Селексипаг

Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены, их аналоги и антагонисты

 Selexipagum ( Selexipagi).

 2-[4-[(5,6-дифенилпиразин-2-ил)-пропан-2-ил-амино]бутокси]-N-метилсульфонилацетамид.

• I27.0 Первичная легочная гипертензия
• I27.8 Другие уточненные формы легочно-сердечной недостаточности

 475086-01-2.

 Простациклинмиметическое, вазодилатирующее, снижающее легочное сосудистое сопротивление.

 Механизм действия.
 Селексипаг является селективным агонистом простациклиновых (IP) рецепторов, отличным от простациклина и его аналогов.
 Селексипаг гидролизуется карбоксилэстеразами с образованием активного метаболита, активность которого примерно в 37 раз превышает активность селексипага. Селексипаг и его активный метаболит являются высокоафинными агонистами IP-рецепторов с высокой чувствительностью к IP-рецепторам по сравнению с другими рецепторами простаноидов (ЕР₁-ЕР₄, DP, FP и ТР). Селективность в отношении рецепторов EP₁, ЕР₃, FP и ТР важна, эти рецепторы отвечают за сократительную активность в ЖКТ и кровеносных сосудах. Селективность в отношении рецепторов ЕР₂, ЕР₄ и DP₁ важна, эти рецепторы опосредуют иммуносупрессивные эффекты.
 Стимулирование селексипагом и его активным метаболитом IP-рецепторов приводит к вазодилатации, а также антипролиферативному и антифибротическому эффектам.
 Селексипаг предотвращает ремоделирование сердца и легких у крыс с легочной артериальной гипертензией (ЛАГ) и вызывает пропорциональное снижение легочного и периферического давления, показывая, что периферическая вазодилатация отражает фармакодинамическую эффективность в отношении легочных сосудов. Селексипаг не вызывает десенсибилизацию IP-рецепторов in vitro >in vitro и тахифилаксию у крыс.
 Фармакодинамика.
 Электрофизиология сердца.
 Применение повторных доз 800 и 1600 мкг селексипага 2 раза в день не влияло на сердечную реполяризацию (интервал QTc) или проведение (интервалы PR и QRS) и вызывало умеренное повышение ЧСС.
 Факторы свертывания крови.
 Наблюдалось незначительное снижение уровня фактора Виллебранда в плазме крови; уровень фактора Виллебранда при этом оставался выше НГН.
 Легочная гемодинамика.
 При совместном применении селексипага в индивидуально переносимой дозе с антагонистами эндотелиновых рецепторов и/или ингибиторами ФДЭ-5 у пациентов с ЛАГ (II-III функциональные классы по классификации ВОЗ) достоверно снижалось легочное сосудистое сопротивление и повышался сердечный индекс.

 Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита после применения однократной и повторных доз была пропорциональной в диапазоне доз до 800 мкг для однократной дозы и до 1800 мкг 2 раза в день для повторных доз. После применения повторных доз равновесные состояния селексипага и активного метаболита достигаются в течение 3 дней. Кумуляция селексипага или активного метаболита в плазме крови после применения повторных доз не наблюдалась.
 У здоровых добровольцев вариабельность степени воздействия (AUC) между индивидуумами в равновесном состоянии составила 43 и 39% для селексипага и активного метаболита соответственно. Индивидуальная вариабельность AUC составила 24 и 19% для селексипага и активного метаболита соответственно.
 AUC селексипага и его активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев была сходной. Фармакокинетика селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ не зависела от тяжести заболевания и не изменялась с течением времени.
 Абсорбция.
 Селексипаг быстро абсорбируется и гидролизуется карбоксилэстеразами до его активного метаболита. maxT_max селексипага и его активного метаболита в плазме крови после перорального применения составляет 1-3 и 3-4 ч соответственно.
 Абсолютная биодоступность селексипага у человека составляет около 49%. Наиболее вероятно, это является следствием эффекта первого прохождения селексипага через печень, концентрация его активного метаболита в плазме крови схожая после перорального и в/в введения.
 AUC селексипага после приема однократной дозы 400 мкг во время еды увеличивается на 10% у представителей европеоидной расы и снижается на 15% у представителей японской нации, в то время как степень воздействия активного метаболита снижается на 27% (у представителей европеоидной расы) и 12% (у представителей японской нации). Нежелательные явления наблюдаются чаще при приеме препарата натощак по сравнению с применением во время еды.
 Распределение.
 Селексипаг и его активный метаболит в высокой степени связываются с белками плазмы крови (примерно 99% в сумме и в равной степени с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином). ssV_ss селексипага составляет 11,7 л.
 Биотрансформация.
 Селексипаг гидролизуется в активный метаболит карбоксилэстеразами в печени и в кишечнике. Окислительный метаболизм, катализируемый в основном изоферментом сYP2C8 и в меньшей степени изоферментом сYP3A4, приводит к образованию гидроксилированных и деалкилированных продуктов. Изоферменты UGT1А3 и UGT2B7 вовлечены в конъюгацию активного метаболита с глюкуроновой кислотой. За исключением активного метаболита, концентрация каждого метаболита в плазме крови не превышает 3% от общего содержания производных селексипага. У здоровых добровольцев и пациентов с ЛАГ после перорального приема AUC активного метаболита в равновесном состоянии примерно в 3-4 раза выше по сравнению с неизмененным селексипагом.
 Выведение.
 Выведение селексипага осуществляется преимущественно через метаболизм со средним конечным 1/2T₁/2 0,8-2,5 1/2T₁/2 активного метаболита составляет 6,2-13,5 Общий клиренс селексипага составляет 17,9 л/ Полное выведение наблюдается через 5 дней после приема и осуществляется преимущественно через кишечник (93% от принятой дозы) по сравнению с выведением через почки (12%).
 Особые группы пациентов.
 Не обнаружено клинически значимого влияния пола, расы, возраста или массы тела на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита у пациентов с ЛАГ.
 Нарушение функции почек. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) наблюдается увеличение AUC селексипага и его активного метаболита в 1,4-1,7 раза.
 Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени легкой (класс А по классификации Чайлд-Пью) и средней (класс В по классификации Чайлд-Пью) степени AUC селексипага в 2 и 4 раза выше соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. AUC активного метаболита остается практически неизменной у пациентов с нарушением функции печени легкой степени и увеличивается в 2 раза у пациентов с нарушением функции печени средней степени. Только два пациента с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) принимали селексипаг. AUC селексипага и его активного метаболита у данных пациентов была схожей с таковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью).
 На основании данных моделирования предполагается, что AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд- Пью), получающих селексипаг 1 раз в день, будет в 2 раза выше, чем у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. AUC активного метаболита в равновесном состоянии у пациентов, получающих селексипаг 1 раз в день, должна быть сходной с AUC у здоровых добровольцев, получающих селексипаг 2 раза в день. Предполагаемая AUC в равновесном состоянии у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) является схожей с отмечаемой у пациентов с нарушением функции печени средней степени, получающих селексипаг 1 раз в день.

 Длительное лечение легочной артериальной гипертензии у взрослых пациентов (ЛАГ, группа I, II-IV функциональный класс по классификации ВОЗ) для предотвращения прогрессирования заболевания. Прогрессирование заболевания может включать смерть. госпитализацию по поводу ЛАГ. начало в/в или п/к введения простаноидов или другие случаи прогрессирования заболевания (снижение дистанции в тесте 6-минутной ходьбы. ассоциированное с ухудшением симптомов ЛАГ или необходимостью в дополнительной ЛАГ-специфической терапии).
 Селексипаг эффективен в сочетании с антагонистами эндотелиальных рецепторов и/или ингибиторами ФДЭ-5, или в составе тройной терапии с антагонистами эндотелиальных рецепторов и ингибиторами ФДЭ-5, или в монотерапии.
 Эффективность селексипага доказана в отношении идиопатической и наследственной ЛАГ, ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани или компенсированным простым врожденным пороком сердца.

 Артериальная гипотензия; веноокклюзионная болезнь легких, у пациентов старше 75 лет (ограниченный опыт применения); нарушение функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью); нарушение функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²); гипертиреоз; женщины детородного возраста.

 Влияние других ЛС на селексипаг.
 Селексипаг гидролизуется до активного метаболита карбоксилэстеразами. Селексипаг и его активный метаболит подвергаются окислительному метаболизму в основном изоферментом сYP2C8 и в меньшей степени изоферментом сYP3A4. Конъюгация активного метаболита с глюкуроновой кислотой катализируется изоферментами UGT1A3 и UGT2B7. Селексипаг и его активный метаболит являются субстратами ОАТР1В1 и ОАТР1В3. Селексипаг является слабым субстратом эффлюксного насоса Р-gp. Активный метаболит селексипага является слабым субстратом вCRP.
 Варфарин не оказывает влияния на фармакокинетику селексипага и его активного метаболита.
 Ингибиторы изофермента сYP2C8.
 Сопутствующее применение 600 мг гемфиброзила, сильного ингибитора сYP2C8, 2 раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в 2 раза, в то время как AUC активного метаболита, оказывающего основной фармакологический эффект, увеличивается примерно в 11 раз. Совместное применение селексипага с сильными ингибиторами сYP2C8 (например, гемфиброзил) противопоказано.
 Сопутствующее применение селексипага с клопидогрелом (нагрузочная доза 300 мг или поддерживающая доза 75 мг/день), умеренным ингибитором сYP2C8, не оказывает влияния на степень воздействия селексипага, однако повышает степень воздействия его активного метаболита примерно в 2,2 и 2,7 раза после приема нагрузочной и поддерживающей дозы соответственно. Частота приема селексипага должна быть сокращена до 1 раза в день в случае совместного применения с умеренными ингибиторами изофермента сYP2C8 (например, клопидогрел, деферазирокс, терифлуномид). Частота приема селексипага должна быть восстановлена до 2 раз в день в случае отмены умеренного ингибитора изофермента сYP2C8.
 Индукторы изофермента сYP2C8.
 Сопутствующее применение 600 мг рифампицина (индуктор сYP2C8 и УДФ-ГТ) 1 раз в день не оказывает влияния на AUC селексипага, однако приводит к снижению AUC его активного метаболита в 2 раза. Может потребоваться корректировка дозы селексипага в случае совместного применения с индукторами изофермента сYP2C8 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин).
 Ингибиторы UGT1A3 и UGT2B7.
 Влияние сильных ингибиторов UGT1A3 и UGT2B7 (вальпроевая кислота, пробенецид, флуконазол) на AUC селексипага и его активного метаболита не изучалось. Так как потенциальное ФКВ исключить нельзя, следует соблюдать осторожность при совместном применении данных ЛС с селексипагом.
 Ингибиторы и индукторы изофермента сYP3A4.
 Сопутствующее применение в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг) (сильный ингибитор сYP3A4) 2 раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в 2 раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание, что фармакологическая активность активного метаболита в 37 раз выше активности селексипага, данное влияние не является клинически значимым. Не ожидается влияния индукторов сYP3A4 на фармакокинетику активного метаболита, путь метаболизма с участием сYP3A4 не является ключевым в его выведении.
 ЛАГ-специфическая терапия.
 Применение селексипага в сочетании с антагонистами эндотелиновых рецепторов и ингибиторами ФДЭ-5 приводит к снижению AUC активного метаболита селексипага на 30%.
 Ингибиторы белков-переносчиков (лопинавир/ритонавир).
 Сопутствующее применение в сочетании с комбинацией лопинавир/ритонавир (400/100 мг) (сильный ингибитор ОАТР1В1, ОАТР1В3 и Р-gp) 2 раза в день увеличивает AUC селексипага примерно в 2 раза, в то время как AUC его активного метаболита не изменяется. Принимая во внимание то, что фармакологический эффект обусловлен в основном активным метаболитом селексипага, данное влияние не является клинически значимым.
 Влияние селексипага на другие ЛС.
 Селексипаг и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не ингибируют и не индуцируют ферменты сYР450 и белки-транспортеры.
 Антикоагулянты и ингибиторы агрегации тромбоцитов.
 Селексипаг является ингибитором агрегации тромбоцитов in vitro >in vitro. Повышенный риск развития кровотечений при приеме селексипага не наблюдается, в тч когда он принимается совместно с ангикоагулянтами или ингибиторами агрегации тромбоцитов.
 Селексипаг в дозе 400 мкг 2 раза в день не изменял AUC S-варфарина (субстрат сYP2C9) и R-варфарина (субстрат сYP3A4) после применения однократной дозы 20 мг варфарина. Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся при совместном применении с селексипагом.
 Мидазолам.
 В равновесном состоянии после титрования дозы до 1600 мкг 2 раза в день не наблюдается клинически значимого изменения AUC мидазолама (субстрат сYP3A4 в кишечнике и печени) или его метаболита, 1-гидроксимидазолама. Совместное применение селексипага с субстратами сYP3A4 не требует коррекции дозы.
 Гормональные контрацептивы.
 Исследований взаимодействия селексипага с гормональными контрацептивами не проводилось. Так как селексипаг не оказывает влияния на AUC субстратов сYP3A4 (мидазолам и R-варфарин) или сYP2C9 (S-варфарин), снижения эффективности гормональных контрацептивов при совместном применении с селексипагом не ожидается.

 Сообщалось об отдельных случаях передозировки при приеме до 3200 мкг селексипага, следствием которой являлась только легкая транзиторная тошнота.
 Лечение. В случае передозировки показана соответствующая поддерживающая терапия. Маловероятно, что диализ будет эффективным по причине высокой связи селексипага и его активного метаболита с белками плазмы крови.

 Внутрь, 2 раза в сутки (утром и вечером), одновременно с приемом пищи.

 Артериальная гипотензия.
 Селексипаг обладает вазодилатирующими свойствами, которые могут приводить к снижению давления крови в сосудах. До его назначения следует тщательно оценить, могут ли определенные патологические состояния у пациента ухудшаться вследствие вазодилатирующих эффектов селексипага (например, получение антигипертензивной терапии, артериальная гипотензия в состоянии покоя, гиповолемия, тяжелая обструкция выходного отдела левого желудочка или вегетативная дисфункция).
 Гипертиреоз.
 У некоторых пациентов, получающих селексипаг, может наблюдаться гипертиреоз. В случае появления признаков и симптомов гипертиреоза рекомендованы соответствующие исследования функции щитовидной железы.
 Веноокклюзионная болезнь легких.
 Сообщалось о случаях отека легких при применении вазодилататоров (в основном производные простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Следовательно в случае появления признаков отека легких при приеме селексипага у пациентов с ЛАГ необходимо провести обследование пациента на предмет веноокклюзионной болезни легких. В случае подтверждения диагноза лечение селексипагом должно быть прекращено.
 Пожилой возраст (старше 65 лет).
 Опыт применения селексипага у пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем селексипаг должен применяться с осторожностью у данной группы пациентов.
 Нарушение функции печени.
 Опыт применения селексипага у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) отсутствует, в связи с чем он не показан для лечения данной группы пациентов. AUC селексипага и его активного метаболита увеличивается у пациентов с нарушением функции печени средней степени (класс В по классификации Чайлд-Пью). У пациентов с нарушением функции печени средней степени селексипаг должен применяться 1 раз в день.
 Нарушение функции почек.
 Титрование дозы у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) должно проводиться с осторожностью. Опыт применения селексипага у пациентов, находящихся на гемодиализе, отсутствует, в связи с чем он не должен применяться у данной группы пациентов.
 Женщины детородного возраста.
 Женщины детородного возраста должны применять надежные методы контрацепции во время применения селексипага.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Селексипаг в небольшой степени влияет на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Клиническое состояние пациента и профиль нежелательных реакций селексипага (такие как головная боль или гипотензия) должны быть приняты во внимание при рассмотрении способности пациента управлять транспортными средствами или механизмами.

 Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019-2020.

• — Апбрави (3 фирмы)