипоксии (шок. сепсис. инфекции почек. бронхолегочные заболевания). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без комы. клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность. сердечная недостаточность. острый инфаркт миокарда). серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии). нарушения функции печени. хронический алкоголизм и острое отравление этанолом. лактат-ацидоз (в тч в анамнезе). период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств. соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).RxList.com (обновление 2021 г.
Тяжелая почечная недостаточность (рСКФ ниже 30 мл/мин/1,73 м2).
Серьезные реакции гиперчувствительности к комбинации метформин + саксаглиптин или саксаглиптину. такие как анафилаксия. ангионевротический отек или эксфолиативные кожные проявления ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).
Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). острый или хронический метаболический ацидоз. включая диабетический кетоацидоз. с комой или без нее. печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. употребление алкоголя. кормление грудью.
Противопоказания Saxagliptin.
Повышенная индивидуальная чувствительность. серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4. сахарный диабет типа 1 (применение не изучено). диабетический кетоацидоз. беременность. лактация. возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены).RxList.com (обновление 2021 г.
Серьезные реакции гиперчувствительности на саксаглиптин в анамнезе, такие как анафилаксия, ангионевротический отек или эксфолиативные поражения кожи ( см «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Metformin+Saxagliptin.
В исследованиях контроля гликемии при назначении саксаглиптина в монотерапии и при добавлении к другим ЛС.Представлены нежелательные явления. отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных. получавших саксаглиптин в дозе 5 мг (n=882). и с большей частотой. чем в группе плацебо (n=799). по данным объединенного анализа 24-недельных исследований.
Рядом с названием указано количество больных, у которых был зафиксирован данный побочный эффект, в скобках - частота эффекта в процентах, через запятую - аналогичные данные в группе плацебо.
Инфекции верхних дыхательных путей: 68 (7,7%), 61 (7,6%).
Инфекции мочевыводящих путей: 60 (6,8%), 49 (6,1%).
Головная боль: 57 (6,5%), 47 (5,9%).
5 плацебо-контролируемых исследований. включенных в этот анализ. представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину. тиазолидиндионам или глибенкламиду.
У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой ≥5% и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.
По данным этого же объединенного анализа. нежелательные явления. отмеченные у ≥2% больных. принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг. и развивавшиеся на ≥1% чаще. чем в группе плацебо. включали синусит (2,9 и 2,6 по сравнению с 1,6% соответственно). боль в животе (2,4 и 1,7 по сравнению с 0,5%). гастроэнтерит (1,9 и 2,3 по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2 и 2,3 по сравнению с 1,3%).
Частота развития переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина неизвестна.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности».
Панкреатит ( см «Меры предосторожности»).
Сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина ( см «Меры предосторожности»).
Тяжелая и инвалидизирующая артралгия ( см «Меры предосторожности»).
Буллезный пемфигоид ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (2015 г.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
При монотерапии саксаглиптином и дополнительной комбинированной терапии.
Саксаглиптин. В двух плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии продолжительностью 24 нед пациенты получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг/сут или плацебо. Проведено также три 24-недельных плацебо-контролируемых исследования комбинированной терапии: одно с метформином немедленного высвобождения. одно - с тиазолидиндионом (пиоглитазон или розиглитазон) и одно - с глибенкламидом. В этих трех исследованиях пациенты были рандомизированы для дополнительной терапии саксаглиптином в дозе 2,5 или 5 мг или назначения плацебо.
Саксаглиптин в дозе 10 мг применяли в одном из испытаний монотерапии и в комбинированном испытании с метформином немедленного высвобождения. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой.
По данным объединенного анализа 24 недельных исследований - двух испытаний монотерапии и трех испытаний комбинированной терапии с метформином немедленного высвобождения. тиазолидиндионом. а также глибенкламидом. - общая частота побочных эффектов у пациентов. получавших саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг. была сходной с плацебо (72 и 72,2 по сравнению с 70,6% соответственно). Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов отмечено у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частые побочные эффекты (отмечены по крайней мере у 2 пациентов. получавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг). ассоциированные с преждевременным прекращением терапии. включали лимфопению (0,1 и 0,5 против 0% соответственно). сыпь (0,2 и 0,3 по сравнению с 0,3%). повышение креатинина в крови (0,3 и 0 против 0%) и КФК в крови (0,1 и 0,2 против 0%).
Метформин. В плацебо-контролируемых испытаниях при монотерапии метформином модифицированного высвобождения диарея и тошнота/рвота были отмечены у >5% пациентов. получавших метформин. и чаще. чем у пациентов. принимавших плацебо (9,6 против 2,6% - диарея и 6,5 против 1,5% - тошнота/рвота). Диарея привела к прекращению лечения у 0,6% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения.
Побочные реакции при сопутствующем применении инсулина.
В испытаниях при комбинации с инсулином частота побочных эффектов. в тч серьезных. и случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов. была сходной для саксаглиптина и плацебо. за исключением подтвержденной гипогликемии.
RxList.com (обновление 2021 г.
Побочные реакции в испытаниях эффективности.
Саксаглиптин. Данные 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний отражают экспозицию саксаглиптина у 882 пациентов с медианой продолжительности экспозиции 21 нед. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% были 75 лет и старше и 48,4% - мужчины. В популяции было 67,5% белокожих, 4,6% афроамериканцев, 17,4% азиатов, 10,5% других и 9,8% латиноамериканцев. Исходно в популяции диабет длился в среднем 5,2 года, а среднее значение 1cHbA1c было 8,2%. Исходно оцененная функция почек была нормальной или умеренно нарушенной (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% этих пациентов.
В исследовании при комбинированной терапии с тиазолидиндионом частота периферического отека была выше для саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Частота возникновения периферического отека при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 мг составила 3,1%. Ни одна из зарегистрированных побочных реакций в виде периферического отека не привела к отмене ЛС в этом исследовании. Частота возникновения периферического отека для саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6 и 2% против 3% при монотерапии. 2,1 и 2,1% против 2,2% при применении в качестве дополнительной терапии к метформину и 2,4 и 1,2% по сравнению с 2,2% в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду.
Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапию, в исследованиях контроля гликемии.
Ниже представлены нежелательные явления. отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных. участвовавших в дополнительном 24-недельном. с активным контролем (метформин1. n=328). исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина (саксаглиптин 5 мг + метформин1. n=320) у пациентов. ранее не получавших терапию.
1 Начальную дозу метформина 500 мг/сут повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сут.
Рядом с названием указано количество больных. у которых был зафиксирован данный побочный эффект при совместном применении саксаглиптина и метформина. в скобках - частота эффекта в процентах. через запятую - аналогичные данные при приеме только метформина.
Головная боль: 24 (7,5%), 17(5,2%).
Назофарингит: 22 (6,9%), 13 (4%).
У пациентов. получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии. диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением. которое развилось у ≥5% больных в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9. 5,8 и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5. 5 мг и плацебо соответственно в исследовании добавления саксаглиптина к метформину. частота развития диареи составила 6,9 и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
Гипогликемия.
Саксаглиптин. Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5; 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4; 5,6 и 4,1% соответственно и 7,8; 5,8 и 5% соответственно при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
RxList.com (2015 г.
В актив-контролируемом сравнительном исследовании комбинированной терапии добавление саксаглиптина в дозе 5 мг к глипизиду у больных с недостаточным гликемическим контролем при приеме только метформина частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 3% (19 случаев у 13 пациентов) при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) - глипизида. Не было сообщений о подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) ни у одного из пациентов, получавших лечение саксаглиптином. Но были зафиксированы случаи подтвержденной симптоматической гипогликемии у 35 пациентов, получавших глипизид (8,1%) (р<0,0001).
При добавлении саксаглиптина к инсулину общая частота отмеченной гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) была выше при добавлении саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%). Среди пациентов, использующих инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной симптоматической гипогликемии составляла 4,8% при добавлении саксаглиптина против 1,9% в группе плацебо.
В исследовании при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг к метформину в сочетании с препаратами сульфонилмочевины общая частота гипогликемии составила 10,1% и 6,3% для плацебо. Подтвержденная гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, получавших в дополнение саксаглиптин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности.
Саксаглиптин. В ходе анализа 5 объединенных исследований нежелательные явления. связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица). отмечены у 1,5. 1,5 и 0,4% пациентов. получавших саксаглиптин в дозе 2,5. 5 мг и плацебо соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни больных. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
Показатели физиологических функций.
Саксаглиптин. У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
RxList.com (2015 г.
Электрофизиология сердца.
Саксаглиптин. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном 4-этапном актив-контролируемом исследовании с использованием моксифлоксацина у 40 здоровых людей прием саксаглиптина не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или ЧСС при суточных дозах до 40 мг (8 раз выше МРДЧ).
Монотерапия.
Метформин. В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями. отмеченными у >5% больных. получавших метформин модифицированного высвобождения. и чаще по сравнению с группой плацебо были диарея и тошнота/рвота.
Побочные эффекты саксаглиптина в исследовании SAVOR.
В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом. принимающих саксаглиптин) 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг один раз в сутки. а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 года. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).
В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано. что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность. нефатальный инфаркт миокарда. нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с группой плацебо (ОР 1,00. 95% ДИ 0,89. 1,12. Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо).
Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
Гипогликемия.
Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо.
Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом. а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина главным образом отмечен у пациентов. получавших препараты сульфонилмочевины. но не у пациентов. получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии. Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии главным образом отмечен у пациентов с исходным значением HbAlc <7%.
RxList.com (обновление 2021 г.
Нарушение функции почек.
В исследовании SAVOR побочные реакции. связанные с нарушением функции почек. включая лабораторные изменения ( удвоение креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и креатинин сыворотки >6 мг/дл). были зарегистрированы у 5,8% (483/8280) пациентов. получавших саксаглиптин. и 5,1% (422/8212) пациентов. получавших плацебо. Наиболее частые нежелательные реакции включали нарушение функции почек (2,1 против 1,9%). острую почечную недостаточность (1,4 против 1,2%) и почечную недостаточность (0,8 против 0,9%) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. От исходного уровня до конца лечения наблюдалось среднее снижение рСКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших плацебо. У большего числа человек. рандомизированных в группу саксаглиптина (421/5227. 8,1%). по сравнению с испытуемыми. рандомизированными в группу плацебо (344/5073. 6,8%). наблюдались изменения в сторону уменьшения рСКФ с >50 мл/мин/1,73 м2 ( нормальная функция почек или легкая почечная недостаточность) до >50 мл/мин/1,73 м2 ( умеренная или тяжелая почечная недостаточность). Доля пациентов с побочными реакциями со стороны почек увеличивалась с ухудшением исходной функции почек и увеличением возраста.
Постмаркетинговое применение.
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
Лабораторные исследования.
Абсолютное число лимфоцитов.
Саксаглиптин. При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных. плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг соответственно по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов. у которых число лимфоцитов было ≤750 клеток/мкл. составила 0,5. 1,5. 1,4 и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5. 5 и 10 мг и плацебо соответственно. У большинства больных при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива. хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином. что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.
В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо - у 0,4% пациентов. Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например ВИЧ).
RxList.com (обновление 2021 г.
В исследовании SAVOR наблюдалось снижение примерно на 84 клетки/мкл в группе саксаглиптина по сравнению с плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось снижение количества лимфоцитов до ≤750 клеток/мкл, составляла 1,6% (136/8280) и 1% (78/8212) в группе саксаглиптина и плацебо соответственно.
Тромбоциты.
Саксаглиптин. Не оказывал клинически значимое или последовательное влияние на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.
Концентрация витамина в12.
В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 нед примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12.
RxList.com (2015 г.
Концентрация витамина В12.
У больных. принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин. рекомендуется ежегодное измерение гематологических параметров. и какие-либо видимые отклонения должны быть соответствующим образом исследованы и скорректированы.
Некоторые индивидуумы (с дефицитом витамина в12 и недостаточностью потребления или абсорбции кальция, по всей видимости, предрасположены к возникновению субнормальных уровней витамина в12. У этих больных может оказаться полезным рутинное измерение уровня витамина в12 в сыворотке крови с интервалом в 2-3 года.
Инфекции.
Саксаглиптин. В открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина в конце 2015 г. имелось 6 отчетов (0,12%) о туберкулезе среди 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1 на 1000 пациенто-лет), по сравнению с отсутствием сообщений о туберкулезе среди 2868 пациентов в группе сравнения. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторными тестами. В остальных случаях имелась ограниченная информация или предполагался диагноз туберкулеза. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, который недавно посетил Индонезию. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщений о туберкулезе колебалась от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения было в пределах референсного диапазона в четырех случаях. У одного пациента имелась лимфопения до начала приема саксаглиптина, которая оставалась стабильной на протяжении всего лечения саксаглиптином. Еще у одного пациента отмечалось количество лимфоцитов ниже нормы примерно за 4 мес до сообщения о туберкулезе. Не было спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, связанных с использованием саксаглиптина. Причинность не была установлена, и на сегодняшний день имеется слишком мало сообщений, чтобы определить, являются ли случаи развития туберкулеза связанными с использованием саксаглиптина.
На сегодняшний день в открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина есть сообщение об одном случае потенциальной оппортунистической инфекции у пациента. получавшего саксаглиптин. у которого развился сальмонеллезный сепсис предположительно пищевого происхождения со смертельным исходом примерно после 600 дней терапии саксаглиптином. Нет спонтанных сообщений об оппортунистических инфекциях, связанных с использованием саксаглиптина.
Жизненно важные характеристики.
Саксаглиптин. Не отмечалось клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших саксаглиптин в монотерапии или в комбинации с метформином.
Постмаркетинговый опыт.
Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового применения саксаглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. как правило. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС. Зарегистрированы следующие побочные эффекты: реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). острый панкреатит и тяжелую инвалидизирующую артралгию ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (обновление 2021 г.
Постмаркетинговый опыт.
Саксаглиптин.
- реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления;
- панкреатит;
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;
- буллезный пемфигоид;
- рабдомиолиз.
Метформин.
Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин. и наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. чем плацебо: нарушения стула. гипогликемия. миалгия. головокружение. одышка (диспноэ). поражения ногтей. сыпь. усиление потоотделения. нарушения вкуса. дискомфорт в грудной клетке. озноб. гриппоподобный синдром. приливы крови к лицу. ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. о которых сообщалось более чем у 5% пациентов. получавших метформин. и которые встречались чаще. чем у пациентов. получавших плацебо. перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. отмечались следующие побочные реакции. возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. и чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. чем плацебо: боль в животе. запор. вздутие живота. диспепсия/изжога. метеоризм. головокружение. головная боль. инфекция верхних дыхательных путей. нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.
Побочные эффекты Saxagliptin.
Побочные эффекты саксаглиптина в исследованиях контроля гликемии.Приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с СД2 при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг, по данным объединенного анализа 5 плацебо-контролируемых клинических исследований. Общая частота нежелательных явлений при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином. тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.
Шкала частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).
Инфекции и инвазии. Часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит.
Со стороны ЖКТ. Часто - рвота.
Со стороны нервной системы. Часто - головная боль.
Частота реакций гиперчувствительности. отмеченных к 24-й неделе терапии. составила 1,5% у пациентов. получавших саксаглиптин 5 мг. и 0,4% у пациентов. получавших плацебо. Реакции гиперчувствительности, возникшие у пациентов, принимавших саксаглиптин, не требовали госпитализации и были расценены лечащими врачами как не представлявшие угрозу жизни.
Побочные эффекты саксаглиптина при комбинированной терапии в исследованиях контроля гликемии.
В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и глибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии составила 0,8% в группе саксаглиптина 5 мг и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов. получавших саксаглиптин 5 мг в ходе двух исследований саксаглиптина в режиме монотерапии. исследовании по комбинированной терапии саксаглиптином и метформином. а также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов. была сопоставима с таковой на фоне плацебо.
В исследовании по применению комбинации саксаглиптина и инсулина общая частота развития гипогликемии составила 18,4% в группе саксаглиптина 5 мг и 19,9% в группе плацебо. при этом частота подтвержденных эпизодов гипогликемии. сопровождаемых симптомами. составила 5,3 и 3,3% соответственно.
В исследовании по применению саксаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины общая частота развития гипогликемии составила 10,1% у пациентов. получавших саксаглиптин 5 мг. и 6,3% у пациентов. получавших плацебо. частота подтвержденных случаев гипогликемии составила 1,6 и 0% соответственно.
В исследовании по применению саксаглиптина совместно с тиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с группой плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов. принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в ходе клинических исследований монотерапии саксаглиптином и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом. была сопоставима с таковой на фоне плацебо (1,7 и 2,4% соответственно).
При стартовой комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофарингита и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4,2%) и метформином (4%). Головная боль отмечалась чаще в группе пациентов на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином 5 мг (7,5%) по сравнению с группами монотерапии саксаглиптином 10 мг (6,3%) и метформином (5,2%).
Побочные эффекты саксаглиптина в исследовании SAVOR.
В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 года. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года.
Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).
В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано. что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность. нефатальный инфаркт миокарда. нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с плацебо (ОР: 1,00. 95% ДИ: 0,89. 1,12. Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо).
Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
Гипогликемия.
Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо.
Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно).
Повышенный риск гипогликемии в целом. а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина главным образом отмечен у пациентов. получавших препараты сульфонилмочевины. но не у пациентов. получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии.
Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии главным образом отмечен у пациентов с исходным значением 1cHbA1c <7%.
Постмаркетинговое применение.
В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
Лабораторные исследования.
В клинических исследованиях частота изменений лабораторных показателей при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином неизвестно.
В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо - у 0,4% пациентов.
RxList.com (обновление 2021 г.
Следующие серьезные побочные реакции описаны далее:
- панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»);
- гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина ( см «Меры предосторожности»);
- реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- тяжелая артралгия, приводящая к инвалидности ( см «Меры предосторожности»);
- буллезный пемфигоид ( см «Меры предосторожности»).
RxList.com (2016 г.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдаемых в этих исследованиях. не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях. и невозможно прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
Побочные реакции в ходе испытаний эффективности.
Приведены объединенные данные 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний. Эти данные отражают экспозицию саксаглиптина у 882 пациентов при средней продолжительности лечения саксаглиптином 21 нед. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 1,4% были 75 лет и старше, 48,4% составляли мужчины. В популяции было 67,5% представителей европеоидной расы, 4,6% - негроидной, 17,4% - азиатской, представителей других рас - 10,5 и 9,8% были латиноамериканцами. Исходно у участников исследований был диабет, протекавший в среднем 5,2 года, и средний уровень 1cHbA1c составлял 8,2%. В начале исследований функция почек оценивалась как нормальная или с умеренно выраженной недостаточностью (СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% этих пациентов.
Далее представлены наиболее общие неблагоприятные реакции, за исключением гипогликемии, отмеченные в ходе 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний* и связанные с саксаглиптином. Эти побочные реакции происходили чаще при приеме пациентами саксаглиптина в дозе 5 мг (n=882), чем в группе плацебо (n=799), и отмечались у ≥5% пациентов, получавших саксаглиптин.
Рядом с названием указано количество больных (в процентах), у которых был зафиксирован данный побочный эффект, в скобках - частота эффекта в группе плацебо.
Инфекции верхних дыхательных путей: 7,7% (7,6%).
Инфекции мочевыводящих путей: 6,8% (6,1%).
Головная боль: 6,5% (5,9%).
* 5 плацебо-контролируемых 24-недельных испытаний включают 2 исследования монотерапии и испытания комбинированной терапии: одно - с метформином, одно - с тиазолидиндионом и одно - с глибенкламидом.
У пациентов. получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг. головная боль (6,5%) была единственной неблагоприятной реакцией. которая отмечалась с частотой ≥5% и чаще. чем у пациентов. получавших плацебо.
Частота периферических отеков при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 мг составляла 3,1%. Не было сообщений о прекращении терапии саксаглитином в связи с развитием неблагоприятных реакций в виде периферических отеков. Частота периферических отеков при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 и 5 мг в сравнении с плацебо составила 3,6 и 2% по сравнению с 3% при монотерапии и 2,1 и 2,1% против 2,2% при добавлении к терапии метформином. и 2,4 и 1,2% по сравнению с 2,2% при дополнении к терапии глибенкламидом.
Частота развития переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась со временем. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань.
В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина неизвестна.
Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов было отмечено у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частые побочные эффекты (отмечены по крайней мере у 2 пациентов. получавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг). ассоциированные с преждевременным прекращением терапии. включали лимфопению (0,1 и 0,5 против 0% соответственно). сыпь (0,2 и 0,3 по сравнению с 0,3%). повышение креатинина в крови (0,3 и 0 против 0%) и КФК крови (0,1 и 0,2 против 0%).
Побочные реакции при сопутствующем применении инсулина.
В испытаниях при дополнении к инсулину частота побочных эффектов. в тч серьезных. и случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов была сходной для саксаглиптина и плацебо. за исключением подтвержденной гипогликемии.
Гипогликемия.
Сведения о гипогликемии как побочном явлении были основаны на всех сообщениях о развитии гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не было необходимым, или уровень был нормальным у некоторых пациентов. Таким образом, не представляется возможным окончательно определить, отражают ли эти отчеты истинную гипогликемию.
В исследовании при комбинированной терапии саксаглиптином с глибенкламидом общая частота отмеченной гипогликемии была выше на фоне саксаглиптина 2,5 и 5 мг (13,3 и 14,6%) по сравнению с плацебо (10,1%). Частота подтвержденной гипогликемии в данном исследовании. определяемая как симптомы гипогликемии. сопровождающиеся уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл. составляла 2,4 и 0,8% при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 и 5 мг и 0,7% в группе плацебо. Частота зарегистрированных случаев гипогликемии на фоне саксаглиптина 2,5 и 5 мг в сравнении с плацебо составила 4 и 5,6% против 4,1% соответственно. 7,8 и 5,8% по сравнению с 5% при дополнении к терапии метформином. 4,1 и 2,7% против 3,8% при дополнении к терапии тиазолидиндионом. Частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,4% у пациентов при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг плюс метформин и 4% у пациентов, получавших только метформин.
В актив-контролируемом сравнительном исследовании комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг с глипизидом при отсутствии адекватного гликемического контроля у пациентов на терапии только метформином частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 3% (19 случаев у 13 пациентов) при приеме саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) при приеме глипизида. Подтвержденная симптоматическая гипогликемия (сопровождается уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) не была зарегистрирована ни у одного из пациентов. получавших лечение саксаглиптином. и была отмечена у 35 пациентов. получавших глипизид (8,1%) (р <0,0001).
В испытании при комбинированном лечении с инсулином общая частота гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптинa 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной симптоматической гипогликемии (сопровождается уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) была выше при приеме саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%).
В испытании с дополнением к метформину плюс производное сульфонилмочевины общая частота гипогликемии составила 10,1% для саксаглиптина 5 мг и 6,3% для плацебо. Подтвержденная гипогликемия была зарегистрирована у 1,6% пациентов, получавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.
Реакции гиперчувствительности.
По объединенным данным 5 плацебо-контролируемых 24-недельных клинических испытаний. связанные с гиперчувствительностью реакции. такие как крапивница и отек лица. были зарегистрированы у 1,5. 1,5 и 0,4% пациентов. получавших саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг и плацебо соответственно. Ни один из этих случаев у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовал госпитализации или не был расценен врачами как жизнеугрожающий. Один пациент прекратил лечение в связи с развитием генерализованной крапивницы и отека лица.
Почечная недостаточность.
В испытании SAVOR побочные реакции. связанные с нарушением функции почек. в тч лабораторные изменения ( удвоение креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и креатинин сыворотки >6 мг/дл). были зарегистрированы у 5,8% (483/8280) пациентов. принимавших саксаглиптин. и 5,1% (422/8212) пациентов. получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях. включающих нарушение функции почек (2,1 против 1,9%). острую почечную недостаточность (1,4 против 1,2%) и почечную недостаточность (0,8 против 0,9%). при сравнении групп саксаглиптина с группами плацебо соответственно. От исходного уровня до конца лечения среднее снижение СКФ составило 2,5 мл/мин/1,73 м2 для пациентов, находившихся на лечении саксаглиптином, и 2,4 мл/мин/1,73 м2 для пациентов, принимавших плацебо. У большего числа участников. рандомизированных в группу саксаглиптина (421/5227. 8,1%) в сравнении с участниками. рандомизированными в группу плацебо (344/5073. 6,8%) СКФ изменялась от >50 мл/мин ( нормальная функция почек или легкая степень почечной недостаточности) до ≤50 мл/мин ( умеренная или тяжелая почечная недостаточность). Соотношение пациентов с побочными реакциями со стороны почек увеличивалось в зависимости от степени исходного нарушения функции почек и с увеличением возраста, независимо от проводимого лечения.
Инфекции.
В открытой контролируемой базе данных клинического испытания саксаглиптина на сегодняшний день имеется 6 (0,12%) отчетов о развитии туберкулеза у 4959 пациентов. получавших лечение саксаглиптином (1,1 случая на 1000 пациенто-лет) по сравнению с отсутствием отчетов о случаях туберкулеза у 2868 пациентов. получавших препараты сравнения. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторным тестированием. В остальных случаях имелась ограниченная информация или предполагаемые диагнозы туберкулеза. Все случаи зафиксированы за пределами США и Западной Европы. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, который недавно посещал Индонезию. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщения о туберкулезе колебалась от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения находилось в пределах референсного интервала в четырех случаях. У одного пациента была лимфопения до начала приема саксаглиптина, которая оставалась стабильной на протяжении всего лечения саксаглиптином. Еще у одного пациента имелось снижение количества лимфоцитов ниже нормы примерно за четыре месяца до сообщения о туберкулезе. Не было спонтанных сообщений о туберкулезе, связанных с использованием саксаглиптина. Причинность не была оценена, и на сегодняшний день слишком мало случаев, чтобы определить, является ли туберкулез связанным с использованием саксаглиптина.
В открытой контролируемой базе данных клинического испытания саксаглиптина имеется один случай потенциальной оппортунистической инфекции у пациента. принимавшего саксаглиптин. у которого развился сальмонеллезный сепсис предположительно пищевого происхождения с фатальным исходом после примерно 600 дней терапии саксаглиптином. Не было никаких спонтанных сообщений о развитии оппортунистических инфекций, связанных с использованием саксаглиптина.
Жизненно важные признаки.
Не отмечалось изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших саксаглиптин.
Лабораторные тесты.
Абсолютное количество лимфоцитов.
Согласно объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических исследований, при приеме саксаглиптина наблюдалось дозозависимое снижение абсолютного количества лимфоцитов. От исходного среднего значения абсолютного количества лимфоцитов около 2200 клеток/мкл среднее снижение через 24 нед составило приблизительно 100 и 120 клеток/мкл при приеме саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг соответственно по сравнению с плацебо. Сходные эффекты были отмечены при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с метформином по сравнению с одним метформином. Не наблюдалось различия при приеме саксаглиптина 2,5 мг по сравнению с плацебо. Доля пациентов. у которых было зарегистрировано количество лимфоцитов ≤750 клеток/мкл. составила 0,5. 1,5. 1,4 и 0,4% при приеме саксаглиптина в дозе 2,5. 5. 10 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов при повторной экспозиции саксаглиптина рецидива не наблюдалось, хотя у некоторых пациентов отмечалось рекуррентное снижение, что привело к прекращению лечения саксаглиптином. Снижение количества лимфоцитов не было связано с клинически существенными побочными реакциями. Доза 10 мг не является утвержденной дозировкой.
В испытании SAVOR наблюдалось снижение этого показателя примерно на 84 клетки/мкл на фоне саксаглиптина по сравнению с плацебо. Доля пациентов, у которых было зафиксировано снижение количества лимфоцитов до ≤750 клеток/мкл, составила 1,6% (136/8280) и 1% (78/8212) при приеме саксаглиптина и плацебо соответственно.
Клиническая значимость снижения количества лимфоцитов по сравнению с плацебо неизвестна. При наличии клинических показаний, например необычные или продолжительные инфекции, количество лимфоцитов следует измерять. Эффект саксаглиптина на количество лимфоцитов у больных с изменениями количества лимфоцитов (например ВИЧ-инфекция) неизвестен.
Постмаркетинговый опыт.
Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе применения саксаглиптина в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. как правило. не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
- Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангиоэдему и эксфолиативные кожные заболевания ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»);
- острый панкреатит ( см «Меры предосторожности»);
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия ( см «Меры предосторожности).
RxList.com (обновление 2021 г.
- Буллезный пемфигоид;
- рабдомиолиз.