Комбоглиз Пролонг (Kombiglyce Prolong)

Побочные эффекты Metformin+Saxagliptin.

 В исследованиях контроля гликемии при назначении саксаглиптина в монотерапии и при добавлении к другим ЛС.
 Представлены нежелательные явления. Отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных. Получавших саксаглиптин в дозе 5 мг (n=882). И с большей частотой. Чем в группе плацебо (n=799). По данным объединенного анализа 24-недельных исследований.
 Рядом с названием указано количество больных, у которых был зафиксирован данный побочный эффект, в скобках - частота эффекта в процентах, через запятую - аналогичные данные в группе плацебо.
 Инфекции верхних дыхательных путей: 68 (7,7%), 61 (7,6%).
 Инфекции мочевыводящих путей: 60 (6,8%), 49 (6,1%).
 Головная боль: 57 (6,5%), 47 (5,9%).
 5 плацебо-контролируемых исследований. Включенных в этот анализ. Представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину. Тиазолидиндионам или глибенкламиду.
 У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой ≥5% и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.
 По данным этого же объединенного анализа. Нежелательные явления. Отмеченные у ≥2% больных. Принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг. И развивавшиеся на ≥1% чаще. Чем в группе плацебо. Включали синусит (2,9 и 2,6 по сравнению с 1,6% соответственно). Боль в животе (2,4 и 1,7 по сравнению с 0,5%). Гастроэнтерит (1,9 и 2,3 по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2 и 2,3 по сравнению с 1,3%).
 Частота развития переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань.
 В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина неизвестна.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Следующие серьезные побочные реакции описаны ниже или в разделе «Меры предосторожности».
 Панкреатит ( см «Меры предосторожности»).
 Сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
 Гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина ( см «Меры предосторожности»).
 Тяжелая и инвалидизирующая артралгия ( см «Меры предосторожности»).
 Буллезный пемфигоид ( см «Меры предосторожности»).
 RxList.com (2015 г.).
 Опыт клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 При монотерапии саксаглиптином и дополнительной комбинированной терапии.
 Саксаглиптин. В двух плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии продолжительностью 24 нед пациенты получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг/сут или плацебо. Проведено также три 24-недельных плацебо-контролируемых исследования комбинированной терапии: одно с метформином немедленного высвобождения. Одно - с тиазолидиндионом (пиоглитазон или розиглитазон) и одно - с глибенкламидом. В этих трех исследованиях пациенты были рандомизированы для дополнительной терапии саксаглиптином в дозе 2,5 или 5 мг или назначения плацебо.
 Саксаглиптин в дозе 10 мг применяли в одном из испытаний монотерапии и в комбинированном испытании с метформином немедленного высвобождения. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой.
 По данным объединенного анализа 24 недельных исследований - двух испытаний монотерапии и трех испытаний комбинированной терапии с метформином немедленного высвобождения. Тиазолидиндионом. А также глибенкламидом. - общая частота побочных эффектов у пациентов. Получавших саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг. Была сходной с плацебо (72 и 72,2 по сравнению с 70,6% соответственно). Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов отмечено у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частые побочные эффекты (отмечены по крайней мере у 2 пациентов. Получавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг). Ассоциированные с преждевременным прекращением терапии. Включали лимфопению (0,1 и 0,5 против 0% соответственно). Сыпь (0,2 и 0,3 по сравнению с 0,3%). Повышение креатинина в крови (0,3 и 0 против 0%) и КФК в крови (0,1 и 0,2 против 0%).
 Метформин. В плацебо-контролируемых испытаниях при монотерапии метформином модифицированного высвобождения диарея и тошнота/рвота были отмечены у >5% пациентов. Получавших метформин. И чаще. Чем у пациентов. Принимавших плацебо (9,6 против 2,6% - диарея и 6,5 против 1,5% - тошнота/рвота). Диарея привела к прекращению лечения у 0,6% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения.
 Побочные реакции при сопутствующем применении инсулина.
 В испытаниях при комбинации с инсулином частота побочных эффектов. В тч серьезных. И случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов. Была сходной для саксаглиптина и плацебо. За исключением подтвержденной гипогликемии.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Побочные реакции в испытаниях эффективности.
 Саксаглиптин. Данные 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний отражают экспозицию саксаглиптина у 882 пациентов с медианой продолжительности экспозиции 21 нед. Средний возраст пациентов составлял 55 лет, 1,4% были 75 лет и старше и 48,4% - мужчины. В популяции было 67,5% белокожих, 4,6% афроамериканцев, 17,4% азиатов, 10,5% других и 9,8% латиноамериканцев. Исходно в популяции диабет длился в среднем 5,2 года, а среднее значение HbA1c было 8,2%. Исходно оцененная функция почек была нормальной или умеренно нарушенной (рСКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% этих пациентов.
 В исследовании при комбинированной терапии с тиазолидиндионом частота периферического отека была выше для саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Частота возникновения периферического отека при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 мг составила 3,1%. Ни одна из зарегистрированных побочных реакций в виде периферического отека не привела к отмене ЛС в этом исследовании. Частота возникновения периферического отека для саксаглиптина 2,5 мг и саксаглиптина 5 мг по сравнению с плацебо составляла 3,6 и 2% против 3% при монотерапии. 2,1 и 2,1% против 2,2% при применении в качестве дополнительной терапии к метформину и 2,4 и 1,2% по сравнению с 2,2% в качестве дополнительной терапии к глибенкламиду.
 Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапию, в исследованиях контроля гликемии.
 Ниже представлены нежелательные явления. Отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных. Участвовавших в дополнительном 24-недельном. С активным контролем (метформин. n=328). Исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина (саксаглиптин 5 мг + метформин. n=320) у пациентов. Ранее не получавших терапию.
 Начальную дозу метформина 500 мг/сут повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сут.
 Рядом с названием указано количество больных. У которых был зафиксирован данный побочный эффект при совместном применении саксаглиптина и метформина. В скобках - частота эффекта в процентах. Через запятую - аналогичные данные при приеме только метформина.
 Головная боль: 24 (7,5%), 17(5,2%).
 Назофарингит: 22 (6,9%), 13 (4%).
 У пациентов. Получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии. Диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением. Которое развилось у ≥5% больных в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9. 5,8 и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5. 5 мг и плацебо соответственно в исследовании добавления саксаглиптина к метформину. Частота развития диареи составила 6,9 и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.
 Гипогликемия.
 Саксаглиптин. Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5; 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4; 5,6 и 4,1% соответственно и 7,8; 5,8 и 5% соответственно при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.
 RxList.com (2015 г.).
 В актив-контролируемом сравнительном исследовании комбинированной терапии добавление саксаглиптина в дозе 5 мг к глипизиду у больных с недостаточным гликемическим контролем при приеме только метформина частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 3% (19 случаев у 13 пациентов) при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) - глипизида. Не было сообщений о подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) ни у одного из пациентов, получавших лечение саксаглиптином. Но были зафиксированы случаи подтвержденной симптоматической гипогликемии у 35 пациентов, получавших глипизид (8,1%) (р<0,0001).
 При добавлении саксаглиптина к инсулину общая частота отмеченной гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) была выше при добавлении саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%). Среди пациентов, использующих инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной симптоматической гипогликемии составляла 4,8% при добавлении саксаглиптина против 1,9% в группе плацебо.
 В исследовании при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг к метформину в сочетании с препаратами сульфонилмочевины общая частота гипогликемии составила 10,1% и 6,3% для плацебо. Подтвержденная гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, получавших в дополнение саксаглиптин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.
 Реакции гиперчувствительности.
 Саксаглиптин. В ходе анализа 5 объединенных исследований нежелательные явления. Связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица). Отмечены у 1,5. 1,5 и 0,4% пациентов. Получавших саксаглиптин в дозе 2,5. 5 мг и плацебо соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни больных. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.
 Показатели физиологических функций.
 Саксаглиптин. У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.
 RxList.com (2015 г.).
 Электрофизиология сердца.
 Саксаглиптин. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном 4-этапном актив-контролируемом исследовании с использованием моксифлоксацина у 40 здоровых людей прием саксаглиптина не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или ЧСС при суточных дозах до 40 мг (8 раз выше МРДЧ).
 Монотерапия.
 Метформин. В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями. Отмеченными у >5% больных. Получавших метформин модифицированного высвобождения. И чаще по сравнению с группой плацебо были диарея и тошнота/рвота.
 Побочные эффекты саксаглиптина в исследовании SAVOR.
 В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus - Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом. Принимающих саксаглиптин) 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг один раз в сутки. А 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 года. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).
 В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано. Что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность. Нефатальный инфаркт миокарда. Нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с группой плацебо (ОР 1,00. 95% ДИ 0,89. 1,12. Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо).
 Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
 Гипогликемия.
 Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо.
 Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом. А также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина главным образом отмечен у пациентов. Получавших препараты сульфонилмочевины. Но не у пациентов. Получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии. Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии главным образом отмечен у пациентов с исходным значением HbAlc <7%.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Нарушение функции почек.
 В исследовании SAVOR побочные реакции. Связанные с нарушением функции почек. Включая лабораторные изменения ( удвоение креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и креатинин сыворотки >6 мг/дл). Были зарегистрированы у 5,8% (483/8280) пациентов. Получавших саксаглиптин. И 5,1% (422/8212) пациентов. Получавших плацебо. Наиболее частые нежелательные реакции включали нарушение функции почек (2,1 против 1,9%). Острую почечную недостаточность (1,4 против 1,2%) и почечную недостаточность (0,8 против 0,9%) в группах саксаглиптина и плацебо соответственно. От исходного уровня до конца лечения наблюдалось среднее снижение рСКФ на 2,5 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших саксаглиптин, и среднее снижение на 2,4 мл/мин/1,73 м2 у пациентов, получавших плацебо. У большего числа человек. Рандомизированных в группу саксаглиптина (421/5227. 8,1%). По сравнению с испытуемыми. Рандомизированными в группу плацебо (344/5073. 6,8%). Наблюдались изменения в сторону уменьшения рСКФ с >50 мл/мин/1,73 м2 ( нормальная функция почек или легкая почечная недостаточность) до >50 мл/мин/1,73 м2 ( умеренная или тяжелая почечная недостаточность). Доля пациентов с побочными реакциями со стороны почек увеличивалась с ухудшением исходной функции почек и увеличением возраста.
 Постмаркетинговое применение.
 В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
 Лабораторные исследования.
 Абсолютное число лимфоцитов.
 Саксаглиптин. При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных. Плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг соответственно по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов. У которых число лимфоцитов было ≤750 клеток/мкл. Составила 0,5. 1,5. 1,4 и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5. 5 и 10 мг и плацебо соответственно. У большинства больных при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива. Хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином. Что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.
 В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо - у 0,4% пациентов. Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например ВИЧ).
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 В исследовании SAVOR наблюдалось снижение примерно на 84 клетки/мкл в группе саксаглиптина по сравнению с плацебо. Доля пациентов, у которых наблюдалось снижение количества лимфоцитов до ≤750 клеток/мкл, составляла 1,6% (136/8280) и 1% (78/8212) в группе саксаглиптина и плацебо соответственно.
 Тромбоциты.
 Саксаглиптин. Не оказывал клинически значимое или последовательное влияние на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.
 Концентрация витамина B12.
 В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 нед примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В12 до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В12.
 RxList.com (2015 г.).
 Концентрация витамина В12.
 У больных. Принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин. Рекомендуется ежегодное измерение гематологических параметров. И какие-либо видимые отклонения должны быть соответствующим образом исследованы и скорректированы.
 Некоторые индивидуумы (с дефицитом витамина B12 и недостаточностью потребления или абсорбции кальция, по всей видимости, предрасположены к возникновению субнормальных уровней витамина B12. У этих больных может оказаться полезным рутинное измерение уровня витамина B12 в сыворотке крови с интервалом в 2-3 года.
 Инфекции.
 Саксаглиптин. В открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина в конце 2015 г. Имелось 6 отчетов (0,12%) о туберкулезе среди 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1 на 1000 пациенто-лет), по сравнению с отсутствием сообщений о туберкулезе среди 2868 пациентов в группе сравнения. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторными тестами. В остальных случаях имелась ограниченная информация или предполагался диагноз туберкулеза. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, который недавно посетил Индонезию. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщений о туберкулезе колебалась от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения было в пределах референсного диапазона в четырех случаях. У одного пациента имелась лимфопения до начала приема саксаглиптина, которая оставалась стабильной на протяжении всего лечения саксаглиптином. Еще у одного пациента отмечалось количество лимфоцитов ниже нормы примерно за 4 мес до сообщения о туберкулезе. Не было спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, связанных с использованием саксаглиптина. Причинность не была установлена, и на сегодняшний день имеется слишком мало сообщений, чтобы определить, являются ли случаи развития туберкулеза связанными с использованием саксаглиптина.
 На сегодняшний день в открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина есть сообщение об одном случае потенциальной оппортунистической инфекции у пациента. Получавшего саксаглиптин. У которого развился сальмонеллезный сепсис предположительно пищевого происхождения со смертельным исходом примерно после 600 дней терапии саксаглиптином. Нет спонтанных сообщений об оппортунистических инфекциях, связанных с использованием саксаглиптина.
 Жизненно важные характеристики.
 Саксаглиптин. Не отмечалось клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших саксаглиптин в монотерапии или в комбинации с метформином.
 Постмаркетинговый опыт.
 Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового применения саксаглиптина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. Как правило. Не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС. Зарегистрированы следующие побочные эффекты: реакции гиперчувствительности. Включая анафилаксию. Ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»). Острый панкреатит и тяжелую инвалидизирующую артралгию ( см «Меры предосторожности»).
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Постмаркетинговый опыт.
 Саксаглиптин.
 - реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления.
 - панкреатит.
 - тяжелая и инвалидизирующая артралгия.
 - буллезный пемфигоид.
 - рабдомиолиз.
 Метформин.
 Холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.

Побочные эффекты Metformin.

 Данные клинических исследований.
 В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. О которых сообщалось более чем у 5% пациентов. Получавших метформин. И которые встречались чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Приведены в таблице 9.
 Таблица 9.
 Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.

Побочная реакция	Метформин (n=141), %	Плацебо (n=145), %
Диарея	53	12
Тошнота/рвота	26	8
Метеоризм	12	6
Астения	9	6
Диспепсия	7	4
Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе	6	5
Головная боль	6	5

 Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
 Кроме того. Отмечались следующие побочные реакции. Возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. Получавших метформин. И наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. Чем плацебо: нарушения стула. Гипогликемия. Миалгия. Головокружение. Одышка (диспноэ). Поражения ногтей. Сыпь. Усиление потоотделения. Нарушения вкуса. Дискомфорт в грудной клетке. Озноб. Гриппоподобный синдром. Приливы крови к лицу. Ощущение сердцебиения.
 В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина B12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
 Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
 В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. О которых сообщалось более чем у 5% пациентов. Получавших метформин. И которые встречались чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Перечислены в таблице 10.
 Таблица 10.
 Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.

Побочная реакция	Метформин (n=781), %	Плацебо (n=195),%
Диарея	10	3
Тошнота/рвота	7	2

 Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
 Кроме того. Отмечались следующие побочные реакции. Возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. Получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. И чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. Чем плацебо: боль в животе. Запор. Вздутие живота. Диспепсия/изжога. Метеоризм. Головокружение. Головная боль. Инфекция верхних дыхательных путей. Нарушение вкуса.
 Пострегистрационные данные.
 В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
 Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.

Побочные эффекты Saxagliptin.

 Побочные эффекты саксаглиптина в исследованиях контроля гликемии.
 Приведены побочные эффекты, выявленные у пациентов с СД2 при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг, по данным объединенного анализа 5 плацебо-контролируемых клинических исследований. Общая частота нежелательных явлений при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в режиме монотерапии и в режиме добавления к терапии метформином. Тиазолидиндионом или глибенкламидом была сопоставима с таковой в группе плацебо.
 Шкала частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10). Часто (≥1/100. <1/10). Нечасто (≥1/1000. <1/100). Редко (≥1/10000. <1/1000). Очень редко (<1/10000).
 Инфекции и инвазии: часто - инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, гастроэнтерит, синусит.
 Со стороны ЖКТ: часто - рвота.
 Со стороны нервной системы: часто - головная боль.
 Частота реакций гиперчувствительности. Отмеченных к 24-й неделе терапии. Составила 1,5% у пациентов. Получавших саксаглиптин 5 мг. И 0,4% у пациентов. Получавших плацебо. Реакции гиперчувствительности, возникшие у пациентов, принимавших саксаглиптин, не требовали госпитализации и были расценены лечащими врачами как не представлявшие угрозу жизни.
 Побочные эффекты саксаглиптина при комбинированной терапии в исследованиях контроля гликемии.
 В исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и глибенкламида частота подтвержденных эпизодов гипогликемии составила 0,8% в группе саксаглиптина 5 мг и 0,7% в группе плацебо. Частота подтвержденных эпизодов гипогликемии у пациентов. Получавших саксаглиптин 5 мг в ходе двух исследований саксаглиптина в режиме монотерапии. Исследовании по комбинированной терапии саксаглиптином и метформином. А также в исследовании по комбинированному применению саксаглиптина и тиазолидиндионов. Была сопоставима с таковой на фоне плацебо.
 В исследовании по применению комбинации саксаглиптина и инсулина общая частота развития гипогликемии составила 18,4% в группе саксаглиптина 5 мг и 19,9% в группе плацебо. При этом частота подтвержденных эпизодов гипогликемии. Сопровождаемых симптомами. Составила 5,3 и 3,3% соответственно.
 В исследовании по применению саксаглиптина в комбинации с метформином и производными сульфонилмочевины общая частота развития гипогликемии составила 10,1% у пациентов. Получавших саксаглиптин 5 мг. И 6,3% у пациентов. Получавших плацебо. Частота подтвержденных случаев гипогликемии составила 1,6 и 0% соответственно.
 В исследовании по применению саксаглиптина совместно с тиазолидиндионами частота периферических отеков была выше в группе саксаглиптина 5 мг по сравнению с группой плацебо (8,1 и 4,3% соответственно). Периферические отеки были слабо или умеренно выраженными и не приводили к прекращению лечения. Частота периферических отеков у пациентов. Принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в ходе клинических исследований монотерапии саксаглиптином и комбинированной терапии с метформином или глибенкламидом. Была сопоставима с таковой на фоне плацебо (1,7 и 2,4% соответственно).
 При стартовой комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином часто отмечались случаи назофарингита и головной боли. Частота назофарингита была выше на фоне комбинированной терапии (6,9%) по сравнению с монотерапией саксаглиптином 10 мг (4,2%) и метформином (4%). Головная боль отмечалась чаще в группе пациентов на комбинированной терапии метформином и саксаглиптином 5 мг (7,5%) по сравнению с группами монотерапии саксаглиптином 10 мг (6,3%) и метформином (5,2%).
 Побочные эффекты саксаглиптина в исследовании SAVOR.
 В исследовании SAVOR 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 года. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2-3 года.
 Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).
 В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано. Что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность. Нефатальный инфаркт миокарда. Нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с плацебо (ОР: 1,00. 95% ДИ: 0,89. 1,12. Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо).
 Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.
 Гипогликемия.
 Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо.
 Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно).
 Повышенный риск гипогликемии в целом. А также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина главным образом отмечен у пациентов. Получавших препараты сульфонилмочевины. Но не у пациентов. Получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии.
 Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии главным образом отмечен у пациентов с исходным значением HbAlc <7%.
 Постмаркетинговое применение.
 В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера ( см «Противопоказания», «Меры предосторожности»).
 Лабораторные исследования.
 В клинических исследованиях частота изменений лабораторных показателей при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг и плацебо была сопоставимой. Отмечалось небольшое снижение числа лимфоцитов, при этом среднее абсолютное число лимфоцитов оставалось стабильным и в пределах нормальных значений при ежедневном приеме саксаглиптина продолжительностью до 102 нед. Уменьшение количества лимфоцитов не сопровождалось клинически значимыми нежелательными реакциями. Клиническое значение уменьшения числа лимфоцитов на фоне терапии саксаглиптином неизвестно.
 В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо - у 0,4% пациентов.
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 Следующие серьезные побочные реакции описаны далее:
 - панкреатит ( см «Меры предосторожности»).
 - сердечная недостаточность ( см «Меры предосторожности»).
 - гипогликемия при одновременном применении сульфонилмочевины или инсулина ( см «Меры предосторожности»).
 - реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»).
 - тяжелая артралгия, приводящая к инвалидности ( см «Меры предосторожности»).
 - буллезный пемфигоид ( см «Меры предосторожности»).
 RxList.com (2016 г.).
 Опыт клинических исследований.
 Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих исследованиях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях. И невозможно прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.
 Побочные реакции в ходе испытаний эффективности.
 Приведены объединенные данные 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний. Эти данные отражают экспозицию саксаглиптина у 882 пациентов при средней продолжительности лечения саксаглиптином 21 нед. Средний возраст пациентов составил 55 лет, 1,4% были 75 лет и старше, 48,4% составляли мужчины. В популяции было 67,5% представителей европеоидной расы, 4,6% - негроидной, 17,4% - азиатской, представителей других рас - 10,5 и 9,8% были латиноамериканцами. Исходно у участников исследований был диабет, протекавший в среднем 5,2 года, и средний уровень HbA1c составлял 8,2%. В начале исследований функция почек оценивалась как нормальная или с умеренно выраженной недостаточностью (СКФ ≥60 мл/мин/1,73 м2) у 91% этих пациентов.
 Далее представлены наиболее общие неблагоприятные реакции, за исключением гипогликемии, отмеченные в ходе 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний* и связанные с саксаглиптином. Эти побочные реакции происходили чаще при приеме пациентами саксаглиптина в дозе 5 мг (n=882), чем в группе плацебо (n=799), и отмечались у ≥5% пациентов, получавших саксаглиптин.
 Рядом с названием указано количество больных (в процентах), у которых был зафиксирован данный побочный эффект, в скобках - частота эффекта в группе плацебо.
 Инфекции верхних дыхательных путей: 7,7% (7,6%).
 Инфекции мочевыводящих путей: 6,8% (6,1%).
 Головная боль: 6,5% (5,9%).
 * 5 плацебо-контролируемых 24-недельных испытаний включают 2 исследования монотерапии и испытания комбинированной терапии: одно - с метформином, одно - с тиазолидиндионом и одно - с глибенкламидом.
 У пациентов. Получавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг. Головная боль (6,5%) была единственной неблагоприятной реакцией. Которая отмечалась с частотой ≥5% и чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо.
 Частота периферических отеков при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 мг составляла 3,1%. Не было сообщений о прекращении терапии саксаглитином в связи с развитием неблагоприятных реакций в виде периферических отеков. Частота периферических отеков при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 и 5 мг в сравнении с плацебо составила 3,6 и 2% по сравнению с 3% при монотерапии и 2,1 и 2,1% против 2,2% при добавлении к терапии метформином. И 2,4 и 1,2% по сравнению с 2,2% при дополнении к терапии глибенкламидом.
 Частота развития переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась со временем. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань.
 В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина неизвестна.
 Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов было отмечено у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частые побочные эффекты (отмечены по крайней мере у 2 пациентов. Получавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг). Ассоциированные с преждевременным прекращением терапии. Включали лимфопению (0,1 и 0,5 против 0% соответственно). Сыпь (0,2 и 0,3 по сравнению с 0,3%). Повышение креатинина в крови (0,3 и 0 против 0%) и КФК крови (0,1 и 0,2 против 0%).
 Побочные реакции при сопутствующем применении инсулина.
 В испытаниях при дополнении к инсулину частота побочных эффектов. В тч серьезных. И случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов была сходной для саксаглиптина и плацебо. За исключением подтвержденной гипогликемии.
 Гипогликемия.
 Сведения о гипогликемии как побочном явлении были основаны на всех сообщениях о развитии гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не было необходимым, или уровень был нормальным у некоторых пациентов. Таким образом, не представляется возможным окончательно определить, отражают ли эти отчеты истинную гипогликемию.
 В исследовании при комбинированной терапии саксаглиптином с глибенкламидом общая частота отмеченной гипогликемии была выше на фоне саксаглиптина 2,5 и 5 мг (13,3 и 14,6%) по сравнению с плацебо (10,1%). Частота подтвержденной гипогликемии в данном исследовании. Определяемая как симптомы гипогликемии. Сопровождающиеся уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл. Составляла 2,4 и 0,8% при приеме саксаглиптина в дозе 2,5 и 5 мг и 0,7% в группе плацебо. Частота зарегистрированных случаев гипогликемии на фоне саксаглиптина 2,5 и 5 мг в сравнении с плацебо составила 4 и 5,6% против 4,1% соответственно. 7,8 и 5,8% по сравнению с 5% при дополнении к терапии метформином. 4,1 и 2,7% против 3,8% при дополнении к терапии тиазолидиндионом. Частота зарегистрированной гипогликемии составила 3,4% у пациентов при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг плюс метформин и 4% у пациентов, получавших только метформин.
 В актив-контролируемом сравнительном исследовании комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг с глипизидом при отсутствии адекватного гликемического контроля у пациентов на терапии только метформином частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 3% (19 случаев у 13 пациентов) при приеме саксаглиптина 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) при приеме глипизида. Подтвержденная симптоматическая гипогликемия (сопровождается уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) не была зарегистрирована ни у одного из пациентов. Получавших лечение саксаглиптином. И была отмечена у 35 пациентов. Получавших глипизид (8,1%) (р <0,0001).
 В испытании при комбинированном лечении с инсулином общая частота гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптинa 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной симптоматической гипогликемии (сопровождается уровнем глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) была выше при приеме саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%).
 В испытании с дополнением к метформину плюс производное сульфонилмочевины общая частота гипогликемии составила 10,1% для саксаглиптина 5 мг и 6,3% для плацебо. Подтвержденная гипогликемия была зарегистрирована у 1,6% пациентов, получавших саксаглиптин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.
 Реакции гиперчувствительности.
 По объединенным данным 5 плацебо-контролируемых 24-недельных клинических испытаний. Связанные с гиперчувствительностью реакции. Такие как крапивница и отек лица. Были зарегистрированы у 1,5. 1,5 и 0,4% пациентов. Получавших саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг и плацебо соответственно. Ни один из этих случаев у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовал госпитализации или не был расценен врачами как жизнеугрожающий. Один пациент прекратил лечение в связи с развитием генерализованной крапивницы и отека лица.
 Почечная недостаточность.
 В испытании SAVOR побочные реакции. Связанные с нарушением функции почек. В тч лабораторные изменения ( удвоение креатинина сыворотки по сравнению с исходным уровнем и креатинин сыворотки >6 мг/дл). Были зарегистрированы у 5,8% (483/8280) пациентов. Принимавших саксаглиптин. И 5,1% (422/8212) пациентов. Получавших плацебо. Наиболее часто сообщалось о побочных реакциях. Включающих нарушение функции почек (2,1 против 1,9%). Острую почечную недостаточность (1,4 против 1,2%) и почечную недостаточность (0,8 против 0,9%). При сравнении групп саксаглиптина с группами плацебо соответственно. От исходного уровня до конца лечения среднее снижение СКФ составило 2,5 мл/мин/1,73 м2 для пациентов, находившихся на лечении саксаглиптином, и 2,4 мл/мин/1,73 м2 для пациентов, принимавших плацебо. У большего числа участников. Рандомизированных в группу саксаглиптина (421/5227. 8,1%) в сравнении с участниками. Рандомизированными в группу плацебо (344/5073. 6,8%) СКФ изменялась от >50 мл/мин ( нормальная функция почек или легкая степень почечной недостаточности) до ≤50 мл/мин ( умеренная или тяжелая почечная недостаточность). Соотношение пациентов с побочными реакциями со стороны почек увеличивалось в зависимости от степени исходного нарушения функции почек и с увеличением возраста, независимо от проводимого лечения.
 Инфекции.
 В открытой контролируемой базе данных клинического испытания саксаглиптина на сегодняшний день имеется 6 (0,12%) отчетов о развитии туберкулеза у 4959 пациентов. Получавших лечение саксаглиптином (1,1 случая на 1000 пациенто-лет) по сравнению с отсутствием отчетов о случаях туберкулеза у 2868 пациентов. Получавших препараты сравнения. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторным тестированием. В остальных случаях имелась ограниченная информация или предполагаемые диагнозы туберкулеза. Все случаи зафиксированы за пределами США и Западной Европы. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, который недавно посещал Индонезию. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщения о туберкулезе колебалась от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения находилось в пределах референсного интервала в четырех случаях. У одного пациента была лимфопения до начала приема саксаглиптина, которая оставалась стабильной на протяжении всего лечения саксаглиптином. Еще у одного пациента имелось снижение количества лимфоцитов ниже нормы примерно за четыре месяца до сообщения о туберкулезе. Не было спонтанных сообщений о туберкулезе, связанных с использованием саксаглиптина. Причинность не была оценена, и на сегодняшний день слишком мало случаев, чтобы определить, является ли туберкулез связанным с использованием саксаглиптина.
 В открытой контролируемой базе данных клинического испытания саксаглиптина имеется один случай потенциальной оппортунистической инфекции у пациента. Принимавшего саксаглиптин. У которого развился сальмонеллезный сепсис предположительно пищевого происхождения с фатальным исходом после примерно 600 дней терапии саксаглиптином. Не было никаких спонтанных сообщений о развитии оппортунистических инфекций, связанных с использованием саксаглиптина.
 Жизненно важные признаки.
 Не отмечалось изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших саксаглиптин.
 Лабораторные тесты.
 Абсолютное количество лимфоцитов.
 Согласно объединенным данным пяти плацебо-контролируемых клинических исследований, при приеме саксаглиптина наблюдалось дозозависимое снижение абсолютного количества лимфоцитов. От исходного среднего значения абсолютного количества лимфоцитов около 2200 клеток/мкл среднее снижение через 24 нед составило приблизительно 100 и 120 клеток/мкл при приеме саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг соответственно по сравнению с плацебо. Сходные эффекты были отмечены при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в комбинации с метформином по сравнению с одним метформином. Не наблюдалось различия при приеме саксаглиптина 2,5 мг по сравнению с плацебо. Доля пациентов. У которых было зарегистрировано количество лимфоцитов ≤750 клеток/мкл. Составила 0,5. 1,5. 1,4 и 0,4% при приеме саксаглиптина в дозе 2,5. 5. 10 мг и плацебо соответственно. У большинства пациентов при повторной экспозиции саксаглиптина рецидива не наблюдалось, хотя у некоторых пациентов отмечалось рекуррентное снижение, что привело к прекращению лечения саксаглиптином. Снижение количества лимфоцитов не было связано с клинически существенными побочными реакциями. Доза 10 мг не является утвержденной дозировкой.
 В испытании SAVOR наблюдалось снижение этого показателя примерно на 84 клетки/мкл на фоне саксаглиптина по сравнению с плацебо. Доля пациентов, у которых было зафиксировано снижение количества лимфоцитов до ≤750 клеток/мкл, составила 1,6% (136/8280) и 1% (78/8212) при приеме саксаглиптина и плацебо соответственно.
 Клиническая значимость снижения количества лимфоцитов по сравнению с плацебо неизвестна. При наличии клинических показаний, например необычные или продолжительные инфекции, количество лимфоцитов следует измерять. Эффект саксаглиптина на количество лимфоцитов у больных с изменениями количества лимфоцитов (например ВИЧ-инфекция) неизвестен.
 Постмаркетинговый опыт.
 Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе применения саксаглиптина в постмаркетинговый период. Поскольку сообщения об этих реакциях поступают добровольно от популяции неопределенного размера. Как правило. Не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
 - Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангиоэдему и эксфолиативные кожные заболевания ( см «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).
 - острый панкреатит ( см «Меры предосторожности»).
 - тяжелая и инвалидизирующая артралгия ( см «Меры предосторожности).
 RxList.com (обновление 2021 г.).
 - Буллезный пемфигоид.
 - рабдомиолиз.