Амитриптилин-Гриндекс

• Амитриптилин

Антидепрессанты || Неселективные ингибиторы обратного захвата моноаминов

 N06AA09 Амитриптилин.

 В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 4 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Rxlistcom, 2021.

 Трициклический антидепрессант, производное дибензоциклогептадиена. Амитриптилина гидрохлорид - белый кристаллический порошок без запаха, легко растворим в воде. Молекулярная масса 313,87.

 Амитриптилин - антидепрессант с седативным действием. Механизм его действия у человека неизвестен. Он не ингибирует МАО, не действует первоначально за счет стимуляции ЦНС.
 Амитриптилин ингибирует механизм мембранного насоса, ответственного за обратный захват норадреналина и серотонина адренергическими и серотонинергическими нейронами. Фармакологически это действие может потенцировать или пролонгировать нейрональную активность, поскольку обратный захват этих биогенных аминов физиологически важен для окончания трансмиттерной активности. Считается, что это вмешательство в обратный захват норадреналина и/или серотонина лежит в основе антидепрессивной активности амитриптилина.
 Метаболизм.
 Исследования у человека после перорального приема препарата, меченного ^14С, показали, что амитриптилин быстро всасывается и метаболизируется. Радиоактивность плазмы была практически незначительной, хотя значительное количество радиоактивности появлялось в моче через 4-6 ч и от половины до одной трети препарата выводилось в течение 24.
 Амитриптилин метаболизируется путем N-деметилирования и гидроксилирования у человека, кролика и крысы. Практически вся доза выводится в виде глюкуронидных или сульфатных конъюгатов метаболитов, при этом небольшое количество неизмененного препарата выводится с мочой. Могут быть задействованы другие метаболические пути.

 Для снятия симптомов депрессии.Эндогенная депрессия будет облегчена более вероятно, чем другие депрессивные состояния.

• F60 Специфические расстройства личности
• F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство
• F32 Депрессивный эпизод
• F29 Неорганический психоз неуточненный
• F20 Шизофрения
• F92 Смешанные расстройства поведения и эмоций
• F40.8 Другие фобические тревожные расстройства

 ЛС, метаболизируемые изоферментом сYP2D6 цитохрома Р450.
 Биохимическая активность ЛС, метаболизирующихся изоферментом сYP2D6 цитохрома Р450 (дебризохингидроксилаза), уменьшается у части популяции европеоидной расы (приблизительно от 7 до 10% европеоидов являются т.н. слабыми метаболизаторами); надежных оценок распространенности сниженной активности изофермента сYP2D6 у азиатов, африканцев и других популяций пока нет. Слабые метаболизаторы имеют более высокие, чем ожидалось, концентрации трициклических антидепрессантов в плазме при приеме обычных доз. В зависимости от доли ЛС, метаболизируемых сYP2D6, увеличение концентрации в плазме может быть маленьким или довольно большим (8-кратное увеличение AUC трициклического антидепрессанта в плазме).
 Кроме того, некоторые ЛС ингибируют активность этого изофермента, и нормальные метаболизаторы становятся схожими со слабыми метаболизаторами. У индивидуума, который постоянно принимает данную дозу трициклического антидепрессанта, она может резко стать токсичной при одновременном применении одного из этих ингибирующих ЛС в качестве сопутствующей терапии. ЛС, которые ингибируют сYP2D6, включают некоторые, не метаболизирующиеся ферментом (хинидин, циметидин), и многие, которые являются субстратами сYP2D6 (многие другие антидепрессанты, фенотиазины и антиаритмические средства IC класса пропафенон и флекаинид). Хотя все СИОЗС, например флуоксетин, сертралин и пароксетин, ингибируют сYP2D6, они могут различаться по степени ингибирования. Выраженность взаимодействия СИОЗС-трициклические антидепрессанты может создавать клинические проблемы, которые будут зависеть от степени ингибирования и фармакокинетики применяемых СИОЗС. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном применении трициклических антидепрессантов с любым из СИОЗС, а также при переходе с одного класса ЛС на другой. Особо важно отметь, что у пациента, прекращающего прием флуоксетина, должно пройти достаточно времени, прежде чем начинать лечение трициклическим антидепрессантом, учитывая длительный 1/2T₁/2 исходного ЛС и его активного метаболита (может потребоваться по крайней мере 5 нед).
 При одновременном применении трициклических антидепрессантов с ЛС, которые могут ингибировать сYP2D6, могут потребоваться более низкие дозы, чем обычно назначаются для трициклического антидепрессанта или другого ЛС. Кроме того, всякий раз, когда одно из этих других ЛС исключается из совместной терапии, может потребоваться повышение дозы трициклического антидепрессанта. Желательно проводить мониторинг уровней трициклического антидепрессанта в плазме всякий раз, когда он будет назначаться одновременно с другим ЛС, о котором известно, что оно является ингибитором сYP2D6.
 Ингибиторы МАО. См «Противопоказания».
 Гуанетидин или ЛС со сходным механизмом действия; тиреоидные ЛС; алкоголь, барбитураты и другие ЛС, угнетающие ЦНС; и дисульфирам - см «Меры предосторожности».
 При применении амитриптилина с антихолинергическими ЛС или симпатомиметиками, включая эпинефрин в комбинации с местными анестетиками, требуются контроль и тщательная корректировка доз.
 Сообщалось о гиперпирексии при применении амитриптилина с антихолинергическими ЛС или нейролептиками, особенно в жаркую погоду.
 Паралитическая кишечная непроходимость может возникать у пациентов, принимающих трициклические антидепрессанты в сочетании с ЛС антихолинергического типа.
 Сообщалось, что циметидин снижает метаболизм в печени некоторых трициклических антидепрессантов, тем самым задерживая выведение и повышая ssC_ss этих ЛС. Клинически значимые эффекты были отмечены при одновременном применении трициклических антидепрессантов с циметидином. Сообщалось об увеличении уровней трициклических антидепрессантов в плазме, а также частоты и тяжести побочных эффектов, особенно антихолинергических, при добавлении циметидина к схеме приема ЛС. Прекращение приема циметидина у хорошо контролируемых пациентов, получающих трициклические антидепрессанты и циметидин, может снизить уровни в плазме и эффективность антидепрессантов.
 Следует соблюдать осторожность, если пациенты одновременно получают большие дозы этхлорвинола. Транзиторный делирий был зарегистрирован у пациентов, получавших 1 г этхлорвинола и 75-150 мг амитриптилина.

 Смерть может наступить в результате передозировки ЛС этого класса. Множественный прием ЛС (включая алкоголь) часто встречается при преднамеренной передозировке трициклических антидепрессантов. Поскольку лечение является сложным и меняющимся, рекомендуется, чтобы врач обратился в токсикологический центр для получения актуальной информации о лечении. Признаки и симптомы отравления быстро развиваются после передозировки трициклических антидепрессантов; поэтому мониторинг состояния пациента в больнице требуется как можно скорее.
 Симптомы: критические проявления передозировки включают сердечную аритмию, тяжелую гипотензию, судороги и угнетение ЦНС, включая кому. Изменения ЭКГ, особенно оси или ширины QRS, являются клинически значимыми индикаторами токсичности трициклических антидепрессантов. Кроме того. Сдвиг оси вправо в терминальной части комплекса QRS вместе с удлинением интервала QT и синусной тахикардией являются специфическими и чувствительными индикаторами передозировки трициклических ЛС первого поколения. Отсутствие этих результатов не является исключающим. Также могут наблюдаться удлинение интервала PR, изменения волны ST-T, желудочковая тахикардия и фибрилляция.
 Другие признаки передозировки могут включать нарушение сократимости миокарда. Спутанность сознания. Нарушение концентрации внимания. Преходящие зрительные галлюцинации. Расширение зрачков. Нарушения движения глаз. Ажитацию. Гиперактивные рефлексы. Полирадикулоневропатию. Ступор. Сонливость. Ригидность мышц. Рвоту. Гипотермию. Гиперпирексию или любой из симптомов. Перечисленных в разделе «Побочные действия».
 Лечение.
 Общее. Необходимо снять ЭКГ и немедленно начать сердечный мониторинг. Следует защитить дыхательные пути пациента, установить в/в катетер и провести очистку желудка. Необходимо как минимум 6 ч наблюдения за состоянием пациента. В тч мониторинг сердечной деятельности. С целью выявления нарушений со стороны ЦНС. Развития угнетения дыхания. Гипотензии. Сердечной аритмии и/или блокады проводимости и судорог. Если признаки токсичности проявляются в любое время в течение периода наблюдения, требуется расширенный мониторинг. Имеются сообщения о случаях аритмии со смертельным исходом после передозировки. У этих пациентов были клинические свидетельства значительного отравления перед смертью. И у большинства из них была неадекватная очистка ЖКТ. Мониторинг уровней ЛС в плазме не должен служить ориентиром для ведения пациента.
 Очистка ЖКТ. У всех пациентов с подозрением на передозировку трициклическими антидепрессантами должна быть проведена очистка ЖКТ. Это должно включать промывание желудка большим объемом жидкости с последующим приемом активированного угля. Если сознание нарушено, перед промыванием необходимо обезопасить дыхательные пути. Индукция рвоты противопоказана.
 Сердечно-сосудистая поддержка. Максимальная продолжительность QRS в стандартном отведении от конечностей ≥0,1 с может быть лучшим показателем серьезности передозировки. Следует использовать натрия гидрокарбонат в/в для поддержания pH сыворотки в диапазоне от 7,45 до 7,55. Если реакция pH неадекватна, можно также использовать гипервентиляцию. Одновременное применение гипервентиляции и натрия гидрокарбоната следует проводить с особой осторожностью, с частым мониторингом pH. Значения pH >7,6 или pCO₂ <20 мм нежелательны. Нарушения ритма, не купирующиеся введением натрия гидрокарбоната/гипервентиляцией, могут поддаваться лечению лидокаином, бретилия тозилатом или фенитоином. Антиаритмические средства классов IА и IС обычно противопоказаны (например, хинидин, дизопирамид и прокаинамид).
 В редких случаях может быть полезной гемоперфузия при острой рефрактерной сердечно-сосудистой нестабильности у пациентов с острой токсичностью. Однако гемодиализ, перитонеальный диализ, обменное переливание крови и форсированный диурез обычно неэффективны при отравлении трициклическими антидепрессантами.
 ЦНС. Пациентам с угнетением ЦНС рекомендуется ранняя интубация из-за возможности резкого ухудшения состояния. Судороги следует контролировать с помощью бензодиазепинов или, если они неэффективны, других антиконвульсантов (например, фенобарбитал, фенитоин).
 Физостигмин не рекомендуется, за исключением лечения опасных для жизни симптомов, которые не поддаются лечению другими методами, и только после консультации с токсикологическим центром.
 Психиатрическое наблюдение. Поскольку передозировка часто бывает преднамеренной, пациенты могут попытаться осуществить попытку суицида другими способами на этапе восстановления. Может потребоваться помощь психиатра.
 Лечение в педиатрии. Принципы лечения передозировки у детей и взрослых сходны. Строго рекомендуется, чтобы врач обратился в местный токсикологический центр для получения информации о специальном педиатрическом лечении.

 Внутрь. Режим дозирования устанавливают индивидуально, начиная с наименьшей дозы и постепенно увеличивая ее, тщательно отмечая клинический ответ и любые признаки непереносимости.
 Суточная доза принимается в разделенных дозах. Бóльшую часть дозы предпочтительно принимать ближе к вечеру и/или перед сном.
 Седативный эффект может проявиться до того, как будет отмечен антидепрессивный эффект, но время развития достаточного терапевтического эффекта может длиться до 30 дней.
 Максимальная доза при амбулаторном лечении - 150 мг/сут, в стационаре - до 300 мг/сут, для пожилых пациентов рекомендуются более низкие дозы. При достижении удовлетворительного улучшения дозу следует уменьшить до минимально эффективной. Целесообразно продолжать поддерживающую терапию 3 мес или дольше с целью снижения вероятности рецидива.
 Уровни в плазме. Из-за больших различий в абсорбции и распределении трициклических антидепрессантов в жидкостях организма трудно напрямую связать уровни в плазме и терапевтический эффект. Однако определение уровней в плазме может быть полезно для выявления пациентов, у которых проявляются токсические эффекты и могут быть чрезмерно высокие уровни, или тех, у которых подозревается недостаточная абсорбция или несоблюдение приема. Из-за увеличения времени прохождения через кишечник и снижения метаболизма в печени у пожилых пациентов уровни в плазме обычно выше для данной пероральной дозы амитриптилина, чем у более молодых пациентов.
 У пожилых пациентов следует проводить тщательный мониторинг и определение количественного уровня в сыворотке крови в соответствии с клинической практикой. Дозу следует корректировать в соответствии с клиническим ответом пациента, а не на основе уровней в плазме.

 Клиническое ухудшение и риск суицида.
 У пациентов с большим депрессивным расстройством (БДР), как взрослых, так и детей, может быть обострение имеющейся депрессии и/или появление суицидальных мыслей и поведения (суицидальность) или необычные изменения в поведении, независимо от того, принимают ли они антидепрессанты или нет, и этот риск может сохраняться до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. Суицид - это известный риск депрессии и некоторых других психических расстройств, и сами эти расстройства являются наиболее сильными предикторами суицида. Однако давно существует опасение, что антидепрессанты могут играть роль в обострении депрессии и возникновении суицидальности у некоторых пациентов на ранних этапах лечения. Объединенный анализ краткосрочных плацебо-контролируемых исследований антидепрессантов (в тч СИОЗС) показал, что эти ЛС повышают риск суицидального мышления и поведения (суицидальности) у детей, подростков и молодых людей (в возрасте 18-24 лет) с БДР и другими психическими расстройствами. Краткосрочные исследования не показали увеличения риска развития суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых старше 24 лет; отмечалось снижение при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у взрослых в возрасте 65 лет и старше.
 Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний с участием детей и подростков с БДР, обсессивно-компульсивным расстройством или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 24 краткосрочных испытания 9 антидепрессантов у более чем 4400 пациентов. Объединенный анализ плацебо-контролируемых испытаний у взрослых с БДР или другими психическими расстройствами включал в общей сложности 295 краткосрочных испытаний (медиана продолжительности 2 мес) 11 антидепрессантов у более 77000 пациентов. Риск суицидальности среди ЛС значительно варьировал, но имелась тенденция к увеличению у более молодых пациентов почти для всех изученных ЛС. Были выявлены различия в абсолютном риске развития суицидальности у пациентов при разных показаниях, с наибольшей частотой у пациентов с БДР. Однако разница рисков (ЛС по сравнению с плацебо) была относительно стабильной для разных возрастных категорий и разных показаний. Эта разница рисков (разница ЛС и плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов) представлена в таблице 1.
 Таблица 1.
 Количество случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов.

Возрастной диапазон	Разница ЛС-плацебо в количестве случаев суицидальности на 1000 пролеченных пациентов
Повышение по сравнению с плацебо
<18 лет	14 дополнительных случаев
18-24 года	5 дополнительных случаев
Снижение по сравнению с плацебо
25-64 года	На 1 случай меньше
≥65 лет	На 6 случаев меньше

 Ни в одном исследовании у педиатрических пациентов не было случаев суицида. В испытаниях у взрослых были случаи суицида, но их было недостаточно, чтобы сделать какой-либо вывод о связи ЛС и суицида.
 Неизвестно, распространяется ли риск суицидальности на более длительное применение, более нескольких месяцев. Тем не менее есть существенные доказательства плацебо-контролируемых исследований поддерживающей терапии у взрослых с депрессией того, что применение антидепрессантов может отсрочить рецидив депрессии.
 Все пациенты, получающие лечение антидепрессантами по любым показаниям, должны находиться под надлежащим наблюдением и пристальным вниманием на предмет выявления клинического ухудшения, суицидальности и необычных изменений в поведении, особенно в течение первых нескольких месяцев курса лекарственной терапии или во время изменения дозы - либо ее увеличения, либо уменьшения.
 Следующие симптомы - тревога, ажитация, панические атаки, инсомния, раздражительность, враждебность, агрессивность, импульсивность, акатизия (психомоторное возбуждение), гипомания и мания - были зарегистрированы у взрослых и педиатрических пациентов, получавших антидепрессанты при БДР, так же как и по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим. Хотя причинно-следственная связь появления таких симптомов и обострения депрессии и/или возникновения суицидных побуждений не установлена, существует опасение, что такие симптомы могут быть предвестниками возникновения суицидального поведения.
 Следует рассмотреть возможность изменения терапевтического режима, включая возможное прекращение приема ЛС, у пациентов, у которых депрессия постоянно усугубляется или внезапно возникают суицидальное поведение или симптомы, которые могут быть предвестниками обострения депрессии или суицидальности, особенно если эти симптомы являются серьезными, имеют внезапное начало или не являются частью симптомов, которые уже отмечались у пациента.
 Семьи и лица, осуществляющие уход за пациентами, получающими лечение антидепрессантами при БДР или по другим показаниям, как психиатрическим, так и непсихиатрическим, должны быть предупреждены о необходимости наблюдения за пациентами на предмет возникновения ажитации, раздражительности, необычных изменений в поведении и других симптомов, описанных выше, так же как и о возникновении суицидальности, и немедленно сообщать о таких симптомах медицинским работникам. Такой мониторинг должен включать ежедневное наблюдение со стороны членов семьи и лиц, осуществляющих уход. Рецепты на амитриптилин должны быть выписаны для наименьшего количества таблеток в соответствии с надлежащим ведением пациента, чтобы снизить риск передозировки.
 Скрининг пациентов на биполярное расстройство.
 Большой депрессивный эпизод может быть начальным проявлением биполярного расстройства. Обычно считается (хотя и не установлено в контролируемых исследованиях), что лечение такого эпизода одним антидепрессантом может увеличить вероятность возникновения смешанного/маниакального эпизода у пациентов с риском биполярного расстройства. Неизвестно, отражают ли какие-либо из описанных выше симптомов такой переход. Однако до начала лечения антидепрессантом пациенты с депрессивными симптомами должны пройти соответствующий скрининг, чтобы определить, подвержены ли они риску биполярного расстройства; такой скрининг должен включать подробный психиатрический анамнез, в тч семейный анамнез суицида, биполярного расстройства и депрессии. Следует отметить, что амитриптилин в форме таблеток не показан для лечения биполярной депрессии.
 Амитриптилин может блокировать антигипертензивное действие гуанетидина или ЛС со сходным механизмом действия.
 Следует использовать его с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе и, из-за его атропиноподобного действия, у пациентов с задержкой мочеиспускания или закрытоугольной глаукомой в анамнезе. У пациентов с закрытоугольной глаукомой даже средние дозы могут спровоцировать приступ.
 Следует внимательно наблюдать за пациентами с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Сообщалось, что трициклические антидепрессанты, включая амитриптилин, особенно при применении в высоких дозах, вызывают аритмию, синусовую тахикардию и удлиняют время проводимости. Сообщалось об инфаркте миокарда и инсульте при применении ЛС этого класса.
 Требуется тщательный контроль при назначении амитриптилина пациентам с гипертиреозом или принимающим ЛС для лечения заболеваний щитовидной железы.
 Амитриптилин может усиливать реакцию на алкоголь и эффекты барбитуратов и других ЛС, угнетающих ЦНС. Следует иметь в виду, что у пациентов, которые подвержены чрезмерному употреблению алкоголя, потенцирование может увеличить опасность попытки суицида или передозировки. Сообщалось о развитии делирия при одновременном применении амитриптилина и дисульфирама.
 Закрытоугольная глаукома.
 Расширение зрачков, которое наблюдается после применения многих антидепрессантов, включая амитриптилин, может вызвать приступ закрытоугольной глаукомы у пациента с анатомически узкими углами передних камер глаз, у которого не было проведено иридэктомии.
 У больных шизофренией может развиться усиление симптомов психоза; у пациентов с параноидной симптоматикой может быть гиперболизация таких симптомов. У пациентов с депрессией, особенно с диагностированным маниакально-депрессивным заболеванием, может наблюдаться переход к мании или гипомании. При этих обстоятельствах доза амитриптилина может быть уменьшена или одновременно может быть назначен нейролептик, такой как перфеназин.
 Возможность суицида у пациентов с депрессией сохраняется до тех пор, пока не наступит значительная ремиссия. У пациентов, потенциально склонных к суициду, не должно быть доступа к большому количеству этого ЛС. Рецепты следует выписывать на минимально возможное количество.
 Одновременный прием амитриптилина и проведение электрошоковой терапии может увеличить риски, связанные с такой терапией. Такое лечение следует ограничивать пациентами, которым оно необходимо.
 По возможности прием ЛС следует прекратить за несколько дней до плановой операции.
 Сообщалось как о повышении, так и о понижении уровня сахара в крови.
 Амитриптилин следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени.
 Применение в педиатрии.
 Безопасность и эффективность для педиатрической популяции не установлены ( см Клиническое ухудшение и риск суицида). При рассмотрении возможности применения таблеток амитриптилина у детей или подростков необходимо сопоставлять потенциальные риски с клиническими потребностями.
 Ввиду отсутствия опыта применения этого ЛС у педиатрических пациентов, в настоящее время он не рекомендуется пациентам младше 12 лет.
 Применение в гериатрии.
 Клинический опыт не выявил различий в ответах пожилых и молодых пациентов. В целом подбор дозы для пожилого пациента должен быть осторожным, обычно начиная с нижнего предела диапазона дозирования, что отражает более высокую частоту снижения функции печени, сопутствующих заболеваний и другой лекарственной терапии у пожилых пациентов.
 Гериатрические пациенты особенно чувствительны к антихолинергическим побочным эффектам трициклических антидепрессантов, включая амитриптилин. Периферические антихолинергические эффекты включают тахикардию, задержку мочеиспускания, запор, сухость во рту, затуманивание зрения и обострение закрытоугольной глаукомы. Антихолинергические эффекты со стороны ЦНС включают когнитивные нарушения, замедление психомоторных функций, спутанность сознания, седативный эффект и делирий. У пожилых пациентов, принимающих амитриптилин, может возрастать риск падений. Терапию у пациентов пожилого возраста следует начинать с приема низких доз амитриптилина и под тщательным наблюдением.