|
|
Другие названия и синонимы
Topotecan Actavis.Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
L01XX17 Топотекан.
Фармакодинамика
Противоопухолевый препарат, ингибитор топоизомеразы I. Топоизомераза I - фермент, непосредственно участвующий в репликации ДНК. Топотекан стабилизирует ковалентный комплекс фермента и спирально-расщепленной ДНК, который является промежуточным звеном каталитического механизма.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Ингибирование топоизомеразы I приводит к разрыву односпиральной ДНК и остановке репликации ДНК.
Фармакокинетика
Распределение.
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (Vd) составляет около 132 л.
Метаболизм.
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибировал изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8/9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E, сYP3A, сYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Выведение.
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T1/2) составляет 2-3 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не наблюдается.
При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивалась пропорционально увеличению дозы.
Связывание топотекана с белками плазмы - 35%. Распределение между клетками крови и плазмой однородное. Объем распределения (Vd) составляет около 132 л.
Метаболизм.
Метаболизируется в печени. Основным путем метаболизма топотекана является рН-зависимый гидролиз лактонового кольца, при котором образуется карболовая кислота с открытым кольцом.
Топотекан не ингибировал изоферменты сYP1A2, сYP2A6, сYP2C8/9, сYP2C19, сYP2D6, сYP2E, сYP3A, сYP4A, а также не ингибировал цитозольные ферменты дигидропиримидиноксидазу или ксантиноксидазу.
Выведение.
При в/в введении топотекана взрослым в дозах 0.5-1.5 мг/м в виде 30-минутной ежедневной инфузии в течение 5 дней клиренс топотекана - 64 л/ что составляет приблизительно 2/3 печеночного кровотока. Период полувыведения (T1/2) составляет 2-3 20-60% дозы выводится с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов с почечной недостаточностью (КК 41-60 мл/мин) плазменный клиренс уменьшается на 67%. Vd несколько уменьшается и, таким образом, T1/2 увеличивается только на 14%. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью плазменный клиренс топотекана сокращается до 34%.
У пациентов с печеночной недостаточностью плазменный клиренс лактона топотекана снижается до 67%, а общий плазменный клиренс - на 10% по сравнению с контрольной группой. T1/2 топотекана увеличивается приблизительно на 30%, при этом значимых изменений Vd не наблюдается.
При назначении топотекана в комбинации с цисплатином (цисплатин в 1-й день, топотекан в 1-й и 5-й день) клиренс топотекана уменьшается на 5-й день по сравнению с первым днем (19.1 л/ч/м2 по сравнению с 21.3 л/ч/м2).
Показания к применению
- мелкоклеточный рак легкого;
- рак яичника;
- рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
- рак яичника;
- рецидивирующий или персистирующий рак шейки матки, не поддающийся хирургическому лечению и/или лучевой комбинированной терапии (стадия IVB), в составе комбинированной терапии с цисплатином.
Противопоказания
- выраженное угнетение функции костного мозга (количество нейтрофилов менее 1.5?109/л, тромбоцитов - менее 100 ?109/л);
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
- повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.
С осторожностью. Женщины детородного возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.
- беременность и период грудного вскармливания;
- детский возраст (отсутствие достаточного опыта применения);
- повышенная чувствительность к топотекану или другим компонентам, входящим в состав препарата.
С осторожностью. Женщины детородного возраста и мужчины в период приема топотекана должны использовать надежные средства контрацепции.
При беременности и кормлении грудью
Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).
Побочные эффекты
Длительное применение не вызывает повышения токсического действия препарата. Серьезных проявлений кардиотоксичности, нейротоксичности, органной токсичности не отмечено.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом. Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны системы кроветворения.
Со стороны дыхательной системы. Редко - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея, тошнота, рвота (в тч тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - алопеция.
Аллергические реакции. Часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.
Прочие. Очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.
* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом.
Частота возникновения нежелательных явлений классифицировалась следующим образом. Очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, Со стороны системы кроветворения.
Со стороны дыхательной системы. Редко - интерстициальная болезнь легких.
Со стороны пищеварительной системы. Очень часто - диарея, тошнота, рвота (в тч тяжелой степени), боль в абдоминальной области*, запор, стоматит, анорексия (включая тяжелую степень); часто - гипербилирубинемия.
Со стороны кожи и кожных придатков. Очень часто - алопеция.
Аллергические реакции. Часто - реакции гиперчувствительности, включая кожную сыпь (в том числе эритематозную, макулопапулезную сыпь, дерматит, буллезную эритему); редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница.
Прочие. Очень часто - повышение температуры тела, повышенная утомляемость, астения, присоединение вторичных инфекций; часто - слабость, сепсис; очень редко - экхимозы, кровоизлияния (слабо выраженные и не требовавшие специфического лечения). В очень редких случаях сообщалось об экстравазации. В случае экстравазации возможно возникновение гематомы или гиперемии кожи в месте введения.
* на фоне применения топотекана в результате развившейся нейтропении были сообщения о нейтропеническом колите, включая нейтропенический колит с летальным исходом.
Взаимодействие
|
|
Характер взаимодействия топотекана с препаратами платины зависит от последовательности назначения платины, а именно, назначают ли препараты платины в 1-й или в 5-й день применения топотекана. Если препараты платины назначают в 1-й день, то следует применять уменьшенные дозы каждого препарата по сравнению с дозами при назначении препаратов платины в 5-й день.
Ниже приведены дозы и схемы применения топотекана и препаратов платины:
- цисплатин в 1-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 0.75 мг/м с 1-го по 5-й день.
- цисплатин в 5-й день в дозе 50 мг/м и топотекан в дозе 1.25 мг/м с 1-го по 5-й день.
- карбоплатин в 1-й день: AUC5 (формула Калверта); топотекан в дозе 0.5 мг/м с 1-го по 5-й день.
- карбоплатин в 5-й день: AUC5 (клиренс 51Cr-EDTA); топотекан в дозе 1.0 мг/м2 с 1-го по 5-й день.
Топотекан не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450. Совместное применение с ондансетроном, гранисетроном, морфином или кортикостероидами не оказывает существенного влияния на фармакокинетические параметры топотекана.
Описание лекарственной формы
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы желтого цвета.
| 1 фл.
Топотекана гидрохлорид | 1.09 мг, |.
Что соответствует содержанию топотекана | 1 мг |.
Вспомогательные вещества: маннитол - 24 мг, винная кислота - 5 мг, натрия гидроксид - до pH 3.0±0.2 (2.8-3.2).
Флаконы бесцветного стекла объемом 5 мл (1) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы желтого цвета.
| 1 фл.
Топотекана гидрохлорид | 4.35 мг, |.
Что соответствует содержанию топотекана | 4 мг |.
Вспомогательные вещества: маннитол - 48 мг, винная кислота - 20 мг, натрия гидроксид - до pH 3.0±0.2 (2.8-3.2).
Флаконы бесцветного стекла объемом 8 мл (1) - пачки картонные.
| 1 фл.
Топотекана гидрохлорид | 1.09 мг, |.
Что соответствует содержанию топотекана | 1 мг |.
Вспомогательные вещества: маннитол - 24 мг, винная кислота - 5 мг, натрия гидроксид - до pH 3.0±0.2 (2.8-3.2).
Флаконы бесцветного стекла объемом 5 мл (1) - пачки картонные.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий в виде пористой массы желтого цвета.
| 1 фл.
Топотекана гидрохлорид | 4.35 мг, |.
Что соответствует содержанию топотекана | 4 мг |.
Вспомогательные вещества: маннитол - 48 мг, винная кислота - 20 мг, натрия гидроксид - до pH 3.0±0.2 (2.8-3.2).
Флаконы бесцветного стекла объемом 8 мл (1) - пачки картонные.
Способ применения и дозы
Топотекан вводят в виде 30-минутной в/в инфузий.
Взрослые и пожилые пациенты.
Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1.5?109/л, тромбоцитов ≥100?109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл.
При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1?109/л, тромбоциты ≥100?109/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в тч после переливания крови, если это необходимо).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов 9/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м /сут или при необходимости до 1 мг/м /сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии 9/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м , терапию топотеканом следует прекратить.
При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м . Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.
Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1.5?109/л, тромбоциты ≥100?109/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в тч после переливания крови, если это необходимо).
При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов 9/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов 9/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2.
При монотерапии для пациентов с КК.
При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки.
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, тк имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.
Правила приготовления раствора.
Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.
Взрослые и пожилые пациенты.
Перед назначением первого курса терапии топотеканом количество нейтрофилов должно быть ≥1.5?109/л, тромбоцитов ≥100?109/л, уровень гемоглобина ≥9 г/дл.
При мелкоклеточном раке легкого и раке яичников назначают по 1.5 мг/м2 поверхности тела ежедневно в течение 5 последовательных дней с интервалом в 3 недели.
Для достижения эффекта рекомендуется провести минимум 4 курса терапии (среднее время наступления эффекта у больных раком яичников составляет 8-11.7 недели, у больных мелкоклеточным раком легкого - 6.1 недели. Приблизительно у 18% больных раком яичника эффект был достигнут после проведения 5 и более курсов терапии). Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1?109/л, тромбоциты ≥100?109/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в тч после переливания крови, если это необходимо).
При выраженной нейтропении (количество нейтрофилов 9/л) в течение 7 дней или более, или фебрильной нейтропении, или в случае отсрочки лечения из-за нейтропении, следует снизить дозу препарата до 1.25 мг/м /сут или при необходимости до 1 мг/м /сут или последующие курсы проводить с назначением профилактического введения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), начиная с 6-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата должны быть уменьшены.
При снижении числа тромбоцитов при предыдущем курсе химиотерапии 9/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
Если в связи с побочными эффектами требуется снижение дозы ниже 1 мг/м , терапию топотеканом следует прекратить.
При раке шейки матки рекомендуемая доза топотекана составляет 0.75 мг/м в 1-й, 2-й и 3-й дни. В 1-й день терапии перед введением топотекана проводится инфузия цисплатина в дозе 50 мг/м . Эта схема повторяется каждый 21 день, всего 6 курсов. При появлении признаков прогрессирования заболевания топотекан следует отменить.
Повторные курсы терапии топотеканом можно проводить только при следующих показателях: нейтрофилы ≥1.5?109/л, тромбоциты ≥100?109/л, гемоглобин ≥9 г/дл (в тч после переливания крови, если это необходимо).
При фебрильной нейтропении (повышение температуры тела до 38°С и выше при количестве нейтрофилов 9/л) для последующих курсов рекомендуется снизить дозу топотекана на 20% до 0.6 мг/м2.
При снижении числа тромбоцитов 9/л дозы должны быть уменьшены аналогичным образом.
В качестве альтернативы снижению дозы при фебрильной нейтропении пациентам рекомендуется введение Г-КСФ по окончании каждого последующего курса (прежде чем прибегнуть к снижению дозы), начиная с 4-го дня лечения (не ранее чем через 24 ч после окончания терапии топотеканом). Если фебрильная нейтропения на фоне Г-КСФ сохраняется, дозы препарата для последующих курсов должны быть уменьшены на 20% до 0.45 мг/м2.
При монотерапии для пациентов с КК.
При комбинированной терапии топотеканом с цисплатином для лечения рака шейки матки начинать терапию рекомендуется только больным, у которых концентрация креатинина в плазме не превышает 1.5 мг/дл. Если во время лечения уровень креатинина в плазме превысит 1.5 мг/дл, следует выполнять рекомендации инструкции по применению цисплатина по уменьшению его дозы/отмене. В случае отмены цисплатина нет достаточных данных, касающихся продолжения монотерапии топотеканом у больных раком шейки матки.
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, тк имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.
Правила приготовления раствора.
Содержимое флакона следует растворить в 4 мл стерильной воды для инъекций до концентрации 1 мг/мл. Полученный раствор необходимо разбавить 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором декстрозы до концентрации 25-50 мкг/мл.
Ограничения к использованию
Использование топотекана для лечения детей не рекомендуется, тк имеющийся опыт применения препарата у данной категории пациентов недостаточен.
При монотерапии для пациентов с КК.
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
При монотерапии для пациентов с КК.
Для пациентов с нарушениями функции печени (уровень билирубина от 1.5 до 10 мг/дл) коррекции дозы не требуется.
Передозировка
Симптомы. Угнетение функции костного мозга, стоматит.
Лечение. Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости- переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.
Лечение. Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости- переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25°С. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности - 36 месяцев.
Условия отпуска из аптек
|
|
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Topotecan.
Гиперчувствительность. миелодепрессия (число нейтрофилов - менее 1,5·109/л и тромбоцитов не более 100·109/л). анемия (уровень гемоглобина меньше 90 г/л). тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 20 мл/мин). беременность. кормление грудью.Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Topotecan.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): дозозависимая гематотоксичность - анемия (уровень гемоглобина не более 100 г/л - 95%. до 80 г/л - 40%). нейтропения (менее 1,5·109/л - 98%. до 0,5·109/л - 81%). лейкопения (до 3,0·109/л - 98%. менее 1,0·109/л - 32%). тромбоцитопения (менее 75·109/л - 63%. до 25·109/л - 26%). кровоточивость. кровотечение. в тч скрытое.Со стороны органов ЖКТ. Тошнота (79%). рвота (58%). диарея (42%). запор (39%). боль в животе (33%). стоматит (24%). анорексия. кишечная непроходимость.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль (21%), парестезии (9%), утомляемость, астения.
Аллергические реакции. Анафилактоидные реакции (изменение цвета кожи лица. сыпь. крапивница ). нарушение дыхания. ангионевротический отек. дерматит.
Прочие. Тотальная алопеция (42%). диспноэ (20%). сепсис (0,7% - летальный). лихорадка. развитие инфекций. артралгия. кровоподтек и покраснение в месте инъекции (в случае экстравазации).