Ремоваб

• Катумаксомаб (0.1 мг)

Противоопухолевые средства - моноклональные антитела

 L01FX03 Катумаксомаб.

 Концентрат для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения.
 Прозрачный бесцветный раствор.
 Концентрат для приготовления раствора для внутрибрюшинного введения 10 мкг/100 мкл, 50 мкг/500 мкл.
 По 100 мкл или 500 мкл препарата в предварительно заполненном шприце из боросиликатного стекла типа I вместимостью 1 мл, снабженном шток-поршнем из полипропилена с ограничителем хода поршня из бромбутилкаучука и резиновым колпачком серого цвета, который является компонентом укупорочной системы, состоящей из разъема типа «Luer-lock» и белого колпачка из полипропилена с контролем первого вскрытия.
 По 1 предварительно заполненному шприцу в блистерную упаковку из ПВХ/бумага.
 По 1 канюле в блистерную упаковку из ПВХ/бумага.
 По 1 блистерной упаковке со шприцем, 1 блистерной упаковке с канюлей вместе с инструкцией по применению и вклеенным набором наклеек (стикеров) в пачке картонной с контролем первого вскрытия.

 На 1 мл препарата:
 Действующее вещество:
 Катумаксомаб - 0,1 мг;
 Вспомогательные вещества:
 Натрия цитрата дигидрат 24,4 мг, лимонной кислоты моногидрат до pH 5,6, полисорбат-80 0,216 мг, вода для инъекций до 1 мл.

 Среднее геометрическое значение максимальной концентрации (maxC_max) катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3), среднее геометрическое значение под кривой «концентрация-время» (AUC) - 1,7 сут.* нг/мл (диапазон от ниже минимального значения уровня определения до 13,5). Среднее геометрическое значение периода полувыведения (1/2T₁/2) - около 2,5 сут. (от 0,7 до 17 сут.
 Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.
 Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация препарата повышается пропорционально с увеличением дозы препарата и числа введений.
 Концентрация препарата в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения максимальной концентрации после введения каждой дозы препарата.
 Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

 Катумаксомаб - гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ) и сD3 антигена.
 Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. сD3 экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах, и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания - это Fc -фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности Fc γ рецептор.
 Благодаря связывающей способности катумаксомаба, клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антитело-зависимая клеточная цитотоксичность (ADCC), комплемент-зависимая цитотоксичность (CDC) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.
 Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с интраперитонеальным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.
 Иммуногенность.
 Индукция человеческих анти-мышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5,6% больных (у 7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-ым введением препарата. Анти-мышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 месяц после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.
 У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

 Лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.

 Интраперитонеально (внутрибрюшинно).
 Лечение должно назначаться и контролироваться врачом-хирургом, имеющим опыт диагностики и лечения больных со злокачественными новообразованиями.
 Необходимо адекватное наблюдение за состоянием пациента после введения препарата Ремоваб. В опорных исследованиях наблюдение за состоянием пациентов продолжалось в течение 24 часов после введения препарата. Перед введением препарата Ремоваб проводят премедикацию ненаркотическими анальгетическими и нестероидными противовоспалительными препаратами ( см раздел «Особые указания»).
 Схема дозирования препарата Ремоваб.
 Препарат вводят в виде 4-х интраперитонеальных инфузий:

1-я доза	10 мкг	День 0
2-я доза	20 мкг	День 3
3-я доза	50 мкг	День 7
4-я доза	150 мкг	День 10

 Ремоваб вводится в виде интраперитонеальной инфузии с постоянной скоростью в течение 3 часов и более. В клинических исследованиях изучено введение препарата в течение 3 и 6 часов. В зависимости от общего состояния больного, первую дозу из четырех можно вводить в течение 6 часов.
 Период между введениями препарата рекомендуется не менее 2 полных календарных дней, когда инфузии не проводят.
 При возникновении выраженных побочных реакций интервал может быть увеличен. При этом общая продолжительность лечения не должна превышать 20 дней. Дозу препарата снижать не рекомендуется.
 Особые группы.
 Больные с нарушениями функции печени.
 Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.
 Больные с нарушениями функции почек.
 Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали.
 Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.
 Больные пожилого возраста.
 У пожилых больных коррекцию дозы препарата Ремоваб не изучали. В опорных исследованиях более 30% больных были старше 65 лет.
 Инструкция по технике введения препарата.
 Препарат вводится только интраперитонеально в виде инфузии.
 Любые другие способы введения препарата, в том числе, болюсно, недопустимы.
 Подготовка к проведению инфузии.
 Перед введением препарат разводят стерильным 0,9% раствором натрия хлорида. Готовый к применению раствор препарата Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью через помповую систему.
 Оборудование для введения препарата Ремоваб.
 Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:
 · полипропиленовые шприцы объемом 50 мл.
 · полиэтиленовые перфузионные тубы, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см.
 · поликарбонатные клапаны для инфузий/Y-коннектеры.
 · катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием.
 Дополнительно:
 · стерильный 0,9% раствор натрия хлорида для инъекций.
 · перфузионная помповая система.
 Разведение препарата.
 Препарат для введения готовится опытным медицинским работником с соблюдением необходимых требований к стерильности. Следует учесть, что наружная поверхность шприца нестерильна.
 · В зависимости от дозы препарата Ремоваб в шприц объемом 50 мл набирают соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида ( см Таблицу 1).
 · Перемещая поршень, дополнительно создать около 3 мл воздушного буферного слоя в шприце, имеющем объем 50 мл.
 · Снять защитный колпачок с предварительно заполненного шприца, содержащего препарат Ремоваб.
 · В упаковке к шприцу прилагается канюля, для каждого шприца с препаратом используйте новую канюлю.
 · Трубку ввести в 50 мл шприц с 0,9% раствором натрия хлорида таким образом, чтобы ее конец оказался помещенным непосредственно в раствор ( 1).
 · Все содержимое шприца (концентрат препарата Ремоваб и воздушный буфер), ввести непосредственно в 0,9% раствор натрия хлорида.
 · Поршень шприца не должен.
 Перемещаться в обратном направлении, чтобы полностью ввести весь объем препарата и исключить загрязнение.
 · Шприц объемом 50 мл закрыть крышечкой и осторожно перемешать. Пузырьки воздуха удалить.
 · К шприцу объемом 50 мл, который используется для внутрибрюшинного введения препарата, прикрепить наклейку, которая зафиксирована на внутренней поверхности картонной пачки и содержит надпись: «Готовый раствор препарата Ремоваб. Только для внутрибрюшинного введения». Наклейка используется в качестве предупредительной меры, которая необходима для того, чтобы дополнительно обратить внимание на то, что препарат Ремоваб вводится внутрибрюшинно.
 · Шприц присоединить к инфузионной помповой системе.
 Таблица 1. Подготовка препарата Ремоваб для внутрибрюшинного введения:

Номер инфузии / Доза	Количество предварительно заполненных шприцов с препаратом Ремоваб		Общий объем концентрата для приготовления раствора для инфузии препарата Ремоваб	Раствор для инъекций натрия хлорида 0,9%	Окончательный объем для введения
10 мкг, предварительно заполненный шприц	50 мкг, предварительно заполненный шприц
1-е введение 10 мкг	1		0,1 мл	10 мл	10,1 мл
2-е введение 20 мкг	2		0,2 мл	20 мл	20,2 мл
3-е введение 50 мкг		1	0,5 мл	49,5 мл	50 мл
4-е введение 150 мкг		3	1,5 мл	48,5 мл	50 мл

 1 Введение препарата Ремоваб из предварительно заполненного шприца в шприц объемом 50 мл, содержащий 0,9%.
 Раствор натрия хлорида.
 Процесс инфузионного введения препарата.
 Процедура осуществляется опытным врачом. Катетер для интраперитонеального введения вводится под контролем УЗИ. Катетер применяют для дренирования брюшной полости, выведения асцитической жидкости, а также для введения разведенного концентрата препарата Ремоваб и 0,9% раствора натрия хлорида. Катетер устанавливается в брюшной полости на весь период лечения. Удаляют катетер на следующий день после проведения последней инфузии препарата.
 Перед каждым введением препарата асцитическая жидкость удаляется через катетер до тех пор, пока не прекратится ее спонтанное выделение или не исчезнут симптомы (например, одышка, тошнота, боль в животе или вздутие живота). Также предварительно через катетер вводится 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для обеспечения равномерного распределения антител в брюшной полости. Ремоваб вводится интраперитонеально в течение 3 и более часов с постоянной скоростью с помощью инфузионной помповой системы:
 · Шприц объемом 50 мл, содержащий раствор для инфузии с препаратом Ремоваб, устанавливается в помпу.
 · Подсоединенная к помпе перфузионная трубка предварительно заполняется раствором с препаратом Ремоваб.
 Рекомендуется применение перфузионной трубки с внутренним диаметром 1 мм и длиной 150 см.
 · Перфузионная трубка соединяется с Y-коннектером.
 · Параллельно с введением препарата Ремоваб вводится 250 мл 0,9% раствора натрия хлорида через инфузионный клапан/Y-коннектера и перфузионный проводник катетера.
 · Скорость помпы регулируется в зависимости от объема препарата, необходимого для введения в течение предусмотренного времени инфузии.
 · Когда содержимое шприца объемом 50 мл, содержащего препарат Ремоваб, заканчивается, его заменяют шприцом объемом 50 мл, содержащим 20 мл 0,9% раствора натрия хлорида, его содержимое вводят в течение оставшегося предусмотренного времени инфузии для того, чтобы промыть неиспользованный объем раствора препарата в перфузионном проводнике (около 2 мл) при неизменных условиях. Оставшееся количество раствора натрия хлорида можно вылить.
 · Катетер оставляют закрытым до следующего введения препарата.
 · Через день после введения последней дозы препарата проводят окончательное дренирование брюшной полости до прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости, после чего катетер удаляют.
 2 Схема инфузионной системы.

 Исследований по изучению взаимодействия препарата не проводилось.

 О случаях передозировки не сообщалось. При непреднамеренном превышении рекомендуемых доз препарата отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3 степени тяжести).

 Препарат Ремоваб нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме описанного выше метода интраперитонеальной (внутрибрюшинной) инфузии.
 Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надежные методы контрацепции в период лечения препаратом Ремоваб.
 Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов.
 В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли, начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением препарата Ремоваб рекомендуется ввести 1000 мг парацетамола внутривенно. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3 степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие лекарственные препараты.
 Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 часов после введения препарата Ремоваб и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением ЧДД, в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и нестероидных противовоспалительных препаратов может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.
 Абдоминальные боли.
 Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения препарата - введение в виде внутрибрюшинной инфузии.
 Общее состояние больных и индекс массы тела.
 До начала лечения препаратом Ремоваб следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости, определить индекс массы тела (> 17) и индекс Карновского (> 60).
 Острые инфекционные заболевания.
 При наличии факторов, оказывающих влияние на иммунную систему, например, при острых инфекционных заболеваниях, применение Ремоваба не рекомендуется.
 Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкости.
 Проведение дренирования брюшной полости и выведение асцитической жидкости является необходимым условием для лечения препаратом Ремоваб и обеспечивает стабильную системную гемодинамику и функцию почек. Дренирование проводят до момента прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости или устранения симптомов, возможно дополнительное введение солевых и коллоидных растворов.
 Больные с нарушениями гемодинамики, отеками ши гипопротеинемией.
 Перед каждым введением препарата Ремоваб необходим контроль объема циркулирующей крови (ОЦК), концентрации белка в плазме крови, артериального давления (АД), частоты сердечных сокращений (ЧСС) и функции почек.
 Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, артериальная гипотензия, нарушения периферической циркуляции и проявления острой почечной недостаточности, должны быть компенсированы до начала введения препарата Ремоваб.
 Больные с нарушениями функции печени.
 Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение препарата Ремоваб при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.
 Больные с нарушениями функции почек.
 Применение препарата у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали. Применение препарата Ремоваб возможно только после обязательного учета риска для больного.
 Оборудование для введения препарата Ремоваб.
 Для введения препарата Ремоваб рекомендуется применение только следующего оборудования:
 • полипропиленовые шприцы объемом 50 мл.
 • полиэтиленовые перфузионные трубки, имеющие внутренний диаметр 1 мм и длину 150 см.
 • поликарбонатные клапаны для инфузий/ Y -коннекторы.
 • катетеры, изготовленные из полиуретана без покрытия или с силиконовым покрытием.
 Шприц хранить в потребительской упаковке для защиты от воздействия света.
 Хранение готового к применению раствора препарата Ремоваб.
 Готовый к применению раствор физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8°С и в течение 24 часов при температуре не выше 25°С. Согласно требованиям к микробиологической стерильности, препарат следует применять сразу после его разведения. Если введение препарата откладывается, сроки его применения и соответствие условий хранения являются ответственностью потребителя, однако не должны превышать 24 часа при температуре от 2 до 8°С, учитывая, что разведение препарата проводилось с соблюдением необходимых условий стерильности.
 Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами.
 В период лечения препаратом Ремоваб возможно появление ряда симптомов, связанных с инфузионным введением препарата, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

 По рецепту.

 В защищенном от света месте при температуре от 2 до 8°С.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

• R18 Асцит
• C78.6 Вторичное злокачественное новообразование забрюшинного пространства и брюшины

 Особые отметки: