Другие названия и синонимы
Maxitopir.
Действующие вещества
- Топирамат (25 мг)
|
|
Фармакологическая группа
ATX код
N03AX11 Топирамат.
Используется в лечении
Состав
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
| топирамат | 25 мг |
| 50 мг | |
| 100 мг | |
| вспомогательные вещества: маннитол; крахмал прежелатинизированный; МКЦ; натрия кроскармеллоза; кремния диоксид коллоидный; магния стеарат; краситель Opadry II белый 85F18422 (для таблеток 25 мг), краситель Opadry II желтый 85G32312 (для таблеток 50 мг), краситель Opadry II желтый 85G32313 (для таблеток 100 мг), краситель Opadry II розовый 85G34776 (для таблеток 200 мг) |
В стрипе 10 шт.; в пачке картонной 1 стрип.
Описание лекарственной формы
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой; белого цвета - с надписью «V1» с одной стороны для таблеток 25 мг; светло-желтого цвета - с надписью «V3» с одной стороны для таблеток 50 мг, желтого цвета - с надписью «V4» с одной стороны для таблеток 100 мг.
Фармакологическое действие
Противоэпилептическое.
Фармакодинамика
Топирамат относится к сульфатзамещенным моносахаридам. Блокирует натриевые каналы и подавляет возникновение потенциалов действия на фоне длительной деполяризации мембраны нейрона. Повышает активность ГАМК в отношении некоторых подтипов ГАБА-рецепторов. Препятствует активации каинатом чувствительности подтипа каинат/АМПК(альфа-амино-3- гидрокси-5- метилизоксазол-4- пропионовая кислота)-рецепторов к глутамату, не влияя на активность N-метил-D-аспартата (NMDA) в отношении NMDA-рецепторов. Указанные эффекты дозозависимы. Кроме того топирамат ингибирует активность некоторых изоферментов карбоангидразы. Этот эффект значительно слабее, чем у ингибитора карбоангидразы ацетазоламида и не является основным в противосудорожной активности топирамата.
Фармакокинетика
Топирамат быстро и хорошо всасывается. Биодоступность - около 80%, прием пищи не оказывает клинически значимого действия на биодоступность. Связывание с белками плазмы - 13-17%. Средний объем распределения 0,55-0,8 л/кг для разовой дозы до 1200 мг и зависит от пола (у женщин - 50% от величин, наблюдаемых у мужчин, что связывают с более высоким содержанием жировой ткани у женщин). Предположительно проникает в грудное молоко. Метаболизируется около 20% топирамата. До 50% топирамата метаболизируется у пациентов, одновременно принимающих другие противоэпилептические препараты (ПЭП), индуцирующие метаболизирующие ферменты. Из плазмы мочи и фекалий выделены шесть практически неактивных метаболитов топирамата. Неизмененный топирамат и его метаболиты, в основном, выводятся через почки. Плазменный клиренс составляет около 20-30 мл/мин.
После однократного приема фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, а площадь под кривой «концентрация/время» в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек пациентам может потребоваться 4-8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации. Среднее значение сmax после многократного приема внутрь 100 мг топирамата 2 раза в день составляет 6,76 мкг/мл. T1/2 после многократного приема 50 и 100 мг 2 раза в день составляет 21.
У пациентов с нарушениями функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин) снижается плазменный и почечный клиренс топирамата; у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата. Плазменный клиренс топирамата не меняется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек. Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и тяжелыми нарушениями функции печени.
Фармакокинетика топирамата у детей, так же как и у взрослых, носит линейный характер. Клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Однако для детей характерны более высокие значения клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз в расчете на 1 кг массы тела может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, при приеме других ПЭП, индуцирующих ферменты печени, снижается равновесная концентрация топирамата в плазме крови.
Топирамат эффективно выводится из плазмы крови при гемодиализе.
После однократного приема фармакокинетика носит линейный характер, плазменный клиренс постоянен, а площадь под кривой «концентрация/время» в диапазоне доз от 100 до 400 мг возрастает пропорционально дозе. При нормальной функции почек пациентам может потребоваться 4-8 дней для достижения равновесной плазменной концентрации. Среднее значение сmax после многократного приема внутрь 100 мг топирамата 2 раза в день составляет 6,76 мкг/мл. T1/2 после многократного приема 50 и 100 мг 2 раза в день составляет 21.
У пациентов с нарушениями функции почек (Cl креатинина <60 мл/мин) снижается плазменный и почечный клиренс топирамата; у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности снижается плазменный клиренс топирамата. Плазменный клиренс топирамата не меняется у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек. Плазменный клиренс топирамата снижается у пациентов с умеренно и тяжелыми нарушениями функции печени.
Фармакокинетика топирамата у детей, так же как и у взрослых, носит линейный характер. Клиренс препарата не зависит от дозы, равновесная концентрация в плазме крови возрастает пропорционально дозе. Однако для детей характерны более высокие значения клиренса и более короткий период полувыведения. Следовательно, концентрация топирамата в плазме крови при приеме одинаковых доз в расчете на 1 кг массы тела может быть ниже у детей по сравнению со взрослыми. Как и у взрослых, при приеме других ПЭП, индуцирующих ферменты печени, снижается равновесная концентрация топирамата в плазме крови.
Топирамат эффективно выводится из плазмы крови при гемодиализе.
Показания к применению
• монотерапия эпилепсии у детей с 3-х лет и у взрослых (в тч у пациентов с впервые установленной эпилепсией);
• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки. Эпилептические припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто - в качестве вспомогательного ЛС у взрослых и детей старше 3 лет при недостаточной эффективности ПЭП первого выбора.
• парциальные или генерализованные тонико-клонические припадки. Эпилептические припадки на фоне синдрома Леннокса-Гасто - в качестве вспомогательного ЛС у взрослых и детей старше 3 лет при недостаточной эффективности ПЭП первого выбора.
Противопоказания
• гиперчувствительность;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет.
С осторожностью:
• почечная/печеночная недостаточность;
• нефроуролитиаз (в тч в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 3 лет.
С осторожностью:
• почечная/печеночная недостаточность;
• нефроуролитиаз (в тч в прошлом и в семейном анамнезе), гиперкальциурия.
Способ применения и дозы
Внутрь, проглатывая таблетку целиком не разжевывая, независимо от приема пищи. Для оптимального контроля припадков, рекомендуется начинать лечение с низких доз с последующим увеличением до эффективной дозы.
В составе комплексной терапии.
Взрослые: минимальная эффективная доза 200 мг/сут. Обычная суточная доза 200-400 мг (за 2 приема). Максимальная суточная доза - 1600 мг. Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.
Дети старше 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта.
Монотерапия.
Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/день, максимально рекомендуемая доза - 500 мг/день. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.
Дети от 3-х лет: лечение начинают с дозы 0,5-1 мг/кг на ночь на протяжении 1 нед. Затем дозу повышают на 0,5-1 мг/кг/день на протяжении 1-2 нед, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3-6 мг/кг. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.
В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг в неделю).
В составе комплексной терапии.
Взрослые: минимальная эффективная доза 200 мг/сут. Обычная суточная доза 200-400 мг (за 2 приема). Максимальная суточная доза - 1600 мг. Лечение начинают с 25-50 мг ежедневно на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта.
Дети старше 3-х лет: рекомендуемая суточная доза составляет 5-9 мг/кг, разделенная на 2 приема. Лечение начинают с дозы 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 1-3 мг/кг/день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день до достижения оптимального клинического эффекта.
Монотерапия.
Взрослые: лечение начинают с 25 мг на ночь в течение 1 нед. Затем дозу повышают на 25-50 мг в день в течение 1-2 нед с кратностью приема 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемая начальная доза топирамата для монотерапии у взрослых с впервые установленной эпилепсией составляет 100 мг/день, максимально рекомендуемая доза - 500 мг/день. Эти дозы рекомендованы для всех взрослых, включая пожилых с нормальной функцией почек.
Дети от 3-х лет: лечение начинают с дозы 0,5-1 мг/кг на ночь на протяжении 1 нед. Затем дозу повышают на 0,5-1 мг/кг/день на протяжении 1-2 нед, кратность приема - 2 раза в день. При непереносимости такого режима дозирования, дозу повышают на меньшую величину или через большие интервалы. Дозу и кратность приема подбирают в зависимости от клинического эффекта. Рекомендуемый диапазон доз 3-6 мг/кг. Детям с недавно установленными парциальными припадками можно назначать до 500 мг/сут.
В дни проведения гемодиализа топирамат следует назначать дополнительно в дозе, равной 1/2 суточной дозы, в 2 приема (до и после процедуры). Отменять препарат следует постепенно, чтобы свести к минимуму возможность повышения частоты припадков (на 100 мг в неделю).
|
|
Побочные эффекты
Неврологические и психические расстройства. Повышенная возбудимость, головокружение, головная боль, нарушения речи и зрения, психомоторная заторможенность, атаксия, утомляемость, затруднения концентрации внимания, спутанность сознания, парестезия, сонливость, нарушения мышления, диплопия, анорексия, нистагм, депрессия, нарушение вкусовых ощущений, возбуждение, когнитивные расстройства, эмоциональная лабильность, апатия, психотические симптомы, агрессивное поведение, суицидальные идеи или попытки; дополнительно у детей - расстройства личности, усиленное слюноотделение, гиперкинезия, галлюцинации.
Желудочно-кишечные расстройства. Диспептические явления, тошнота, абдоминальные боли, диарея, сухость губ, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны глаз. Возможно возникновение синдрома миопии на фоне повышения внутриглазного давления с острым снижением остроты зрения и болью в области глаза. Миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза и повышение внутриглазного давления, мидриаз. Возможным механизмом данных нарушений является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и, как следствие, - развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.
Со стороны кожи и слизистых оболочек. Мультиформная эритема, пемфигус, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие. Снижение массы тела, лейкопения, нефролитиаз, олигогидроз (в основном у детей), метаболический ацидоз.
Желудочно-кишечные расстройства. Диспептические явления, тошнота, абдоминальные боли, диарея, сухость губ, повышение активности печеночных трансаминаз, гепатит, печеночная недостаточность.
Со стороны глаз. Возможно возникновение синдрома миопии на фоне повышения внутриглазного давления с острым снижением остроты зрения и болью в области глаза. Миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия слизистой оболочки глаза и повышение внутриглазного давления, мидриаз. Возможным механизмом данных нарушений является увеличение супрацилиарного выпота, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки и, как следствие, - развитию вторичной закрытоугольной глаукомы.
Со стороны кожи и слизистых оболочек. Мультиформная эритема, пемфигус, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Прочие. Снижение массы тела, лейкопения, нефролитиаз, олигогидроз (в основном у детей), метаболический ацидоз.
Взаимодействие
Влияние топирамата на другие ПЭП.
Не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона. В отдельных случаях при применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.
Влияние других ПЭП на топирамат.
При совместном применении топирамата с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.о. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы топирамата.
Другие взаимодействия.
Дигоксин: площадь под кривой «концентрация - время» дигоксина уменьшается на 12%.
Пероральные контрацептивы: топирамат в дозе 50-800 мг/день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозе 50-200 мг/день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме топирамата в дозе 200-800 мг/день. Пациенты,принимающие пероральные контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях характера кровотечения.
Метформин: При одновременном применении с топираматом средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрации метформина повышаются на 18 и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения Сmах метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При значении или отмене топирамата на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.
Гидрохлоротиазид: при одновременном приеме происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%.
Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется одновременный прием с топираматом этанола и других средств, угнетающих ЦНС.
Пиоглитазон: выявлено уменьшение площади под кривой концентрации пиоглитазона на 15% без изменения максимальной концентрации препарата. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Другие средства: топирамат при совместном использовании с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) может повышать риск нефролитиаза. Во время использования топирамата больные должны избегать приема таких препаратов, поскольку они могут создать физиологические условия, повышающие риск формирования почечных камней.
Не влияет на концентрации карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, примидона. В отдельных случаях при применении с фенитоином возможно повышение концентрации фенитоина в плазме.
Влияние других ПЭП на топирамат.
При совместном применении топирамата с фенитоином и карбамазепином возможно уменьшение концентрации топирамата в плазме, т.о. при добавлении или отмене фенитоина или карбамазепина рекомендуется коррекция дозы топирамата.
Другие взаимодействия.
Дигоксин: площадь под кривой «концентрация - время» дигоксина уменьшается на 12%.
Пероральные контрацептивы: топирамат в дозе 50-800 мг/день не оказывал существенного влияния на эффективность норэтиндрона и в дозе 50-200 мг/день - на эффективность этинилэстрадиола. Существенное дозозависимое снижение эффективности этинилэстрадиола наблюдалось при приеме топирамата в дозе 200-800 мг/день. Пациенты,принимающие пероральные контрацептивы, должны сообщать врачу о любых изменениях характера кровотечения.
Метформин: При одновременном применении с топираматом средние значения максимальной концентрации и площади под кривой концентрации метформина повышаются на 18 и 25% соответственно, тогда как среднее значение общего клиренса уменьшается на 20%. Топирамат не оказывал воздействия на время достижения Сmах метформина. Плазменный клиренс топирамата под воздействием метформина уменьшается. Клиническое значение воздействия метформина на фармакокинетику топирамата не ясно. При значении или отмене топирамата на фоне терапии метформином необходимо контролировать состояние углеводного обмена.
Гидрохлоротиазид: при одновременном приеме происходит увеличение максимальной концентрации топирамата на 27% и площади под кривой концентрации топирамата на 29%.
Средства, угнетающие ЦНС: не рекомендуется одновременный прием с топираматом этанола и других средств, угнетающих ЦНС.
Пиоглитазон: выявлено уменьшение площади под кривой концентрации пиоглитазона на 15% без изменения максимальной концентрации препарата. Для активного гидроксиметаболита пиоглитазона выявлено снижение максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 13 и на 16% соответственно, а для активного кетометаболита выявлено снижение и максимальной концентрации и площади под кривой концентрации на 60%. Клиническая значимость этих данных неизвестна.
Другие средства: топирамат при совместном использовании с другими препаратами, предрасполагающими к нефролитиазу, в частности с ингибиторами карбоангидразы (ацетазоламид) может повышать риск нефролитиаза. Во время использования топирамата больные должны избегать приема таких препаратов, поскольку они могут создать физиологические условия, повышающие риск формирования почечных камней.
Передозировка
Симптомы. Судороги, нарушение сознания вплоть до комы, снижение АД, тяжелый метаболический ацидоз, усиление выраженности побочных эффектов.
Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ.
Лечение. Промывание желудка, симптоматическая терапия. Применение активированного угля неэффективно, в экспериментах in vitro было показано, что он не адсорбирует топирамат. Эффективный способ выведения топирамата из организма - гемодиализ.
Особые указания
При приеме препарата женщинам рекомендуется использовать адекватную контрацепцию. Топирамат, как и другие ПЭП, рекомендуется отменять, постепенно снижая дозу, для уменьшения потенциального риска увеличения частоты припадков.
Почечная недостаточность: пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения равновесного состояния концентрации в плазме крови в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы.
Нефролитиаз: у некоторых пациентов, особенно предрасположенных к нефролитиазу, может возрасти риск формирования почечных камней, сопровождающийся такими симптомами как почечная колика, боль в боку и в области почки. Рекомендуется проводить адекватную гидратацию для снижения риска образования почечных камней.
Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушениями функции печени клиренс топирамата снижается.
Миопатия и вторичная закрытоугольная глаукома: при развитии миопии, рекомендуется отменить топирамат так быстро, как клинически возможно и принять меры, направленные на снижение внутриглазного давления.
Метаболический ацидоз: при применении топирамата может возникнуть гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Данное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В связи с этим, при лечении топираматом рекомендуется периодически определять концентрацию бикарбонатов в сыворотке крови.
Диета: при снижении массы тела во время терапии топираматом целесообразно рассмотреть возможность назначения дополнительного питания.
Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работ требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Почечная недостаточность: пациентам с умеренно и сильно выраженными нарушениями функции почек может понадобиться 10-15 дней для достижения равновесного состояния концентрации в плазме крови в отличие от 4-8 дней для пациентов с нормальной функцией почек. Как и у всех пациентов, постепенное увеличение дозы должно осуществляться в соответствии с клиническими результатами (такими как контроль припадков, частота побочных эффектов), учитывая, что пациентам с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью может потребоваться больше времени для достижения стабильного состояния после каждой дозы.
Нефролитиаз: у некоторых пациентов, особенно предрасположенных к нефролитиазу, может возрасти риск формирования почечных камней, сопровождающийся такими симптомами как почечная колика, боль в боку и в области почки. Рекомендуется проводить адекватную гидратацию для снижения риска образования почечных камней.
Печеночная недостаточность: у пациентов с нарушениями функции печени клиренс топирамата снижается.
Миопатия и вторичная закрытоугольная глаукома: при развитии миопии, рекомендуется отменить топирамат так быстро, как клинически возможно и принять меры, направленные на снижение внутриглазного давления.
Метаболический ацидоз: при применении топирамата может возникнуть гиперхлоремический, не связанный с дефицитом анионов, метаболический ацидоз (например снижение концентрации бикарбонатов в плазме ниже нормального уровня при отсутствии респираторного алкалоза). Данное снижение концентрации бикарбонатов сыворотки крови является следствием ингибирующего эффекта топирамата на почечную карбоангидразу. В связи с этим, при лечении топираматом рекомендуется периодически определять концентрацию бикарбонатов в сыворотке крови.
Диета: при снижении массы тела во время терапии топираматом целесообразно рассмотреть возможность назначения дополнительного питания.
Во время лечения рекомендуется воздерживаться от управления автомобилем и работ требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
|
|
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Topiramate.
Нет.Использование препарата Topiramate при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
Топирамат может нанести вред плоду при назначении беременной женщине. Данные регистров беременных указывают на то, что младенцы, подвергшиеся воздействию топирамата внутриутробно, имеют повышенный риск серьезных врожденных пороков развития, включая, помимо прочего, заячью губу и/или волчью пасть (расщелины ротовой полости), а также малые размеры для гестационного возраста (small for gestational age, SGA) ( см Данные, полученные у человека). SGA наблюдаются при всех дозах и, по-видимому, являются дозозависимыми. Распространенность SGA выше у детей, матери которых получали более высокие дозы топирамата во время беременности. Кроме того, распространенность SGA у младенцев, матери которых продолжали прием топирамата до более поздних сроков беременности, выше по сравнению с распространенностью у младенцев, матери которых прекратили прием топирамата до третьего триместра беременности.
У нескольких видов животных топирамат оказывал токсическое действие на внутриутробное развитие, включая увеличение частоты пороков развития плода, при отсутствии токсичности для матери в клинически значимых дозах ( см Данные, полученные на животных).
Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, потери плода или других неблагоприятных исходов. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.
Клинические соображения.
Эмбриональные/неонатальные побочные реакции. Следует учитывать преимущества и риски топирамата при назначении женщинам детородного возраста, особенно когда топирамат рассматривается при заболевании, которое обычно не связано с тяжелыми травмами или смертью. Из-за риска возникновения расщелин ротовой полости у плода, которые возникают в первом триместре беременности, все женщины детородного возраста должны быть проинформированы о потенциальном риске для плода от воздействия топирамата. Женщин, планирующих беременность, следует проконсультировать об относительных рисках и преимуществах применения топирамата во время беременности, а также рассмотреть альтернативные варианты лечения для таких пациенток.
Роды и родоразрешение. Хотя влияние топирамата на роды у женщин не установлено, развитие метаболического ацидоза, вызванного топираматом, у матери и/или плода может повлиять на способность плода переносить роды. Лечение топираматом может вызвать метаболический ацидоз ( см «Меры предосторожности»). Влияние метаболического ацидоза, вызванного топираматом, при беременности не изучалось; однако метаболический ацидоз во время беременности (по другим причинам) может вызвать замедление роста плода, снижение оксигенации плода и его гибель, а также повлиять на способность плода переносить роды. Беременных пациенток следует наблюдать на предмет метаболического ацидоза и лечить так же, как небеременных ( см «Меры предосторожности»). Новорожденных, матери которых получали топирамат, следует наблюдать на предмет метаболического ацидоза из-за передачи топирамата плоду и возможного возникновения транзиторного метаболического ацидоза после рождения.
По ограниченным данным, топирамат также может вызывать преждевременные роды и родоразрешение.
Данные.
Данные, полученные у человека. Данные регистров беременных указывают на повышенный риск серьезных врожденных пороков развития, включая, помимо прочего, расщелины ротовой полости у младенцев, подвергшихся воздействию топирамата в первом триместре беременности. За исключением расщелин ротовой полости, не наблюдалось никаких характерных типов серьезных врожденных пороков развития или группировок основных типов врожденных пороков развития. В регистре беременности NAAED (North American Antiepileptic Drug Pregnancy Registry), когда были исключены младенцы, получавшие топирамат, только с расщелинами ротовой полости, распространенность серьезных врожденных пороков развития (4,1%) была выше, чем у младенцев, получавших ПЭП сравнения (1,8%), или у младенцев, матери которых не страдали эпилепсией и не подвергались воздействию ПЭП (1,1%). По оценкам Центров по контролю и профилактике заболеваний, это также было выше фоновой распространенности в США (0,17%). Относительный риск формирования расщелины рта при беременностях, подвергшихся воздействию топирамата, в NAAED составил 12,5 (95% ДИ: 5,9-26,37) по сравнению с риском в фоновой популяции женщин, не получавших лечения. Регистр эпилепсии и беременности Великобритании сообщил о распространенности расщелин ротовой полости среди младенцев, получавших монотерапию топираматом (3,2%), что в 16 раз превышало фоновый показатель в Великобритании (0,2%).
Данные NAAED и популяционного исследования когорты реестра рождений показывают, что воздействие топирамата внутриутробно вызывает повышенный риск рождения новорожденных с малыми размерами для гестационного возраста (вес при рождении <10-го процентиля). В NAAED 19,7% новорожденных, подвергшихся воздействию топирамата, имели малые размеры для гестационного возраста по сравнению с 7,9% новорожденных, получавших ПЭП сравнения, и 5,4% новорожденных у матерей без эпилепсии и воздействия ПЭП. В Медицинском регистре рождений Норвегии, популяционном исследовании когорты реестра беременностей, у 25% новорожденных в группе, получавшей монотерапию топираматом, наблюдались малые размеры для гестационного возраста по сравнению с 9% в группе сравнения, не получавшей ПЭП. Долгосрочные последствия выявленных малых размеров для гестационного возраста неизвестны.
Данные, полученные на животных. При введении топирамата (0, 20, 100 или 500 мг/кг/сут) беременным мышам в период органогенеза частота пороков развития плода (в первую очередь черепно-лицевых дефектов) повышалась при всех дозах. Масса тела плода и оссификация скелета снижались при самой высокой испытанной дозе в сочетании со снижением прибавки массы тела у матери. Доза, не оказывающая воздействия на эмбрионально-фетальную токсичность у мышей, не выявлена. Самая низкая протестированная доза, которая вызывала более частое развитие пороков развития, меньше МРДЧ для лечения эпилепсии (400 мг/сут) или мигрени (100 мг/сут) при расчете в мг/м2 площади поверхности тела.
У беременных крыс, которым в период органогенеза вводили топирамат (0, 20, 100 и 500 мг/кг/сут или 0, 0,2, 2,5, 30 и 400 мг/кг/сут) перорально, частота пороков развития конечностей (эктродактилия, микромелия и амелия) повышалась у плодов при дозах 400 и 500 мг/кг/сут. Эмбриотоксичность (снижение массы тела плода, увеличение частоты структурных изменений) наблюдалась даже при дозах 20 мг/кг/сут. Клинические признаки материнской токсичности наблюдались при дозе 400 мг/кг/сут и выше, а прибавление массы тела у матери снижалось при дозах 100 мг/кг/сут или выше. Доза, не оказывающая эффекта (2,5 мг/кг/сут) на токсичность для эмбрионально-фетального развития у крыс, меньше, чем МРДЧ при эпилепсии или мигрени при расчете в мг/м2 площади поверхности тела.
У беременных кроликов, которым в период органогенеза вводили топирамат (0, 20, 60 и 180 мг/кг/сут или 0, 10, 35 и 120 мг/кг/сут) перорально, эмбриофетальная летальность повышалась при дозе 35 мг/кг/сут, и повышенная частота пороков развития плода (в первую очередь пороков развития ребер и позвонков) наблюдалась при дозе 120 мг/кг/сут. Доказательства материнской токсичности (снижение прибавления в весе, клинические признаки и/или летальность) наблюдались при дозе 35 мг/кг/сут и выше. Доза, не вызывающая токсичности для эмбриофетального развития у кроликов (20 мг/кг/сут), эквивалентна МРДЧ при эпилепсии и примерно в 4 раза превышает МРДЧ при мигрени при расчете в мг/м2.
При пероральном введении топирамата (0, 0,2, 4, 20 и 100 мг/кг/сут или 0, 2, 20 и 200 мг/кг/сут) самкам крыс во второй половине периода беременности и в период лактации у потомства наблюдалось снижение жизнеспособности и задержка физического развития при дозе 200 мг/кг/сут, а также снижение прибавления в весе до и/или после отъема при дозе 2 мг/кг/сут и выше. Материнская токсичность (снижение прибавления в весе, клинические признаки) присутствовала при дозе 100 мг/кг/сут или выше. Исследование эмбриофетального развития крыс, которое включало постнатальную оценку потомства, пероральное введение топирамата (0, 0,2, 2,5, 30 и 400 мг/кг) беременным животным в период органогенеза приводило к задержке физического развития у потомства при дозе 400 мг/кг/день и стойкому снижению прибавления в весе у потомства при дозе 30 мг/кг/сут и выше. Доза, не вызывающая пре- и постнатальной токсичности для развития у крыс (0,2 мг/кг/сут), меньше, чем МРДЧ при эпилепсии или мигрени при расчете в мг/м2.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Топирамат выделяется с женским молоком ( см Данные). Влияние топирамата на выработку молока неизвестно. Сообщалось о случаях диареи и сонливости у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, чьи матери получали лечение топираматом.
Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в топирамате и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, от применения топирамата или основного заболевания матери.
Данные.
Данные, полученные у человека. Ограниченные данные у 5 женщин с эпилепсией, получавших топирамат во время кормления грудью, показали, что уровни топирамата в молоке аналогичны уровням в плазме матери.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Topiramate.
Следующие серьезные побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- острая близорукость и вторичная закрытоугольная глаукома;
- выпадение поля зрения;
- олигогидроз и гипертермия;
- метаболический ацидоз;
- суицидальное поведение и мысли;
- когнитивные/нейропсихиатрические побочные реакции;
- снижение минеральной плотности костей;
- отрицательное влияние на рост (рост и вес);
- серьезные кожные реакции;
- гипераммониемия и энцефалопатия (с одновременным применением вальпроевой кислоты или без);
- камни в почках;
- гипотермия при одновременном применении вальпроевой кислоты.
Данные, описанные в следующих разделах, были получены с использованием таблеток топирамата.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемых в клинических исследованиях препарата. Содержащего топирамат. Нельзя напрямую сравнивать с частотой побочных реакций в клинических исследованиях другого препарата. Содержащего топирамат. И они могут не отражать частоту возникновения побочных реакций. Наблюдаемую на практике.
Монотерапия эпилепсии.
Взрослые от 16 лет и старше. Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании (исследование 1). Возникавшими у взрослых в группе топирамата в дозе 400 мг/сут и с частотой выше (≥10%). Чем в группе топирамата в дозе 50 мг/сут. Были: парестезии. Потеря веса и анорексия (таблица 5).
Примерно 21% из 159 взрослых пациентов в группе с дозой 400 мг/сут, которые получали топирамат в качестве монотерапии в исследовании 1, прекратили терапию из-за побочных реакций. Наиболее частыми (на ≥2% чаще. Чем при приеме низких доз топирамата (50 мг/сут) побочными реакциями. Приводившими к прекращению терапии. Были нарушения памяти. Утомляемость. Астения. Бессонница. Сонливость и парестезии.
Дети от 6 до 15 лет. Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании (исследование 1). Возникавшими у пациентов детского возраста в группе топирамата в дозе 400 мг/сут чаще (≥10%). Чем в группе топирамата в дозе 50 мг/сут. Были лихорадка и потеря веса (таблица 5).
Примерно 14% из 77 детей в группе с дозой 400 мг/сут, получавших топирамат в качестве монотерапии в контролируемом клиническом исследовании, прекратили терапию из-за побочных реакций. Наиболее частыми (на ≥2% чаще. Чем при приеме низких доз топирамата (50 мг/сут) побочными реакциями. Приводившими к прекращению терапии. Были нарушения концентрации/внимания. Лихорадка. Приливы жара и спутанность сознания.
В таблице 5 представлена частота побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 3% взрослых и детей, получавших 400 мг топирамата в день, и встречающихся чаще, чем при приеме 50 мг топирамата в день.
Таблица 5.
Сравнение побочных реакций в группах с высокой и низкой дозой в исследовании монотерапии эпилепсии (исследование 1) у взрослых и детей.
| Система организма | Возрастная группа | |||
| Дети (6-15 лет) | Взрослые (возраст ≥16 лет) | |||
| Группа суточной дозировки топирамата, мг/день | ||||
| 50 | 400 | 50 | 400 | |
| (N=74), % | (N=77), % | (N=160), % | (N=159), % | |
| Побочная реакция | ||||
| Организм в целом - общие расстройства | ||||
| Астения | 0 | 3 | 4 | 6 |
| Лихорадка | 1 | 12 | ||
| Боль в ноге | 2 | 3 | ||
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | ||||
| Парестезия | 3 | 12 | 21 | 40 |
| Головокружение | 13 | 14 | ||
| Атаксия | 3 | 4 | ||
| Гипестезия | 4 | 5 | ||
| Гипертония | 0 | 3 | ||
| Непроизвольные сокращения мышц | 0 | 3 | ||
| Системное головокружение | 0 | 3 | ||
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||||
| Запор | 1 | 4 | ||
| Диарея | 8 | 9 | ||
| Гастрит | 0 | 3 | ||
| Сухость во рту | 1 | 3 | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящей системы | ||||
| Повышение уровня ГГТП | 1 | 3 | ||
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Потеря веса | 7 | 17 | 6 | 17 |
| Тромбоцитарные заболевания, нарушение свертываемости крови | ||||
| Носовое кровотечение | 0 | 4 | ||
| Нарушения психики | ||||
| Анорексия | 4 | 14 | ||
| Беспокойство | 4 | 6 | ||
| Когнитивные нарушения | 1 | 6 | 1 | 4 |
| Спутанность сознания | 0 | 3 | ||
| Депрессия | 0 | 3 | ||
| Нарушение концентрации или внимания | 7 | 10 | 7 | 8 |
| Нарушение памяти | 1 | 3 | 6 | 11 |
| Бессонница | 8 | 9 | ||
| Снижение либидо | 0 | 3 | ||
| Перепады настроения | 1 | 8 | 2 | 5 |
| Расстройство личности (нарушение поведения) | 0 | 3 | ||
| Психомоторная заторможенность | 3 | 5 | ||
| Сонливость | 10 | 15 | ||
| Нарушения, связанные с эритроцитами | ||||
| Анемия | 1 | 3 | ||
| Нарушения со стороны репродуктивной системы у женщин | ||||
| Межменструальные кровотечения | 0 | 3 | ||
| Вагинальное кровотечение | 0 | 3 | ||
| Нарушения механизма резистентности | ||||
| Инфекция | 3 | 8 | 2 | 3 |
| Вирусная инфекция | 3 | 6 | 6 | 8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||||
| Бронхит | 1 | 5 | 3 | 4 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 16 | 18 | ||
| Ринит | 5 | 6 | 2 | 4 |
| Синусит | 1 | 4 | ||
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | ||||
| Алопеция | 1 | 4 | 3 | 4 |
| Зуд | 1 | 4 | ||
| Сыпь | 3 | 4 | 1 | 4 |
| Акне | 2 | 3 | ||
| Нарушения со стороны органов чувств | ||||
| Извращение вкуса | 3 | 5 | ||
| Нарушения со стороны мочевыделительной системы | ||||
| Цистит | 1 | 3 | ||
| Частота мочеиспускания | 0 | 3 | ||
| Почечные камни | 0 | 3 | ||
| Недержание мочи | 1 | 3 | ||
| Нарушения со стороны периферических (внесердечных) артерий | ||||
| Приливы жара | 0 | 5 | ||
Дополнительная терапия эпилепсии.
Взрослые от 16 лет и старше. В объединенных контролируемых клинических исследованиях у взрослых с парциальными приступами. Первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами или синдромом Леннокса-Гасто 183 пациента получали дополнительную терапию топираматом в дозах от 200 до 400 мг/сут (рекомендуемый диапазон доз). А 291 пациент получал плацебо. Пациенты в этих исследованиях получали 1-2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.
Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании. Возникавшими у взрослых пациентов в группе топирамата в дозе 200-400 мг/сут чаще (≥10%). Чем в группе плацебо. Были: головокружение. Речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы. Сонливость. Нервозность. Психомоторная заторможенность и нарушение зрения (таблица 6).
В таблице 6 представлена частота побочных реакций, возникающих по меньшей мере у 3% взрослых пациентов, получавших топирамат в дозе 200-400 мг/сут, и она превышала частоту возникновения побочных реакций в группе плацебо. Частота некоторых побочных реакций (например. Утомляемость. Головокружение. Парестезии. Нарушения речи. Психомоторная заторможенность. Депрессия. Нарушения концентрации/внимания. Перепады настроения) зависела от дозы и была значительно выше при превышении рекомендованной дозы топирамата ( 600-1000 мг/сут) по сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемого диапазона доз (200-400 мг/сут).
Таблица 6.
Наиболее частые побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии эпилепсии у взрослыхa.
| Система организма/побочная реакция | Плацебо (N=291) | Топирамат Дозировка, мг/сут 200-400 (N=183) |
| Организм в целом - общие расстройства | ||
| Утомляемость | 13 | 15 |
| Астения | 1 | 6 |
| Боль в спине | 4 | 5 |
| Боль в груди | 3 | 4 |
| Гриппоподобные симптомы | 2 | 3 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | ||
| Головокружение | 15 | 25 |
| Атаксия | 7 | 16 |
| Речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы | 2 | 13 |
| Парестезия | 4 | 11 |
| Нистагм | 7 | 10 |
| Тремор | 6 | 9 |
| Нарушения речи | 1 | 6 |
| Нарушение координации | 2 | 4 |
| Нарушение походки | 1 | 3 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 8 | 10 |
| Диспепсия | 6 | 7 |
| Боль в животе | 4 | 6 |
| Запор | 2 | 4 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Потеря веса | 3 | 9 |
| Нарушения психики | ||
| Сонливость | 12 | 29 |
| Нервозность | 6 | 16 |
| Психомоторная заторможенность | 2 | 13 |
| Нарушение памяти | 3 | 12 |
| Спутанность сознания | 5 | 11 |
| Анорексия | 4 | 10 |
| Нарушения концентрации/внимания | 2 | 6 |
| Перепады настроения | 2 | 4 |
| Тревожное возбуждение | 2 | 3 |
| Агрессивная реакция | 2 | 3 |
| Эмоциональная неустойчивость | 1 | 3 |
| Когнитивные нарушения | 1 | 3 |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы | ||
| Боль в груди | 2 | 4 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Ринит | 6 | 7 |
| Фарингит | 2 | 6 |
| Синусит | 4 | 5 |
| Нарушения зрения | ||
| Нарушение зрения | 2 | 13 |
| Диплопия | 5 | 10 |
aПациенты в этих исследованиях получали 1-2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях у взрослых 11% пациентов, получавших топирамат в дозе 200-400 мг/сут в качестве дополнительной терапии, прекратили лечение из-за побочных реакций. Эта тенденция, по-видимому, усиливалась при дозах выше 400 мг/сут. Побочные реакции. Вызванные прекращением приема топирамата. Включали сонливость. Головокружение. Беспокойство. Нарушение концентрации или внимания. Утомляемость и парестезию.
Дети в возрасте 2-15 лет. В объединенных контролируемых клинических исследованиях у детей (2-15 лет) с парциальными приступами. Первичными генерализованными тонико-клоническими судорогами или синдромом Леннокса-Гасто 98 пациентов получали дополнительную терапию топираматом в дозах от 5 до 9 доз. мг/кг/сут (рекомендуемый диапазон доз), а 101 пациент получал плацебо.
Наиболее частыми побочными реакциями в контролируемом клиническом исследовании, возникавшими у детей в группе топирамата в дозе 5-9 мг/кг/сут чаще (≥10%), чем в группе плацебо, были: утомляемость и сонливость (таблица 7).
В таблице 7 представлена частота побочных реакций. Возникавших по меньшей мере у 3% детей в возрасте от 2 до 15 лет. Получавших топирамат в дозе от 5 до 9 мг/кг/сут (рекомендуемый диапазон доз). И частота встречаемости была выше. Чем в группе плацебо.
Таблица 7.
Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях дополнительной терапии эпилепсии у детей в возрасте от 2 до 15 летa,b.
| Система организма/побочная реакция | Плацебо (N=101), % | Топирамат (N=98), % |
| Организм в целом - общие расстройства | ||
| Утомляемость | 5 | 16 |
| Травма | 13 | 14 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | ||
| Нарушение походки | 5 | 8 |
| Атаксия | 2 | 6 |
| Гиперкинез | 4 | 5 |
| Головокружение | 2 | 4 |
| Речевые расстройства/связанные с ними речевые проблемы | 2 | 4 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 5 | 6 |
| Повышенное слюноотделение | 4 | 6 |
| Запор | 4 | 5 |
| Гастроэнтерит | 2 | 3 |
| Нарушения метаболизма и питания | ||
| Потеря веса | 1 | 9 |
| Тромбоцитарные заболевания, нарушение свертываемости крови | ||
| Пурпура | 4 | 8 |
| Носовое кровотечение | 1 | 4 |
| Нарушения психики | ||
| Сонливость | 16 | 26 |
| Анорексия | 15 | 24 |
| Нервозность | 7 | 14 |
| Расстройство личности (нарушение поведения) | 9 | 11 |
| Нарушение концентрации или внимания | 2 | 10 |
| Агрессивная реакция | 4 | 9 |
| Бессонница | 7 | 8 |
| Нарушение памяти | 0 | 5 |
| Спутанность сознания | 3 | 4 |
| Психомоторная заторможенность | 2 | 3 |
| Нарушения механизма резистентности | ||
| Вирусная инфекция | 3 | 7 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | ||
| Пневмония | 1 | 5 |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | ||
| Кожные заболевания | 2 | 3 |
| Нарушения со стороны мочевыделительной системы | ||
| Недержание мочи | 2 | 4 |
aПациенты в этих исследованиях получали 1-2 сопутствующих противоэпилептических препарата в дополнение к топирамату или плацебо.
bЗначения представляют собой процент пациентов, сообщивших о данной побочной реакции. Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции во время исследования и могут быть включены в более чем одну категорию побочных реакций.
Ни у одного из детей, получавших дополнительную терапию топираматом в дозе 5-9 мг/кг/сут в контролируемых клинических исследованиях, не было прекращено лечение из-за побочных реакций.
Мигрень.
Взрослые. В четырех многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях по профилактическому лечению мигрени в параллельных группах (в которые вошли 35 детей в возрасте от 12 до 15 лет) большинство побочных реакций возникало чаще в период подбора дозы. Чем в период поддерживающей терапии.
Наиболее частыми побочными реакциями при приеме топирамата в дозе 100 мг в клинических исследованиях профилактического лечения мигрени преимущественно у взрослых. Которые наблюдались с частотой выше (≥5 %). Чем в группе плацебо. Были: парестезия. Анорексия. Потеря веса. Извращение вкуса. Диарея. Нарушение памяти. Гипестезия и тошнота (таблица 8).
В таблицу 8 включены те побочные реакции. Которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях. Где частота встречаемости в любой группе лечения топираматом составляла не менее 3% и была выше. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Частота некоторых побочных реакций (например. Утомляемость. Головокружение. Сонливость. Нарушение памяти. Нарушение концентрации/внимания) зависела от дозы и была выше при дозировке топирамата. Превышающей рекомендованную (200 мг/сут). По сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемой дозировки (100 мг/сут).
Таблица 8.
Побочные реакции в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях мигрени у взрослыхa,b.
| Система организма/побочная реакция | Плацебо (N=445), % | Дозировка топирамата, мг/сут | |
| 50 (N=235), % | 100 (N=386), % | ||
| Организм в целом - общие расстройства | |||
| Утомляемость | 11 | 14 | 15 |
| Травма | 7 | 9 | 6 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | |||
| Парестезия | 6 | 35 | 51 |
| Головокружение | 10 | 8 | 9 |
| Гипестезия | 2 | 6 | 7 |
| Нарушения речи | 2 | 7 | 6 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |||
| Тошнота | 8 | 9 | 13 |
| Диарея | 4 | 9 | 11 |
| Боль в животе | 5 | 6 | 6 |
| Диспепсия | 3 | 4 | 5 |
| Сухость во рту | 2 | 2 | 3 |
| Гастроэнтерит | 1 | 3 | 3 |
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Потеря веса | 1 | 6 | 9 |
| Нарушения со стороны опорно-двигательной системы | |||
| Артралгия | 2 | 7 | 3 |
| Нарушения психики | |||
| Анорексия | 6 | 9 | 15 |
| Сонливость | 5 | 8 | 7 |
| Нарушение памяти | 2 | 7 | 7 |
| Бессонница | 5 | 6 | 7 |
| Нарушение концентрации или внимания | 2 | 3 | 6 |
| Перепады настроения | 2 | 3 | 6 |
| Беспокойство | 3 | 4 | 5 |
| Депрессия | 4 | 3 | 4 |
| Нервозность | 2 | 4 | 4 |
| Спутанность сознания | 2 | 2 | 3 |
| Психомоторная заторможенность | 1 | 3 | 2 |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы у женщин | |||
| Нарушение менструального цикла | 2 | 3 | 2 |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы у мужчин | |||
| Преждевременная эякуляция | 0 | 3 | 0 |
| Нарушения механизма резистентности | |||
| Вирусная инфекция | 3 | 4 | 4 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 12 | 13 | 14 |
| Синусит | 6 | 10 | 6 |
| Фарингит | 4 | 5 | 6 |
| Кашель | 2 | 2 | 4 |
| Бронхит | 2 | 3 | 3 |
| Одышка | 2 | 1 | 3 |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | |||
| Зуд | 2 | 4 | 2 |
| Нарушения со стороны органов чувств | |||
| Извращение вкуса | 1 | 15 | 8 |
| Нарушения со стороны мочевыделительной системы | |||
| Инфекция мочевыводящих путей | 2 | 4 | 2 |
| Нарушения зрения | |||
| Расфокусированное зрениеc | 2 | 4 | 2 |
a Включает 35 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 15 лет.
b Значения представляют собой процент пациентов, сообщивших о данной побочной реакции. Пациенты могли сообщать о более чем одной побочной реакции во время исследования и могут быть включены в более чем одну категорию побочных реакций.
c «Расфокусированное зрение» было наиболее распространенным термином, который считался нарушением зрения. Расфокусированное зрение» было включенным термином, на который приходилось >50% реакций, кодируемых как нарушение зрения (предпочтительный термин).
Из 1135 пациентов, получавших топирамат в плацебо-контролируемых исследованиях у взрослых, 25% пациентов прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 10% из 445 пациентов, получавших плацебо. Побочные реакции. Вызванные прекращением лечения у пациентов. Получавших топирамат. Включали парестезию (7%). Утомляемость (4%). Тошноту (4%). Нарушение концентрации/внимания (3%). Бессонницу (3%). Анорексию (2%) и головокружение (2%).
У пациентов, получавших топирамат, наблюдалось среднее процентное снижение массы тела, которое зависело от дозы. Это изменение не наблюдалось в группе плацебо. Средние изменения 0%, −2%, −3% и −4% наблюдались в группе плацебо и группах топирамата в дозе 50, 100 и 200 мг соответственно.
Дети 12-17 лет. В пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях в параллельных группах по профилактическому лечению мигрени большинство побочных реакций возникало чаще в период подбора дозы. Чем в период поддерживающей терапии. Примерно половина побочных реакций, возникших в период подбора дозы, сохранялась и в период поддерживающей терапии.
В четырех двойных слепых клинических исследованиях с фиксированной дозой профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 лет. Получавших топирамат. Наиболее частыми побочными реакциями при приеме топирамата в дозе 100 мг. Которые наблюдались с более высокой частотой (≥5%). Чем в группе плацебо. Были парестезия. Инфекция верхних дыхательных путей. Анорексия и боль в животе (таблица 9).В таблице 9 показаны побочные реакции в исследовании (исследование 13 ( см Клинические исследования). В котором 103 ребенка получали плацебо или топирамат в дозе 50 или 100 мг. А также в трех исследованиях преимущественно взрослых пациентов. В которых принимали участие 49 детей (12-17 лет). Получавшие плацебо или топирамат в дозе 50, 100 или 200 мг. В таблице 9 также показаны побочные реакции у детей в контролируемых исследованиях мигрени. Когда частота встречаемости в группе топирамата составляла по меньшей мере 5% или выше и превышала частоту встречаемости в группе плацебо. Многие побочные реакции, представленные в таблице 9, зависят от дозы. Частота некоторых побочных реакций (например. Аллергия. Утомляемость. Головная боль. Анорексия. Бессонница. Сонливость и вирусная инфекция) зависела от дозы и была выше при дозировке топирамата. Превышающей рекомендованную (200 мг/сут). По сравнению с частотой возникновения этих побочных реакций при соблюдении рекомендуемой дозировки (100 мг/сут).
Таблица 9.
Побочные реакции в объединенных двойных слепых исследованиях профилактического лечения мигрени у детей в возрасте от 12 до 17 летa,b,c.
| Система организма/побочная реакция | Дозировка топирамата | ||
| Плацебо (N=45), % | 50 мг/сут (N=46), % | 100 мг/сут (N=48), % | |
| Организм в целом - общие расстройства | |||
| Утомляемость | 7 | 7 | 8 |
| Высокая температура | 2 | 4 | 6 |
| Нарушения со стороны центральной и периферической нервной системы | |||
| Парестезия | 7 | 20 | 19 |
| Головокружение | 4 | 4 | 6 |
| Нарушения со стороны ЖКТ | |||
| Боль в животе | 9 | 7 | 15 |
| Тошнота | 4 | 4 | 8 |
| Нарушения метаболизма и питания | |||
| Потеря веса | 2 | 7 | 4 |
| Нарушения психики | |||
| Анорексия | 4 | 9 | 10 |
| Сонливость | 2 | 2 | 6 |
| Бессонница | 2 | 9 | 2 |
| Нарушения механизма резистентности | |||
| Вирусная инфекция | 4 | 4 | 8 |
| Нарушения со стороны дыхательной системы | |||
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 | 26 | 23 |
| Ринит | 2 | 7 | 6 |
| Синусит | 2 | 9 | 4 |
| Кашель | 0 | 7 | 2 |
| Нарушения со стороны органов чувств | |||
| Извращение вкуса | 2 | 2 | 6 |
| Нарушения зрения | |||
| Конъюнктивит | 4 | 7 | 4 |
a35 пациентов-подростков в возрасте от 12 до 16 лет также были включены в оценку побочных реакций у взрослых.
bЧастота новых случаев определена по количеству пациентов, у которых наблюдалось хотя бы одно побочное явление, а не по количеству явлений.
cВключает исследования MIG-3006, MIGR-001, MIGR-002 и MIGR-003.
В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях побочные реакции привели к прекращению лечения у 8% пациентов, получавших плацебо, по сравнению с 6% пациентов, получавших топирамат. Побочными реакциями. Вызвавшими прекращение лечения. Которые наблюдались более чем у одного пациента. Получавшего топирамат. Были утомляемость (1%). Головная боль (1%) и сонливость (1%).
Повышенный риск кровотечения.
Топирамат повышает риск кровотечения. В объединенном анализе плацебо-контролируемых исследований по утвержденным и неутвержденным показаниям кровотечение чаще отмечалось как побочная реакция при приеме топирамата. Чем при приеме плацебо (4,5% против 3,0% у взрослых пациентов и 4,4% против 2,3% у детей). В этом анализе частота серьезных кровотечений при приеме топирамата и плацебо составляла 0,3% против 0,2% для взрослых пациентов и 0,4% против 0% у детей.
Побочные реакции в виде кровотечения, о которых сообщалось при приеме топирамата, варьировали от легких носовых кровотечений, экхимозов и усиления менструальных кровотечений до опасных для жизни кровотечений. У пациентов с серьезными кровотечениями часто присутствовали состояния. Повышающие риск кровотечения. Или сопутствующая терапия препаратами. Вызывающими тромбоцитопению (другие ПЭП) или влияющими на функцию тромбоцитов или коагуляцию (например. Аспирин. НПВП. СИОЗС или варфарин или другие антикоагулянты).
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся во время клинических исследований.
Другими побочными реакциями. Наблюдавшимися во время клинических исследований. Были нарушение координации. Эозинофилия. Кровотечение из десен. Гематурия. Гипотензия. Миалгия. Близорукость. Постуральная гипотензия. Скотома. Попытка суицида. Обморок и дефект поля зрения.
Отклонения лабораторных показателей от нормы.
Взрослые. Помимо изменений уровня бикарбоната ( Метаболического ацидоза). Хлорида натрия и аммиака в сыворотке крови. Применение топирамата вызывало изменения показателей в нескольких клинических лабораторных анализах в рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях ( см «Меры предосторожности»). Контролируемые исследования дополнительного лечения топираматом парциальных приступов у взрослых показали повышенную частоту заметного снижения сывороточного фосфора (6% при приеме топирамата по сравнению с 2% при приеме плацебо). Заметного повышения уровня щелочной фосфатазы в сыворотке (3% при приеме топирамата по сравнению с 1% при приеме плацебо). И снижение уровня калия в сыворотке (0,4% при приеме топирамата по сравнению с 0,1% при приеме плацебо).
Дети. У пациентов детского возраста (1-24 мес). Получавших дополнительно топирамат при парциальных приступах. Наблюдалась повышенная частота улучшения показателей (по сравнению с диапазоном нормальных значений анализируемого параметра). Вызванная применением топирамата (по сравнению с плацебо). Для следующих клинических лабораторных показателей: креатинин. Азот мочевины крови. ЩФ и общий белок. Также участилось ухудшение показателей уровня бикарбоната ( метаболический ацидоз) и калия при приеме топирамата (по сравнению с плацебо) ( см Особые группы пациентов). Топирамат не показан при парциальных приступах у детей в возрасте до 2 лет.
У детей (6-17 лет). Получавших топирамат для профилактического лечения мигрени. Наблюдалась повышенная частота улучшения показателей (по сравнению с диапазоном нормальных значений). Вызванная применением топирамата (по сравнению с плацебо) для следующих клинических лабораторных параметров: креатинин. Азот мочевины крови. Мочевая кислота. Хлорид. Аммиак. Щелочная фосфатаза. Общий белок. Тромбоциты и эозинофилы. Также участилось ухудшение показателей уровня фосфора, бикарбоната, общего количества лейкоцитов и нейтрофилов ( см Особые группы пациентов). Топирамат не показан для профилактического лечения мигрени у детей младше 12 лет.
Опыт пострегистрационного применения.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования топирамата после регистрации. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием ДВ.
Организм в целом. Общие расстройства - олигогидроз и гипертермия ( см «Меры предосторожности»). Гипераммониемия. Гипераммониемическая энцефалопатия ( см «Меры предосторожности»). Гипотермия при одновременном приеме вальпроевой кислоты ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения со стороны ЖКТ. Печеночная недостаточность (в тч с летальным исходом), гепатит, панкреатит.
Нарушения со стороны кожи и ее придатков. Буллезные кожные реакции (включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) ( см «Меры предосторожности»), пузырчатка.
Нарушения со стороны мочевыделительной системы. Камни в почках, нефрокальциноз ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения зрения. Острая близорукость, вторичная закрытоугольная глаукома ( см «Меры предосторожности»), макулопатия.