|
|
Другие названия и синонимы
Pirfenidone.Фармакологическая группа
Латинское название
Pirfenidonum ( Pirfenidoni).
Химическое название
5-метил-1-фенилпиридин-2-он.
Используется в лечении
Код CAS
53179-13-8.
Фармакологическое действие
Иммунодепрессивное.
Фармакодинамика
Фармакодинамика.
Механизм действия. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro >in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией). Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-1β. Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибропластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета и фактор роста тромбоцитов.
Эффективность. Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИЛФ.
В двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сут) в течение минимум 72 нед. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сут, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й нед в процентах.
В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной ФЖЕЛ (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й нед лечения было значимо меньше у пациентов, получавших пирфенидон (N=174) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N=174; р=0,001).
Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ снижалось от исходного уровня до 24-й (р<0,001), 36-й (р=0,011) и 48-й нед (р=0,005).
На 72-й нед уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20 и 23% пациентов, получавших пирфенидон, и 35 и 27% пациентов, получавших плацебо, в первом и втором исследовании соответственно. Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й нед было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37 и 33% пациентов, получавших пирфенидон в первом и втором исследовании соответственно, по сравнению с 47% пациентов, получавших плацебо (первое и второе исследование).
В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сут составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР): 0,77; 95% ДИ: 0,47-1,28).
В третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день в течение 52 нед (первичная конечная точка). Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й нед терапии было значительно меньше у пациентов, получавших пирфенидон (N=278), по сравнению с получавшими плацебо (N=277; р=0,000001). На 52-й нед уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или фатальный исход наблюдались у 17% пациентов, получавших пирфенидон, по сравнению с 32% среди получавших плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й нед было значительно меньше у пациентов, получавших пирфенидон, по сравнению с получавшими плацебо (26% пациентов, получавших пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% в группе плацебо).
В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м мес смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сут (3,5%; 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%; 42 из 624 пациентов), риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 мес (ОР: 0,52; 95% ДИ: 0,31-0,87, р=0,0107, логарифмический ранговый критерий).
Доклинические данные по безопасности. Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасность для пациентов.
Канцерогенность. Значимых для пациентов изменений не выявлено.
Мутагенность. Пирфенидон не продемонстрировал признаки мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенность в тестах с УФ. При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.
Фертильность. У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сут) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при дозах ≥1000 мг/кг/сут удлинялась гестация и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.
Тератогенность. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательное влияние на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сут) или кроликов (300 мг/кг/сут) отсутствуют.
Другие данные. Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии УФ-лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.
Механизм действия. Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro >in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией). Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) - хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая ФНО-α и ИЛ-1β. Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.
Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибропластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета и фактор роста тромбоцитов.
Эффективность. Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы у пациентов с ИЛФ.
В двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сут) в течение минимум 72 нед. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сут, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72-й нед в процентах.
В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной ФЖЕЛ (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72-й нед лечения было значимо меньше у пациентов, получавших пирфенидон (N=174) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (N=174; р=0,001).
Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ снижалось от исходного уровня до 24-й (р<0,001), 36-й (р=0,011) и 48-й нед (р=0,005).
На 72-й нед уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20 и 23% пациентов, получавших пирфенидон, и 35 и 27% пациентов, получавших плацебо, в первом и втором исследовании соответственно. Уменьшение дистанции в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 72-й нед было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37 и 33% пациентов, получавших пирфенидон в первом и втором исследовании соответственно, по сравнению с 47% пациентов, получавших плацебо (первое и второе исследование).
В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сут составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (ОР): 0,77; 95% ДИ: 0,47-1,28).
В третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день в течение 52 нед (первичная конечная точка). Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52-й нед терапии было значительно меньше у пациентов, получавших пирфенидон (N=278), по сравнению с получавшими плацебо (N=277; р=0,000001). На 52-й нед уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или фатальный исход наблюдались у 17% пациентов, получавших пирфенидон, по сравнению с 32% среди получавших плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6-минутной ходьбой от исходного уровня до 52-й нед было значительно меньше у пациентов, получавших пирфенидон, по сравнению с получавшими плацебо (26% пациентов, получавших пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% в группе плацебо).
В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12-м мес смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сут (3,5%; 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%; 42 из 624 пациентов), риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 мес (ОР: 0,52; 95% ДИ: 0,31-0,87, р=0,0107, логарифмический ранговый критерий).
Доклинические данные по безопасности. Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасность для пациентов.
Канцерогенность. Значимых для пациентов изменений не выявлено.
Мутагенность. Пирфенидон не продемонстрировал признаки мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенность в тестах с УФ. При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.
Фертильность. У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сут) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при дозах ≥1000 мг/кг/сут удлинялась гестация и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.
Тератогенность. Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательное влияние на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сут) или кроликов (300 мг/кг/сут) отсутствуют.
Другие данные. Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии УФ-лучей спектра А и В (УФА/УФВ). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.
Фармакокинетика
Всасывание. Прием пирфенидона с пищей приводит к большему снижению Сmах (на 50%) и меньшему влиянию на AUC по сравнению с приемом натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50-66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80-85% от AUC натощак. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением натощак. Поэтому пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.
Биодоступность пирфенидона у людей не определялась.
Распределение. Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50 до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся ssVss после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.
Метаболизм. В ходе исследования метаболизма in vitro >in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента сYP1A2 с меньшим участием других изоферментов, включая сYP2C9, сYP2С19, сYP2D6 и сYP2Е1. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбоксипирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.
Выведение. Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный 1/2T1/2 составлял примерно 2,4 Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбоксипирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбоксипирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3×267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно при одновременном приеме ингибиторов изофермента сYP1A2 ( см «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не обнаружены клинически значимые различия фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный пирфенидон преимущественно метаболизировался до 5-карбоксипирфенидона, и фармакокинетика этого метаболита изменялась у пациентов с нарушением функции почек средней степени или тяжелым нарушением функции почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный 1/2T1/2 у этих пациентов составляет только 1-2 У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.
Популяционный фармакокинетический анализ у здоровых добровольцев, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с ИЛФ показал отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или площади поверхности тела на фармакокинетику пирфенидона.
Биодоступность пирфенидона у людей не определялась.
Распределение. Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50 до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1-100 мкг/мл). Средний кажущийся ssVss после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.
Метаболизм. В ходе исследования метаболизма in vitro >in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что пирфенидон метаболизируется преимущественно посредством изофермента сYP1A2 с меньшим участием других изоферментов, включая сYP2C9, сYP2С19, сYP2D6 и сYP2Е1. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo к настоящему времени не выявили какой-либо активности основного метаболита (5-карбоксипирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.
Выведение. Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный 1/2T1/2 составлял примерно 2,4 Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5-карбоксипирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени. В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5-карбоксипирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3×267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно при одновременном приеме ингибиторов изофермента сYP1A2 ( см «Меры предосторожности»).
Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени не обнаружены клинически значимые различия фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный пирфенидон преимущественно метаболизировался до 5-карбоксипирфенидона, и фармакокинетика этого метаболита изменялась у пациентов с нарушением функции почек средней степени или тяжелым нарушением функции почек. Однако расчетное количество накопленного метаболита в равновесном состоянии не влияло на фармакодинамику, поскольку терминальный 1/2T1/2 у этих пациентов составляет только 1-2 У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.
Популяционный фармакокинетический анализ у здоровых добровольцев, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с ИЛФ показал отсутствие клинически значимого эффекта возраста, пола или площади поверхности тела на фармакокинетику пирфенидона.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Гиперчувствительность к пирфенидону. одновременное применение флувоксамина ( см «Взаимодействие»). тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <30 мл/мин). терминальная стадия болезни почек. требующая диализа. тяжелые нарушения функции печени. терминальная стадия болезни печени. курение. одновременное применение сильных индукторов изофермента сYP1А2. беременность. кормление грудью.
Ограничения к использованию
Легкое или умеренное нарушение функций печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 или 500 мг 1 или 2 раза в день; одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента сYP1А2.
При беременности и кормлении грудью
Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин.
У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз (≥1000 мг/кг/сут) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Применение пирфенидона во время беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке. Нельзя исключить риск для грудных детей.
Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.
Фертильность. В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось.
У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз (≥1000 мг/кг/сут) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Применение пирфенидона во время беременности противопоказано.
Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком. Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке. Нельзя исключить риск для грудных детей.
Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии для матери.
Фертильность. В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось.
Побочные эффекты
Наиболее частыми нежелательными явлениями в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сут по сравнению с плацебо были тошнота (32,4 и 12,2% соответственно). сыпь (26,2 и 7,7%). диарея (18,8 и 14,4%). усталость (18,5 и 10,4%). диспепсия (16,1 и 5%). анорексия (11,4 и 3,5%). головная боль (10,1 и 7,7%) и реакции фоточувствительности (9,3 и 1,1%).
В ходе клинических исследований серьезные нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших пирфенидон в дозе 2403 мг/сут, и в группе плацебо.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000. включая отдельные случаи).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхнего дыхательного тракта, инфекции мочевыводящего тракта.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - агранулоцитоз1.
Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек1.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - анорексия; часто - снижение массы тела, снижение аппетита.
Нарушения психики. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.
Со стороны ССС. Часто - приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка, кашель, продуктивный кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспепсия. тошнота. диарея. часто - рвота. ГЭРБ. боль в животе (в тч в верхних отделах живота). абдоминальная боль. вздутие живота. метеоризм. ощущение дискомфорта. гастрит. запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности AЛT, ACT, ГГТ; редко - повышение концентрации билирубина совместно с повышением концентрации активности AЛT и ACT1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. реакции фоточувствительности. часто - эритема. зуд. сухость кожи. эритематозная. макулярная. зудящая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость; часто - экстракардиальная боль в груди, астения.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - солнечный ожог.
1Нежелательные явления, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения.
В ходе клинических исследований серьезные нежелательные явления регистрировались с одинаковой частотой у пациентов, получавших пирфенидон в дозе 2403 мг/сут, и в группе плацебо.
Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000. включая отдельные случаи).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - инфекции верхнего дыхательного тракта, инфекции мочевыводящего тракта.
Со стороны крови и лимфатической системы: редко - агранулоцитоз1.
Со стороны иммунной системы: нечасто - ангионевротический отек1.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - анорексия; часто - снижение массы тела, снижение аппетита.
Нарушения психики. Часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение, сонливость, дисгевзия (нарушение вкуса), апатичность.
Со стороны ССС. Часто - приливы.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - одышка, кашель, продуктивный кашель.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диспепсия. тошнота. диарея. часто - рвота. ГЭРБ. боль в животе (в тч в верхних отделах живота). абдоминальная боль. вздутие живота. метеоризм. ощущение дискомфорта. гастрит. запор.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности AЛT, ACT, ГГТ; редко - повышение концентрации билирубина совместно с повышением концентрации активности AЛT и ACT1.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. реакции фоточувствительности. часто - эритема. зуд. сухость кожи. эритематозная. макулярная. зудящая сыпь.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто - артралгия, миалгия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость; часто - экстракардиальная боль в груди, астения.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - солнечный ожог.
1Нежелательные явления, выявленные в ходе постмаркетингового наблюдения.
Взаимодействие
Пирфенидон первично метаболизируется посредством изофермента сYP1А2 с небольшим участием других изоферментов, включая сYP2C9, сYP2С19, сYP2D6 и сYP2Е1.
Флувоксамин и ингибиторы изофермента сYP1A2.
Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (сильный ингибитор изофермента сYP1А2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты (CYP2C9, сYP2С19 и сYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов.
Пирфенидон противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина ( см «Противопоказания»). Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии вследствие снижения клиренса пирфенидона.
Сильные и селективные ингибиторы изофермента сYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro >in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения с сильными и селективными ингибиторами изофермента сYP1А2 дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг/сут. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости следует отменить терапию ( см «Меры предосторожности»).
Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренный и селективный ингибитор изофермента сYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день доза пирфенидона должна быть снижена до 1602 мг/сут. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента сYP1А2.
Не следует применять пирфенидон с ЛС/комбинациями ЛС, являющимися умеренными или сильными ингибиторами как изофермента сYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов, участвующих в метаболизме пирфенидона ( сYP2C9, сYP2С19, сYP2D6 и сYP2Е1).
Курение и индукторы изофермента сYP1A2.
Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента сYP1A2) составила 50% от таковой у некурящих пациентов.
Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения сильных индукторов изофермента сYP1А2, в тч курения в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент сYP1А2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием сильных индукторов изофермента сYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента сYP1А2 (например омепразол) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
Одновременное применение сильных индукторов изофермента сYP1А2 и других изоферментов, участвующих в метаболизме пирфенидона (например рифампицин), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения таких ЛС.
Флувоксамин и ингибиторы изофермента сYP1A2.
Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (сильный ингибитор изофермента сYP1А2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты (CYP2C9, сYP2С19 и сYP2D6) приводило к 4-кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов.
Пирфенидон противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина ( см «Противопоказания»). Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии пирфенидоном и не принимать флувоксамин во время терапии вследствие снижения клиренса пирфенидона.
Сильные и селективные ингибиторы изофермента сYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2-4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro >in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения с сильными и селективными ингибиторами изофермента сYP1А2 дозу пирфенидона следует снизить до 801 мг/сут. Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией пирфенидоном. При необходимости следует отменить терапию ( см «Меры предосторожности»).
Одновременное применение пирфенидона и ципрофлоксацина (умеренный и селективный ингибитор изофермента сYP1А2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день доза пирфенидона должна быть снижена до 1602 мг/сут. Следует проявлять осторожность при одновременном применении пирфенидона и ципрофлоксацина в дозе 250 или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении пирфенидона и умеренных ингибиторов изофермента сYP1А2.
Не следует применять пирфенидон с ЛС/комбинациями ЛС, являющимися умеренными или сильными ингибиторами как изофермента сYP1А2, так и одного или нескольких других изоферментов, участвующих в метаболизме пирфенидона ( сYP2C9, сYP2С19, сYP2D6 и сYP2Е1).
Курение и индукторы изофермента сYP1A2.
Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента сYP1A2) составила 50% от таковой у некурящих пациентов.
Курение способно усиливать выработку печеночных ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения сильных индукторов изофермента сYP1А2, в тч курения в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент сYP1А2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием сильных индукторов изофермента сYP1А2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.
Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента сYP1А2 (например омепразол) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.
Одновременное применение сильных индукторов изофермента сYP1А2 и других изоферментов, участвующих в метаболизме пирфенидона (например рифампицин), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения таких ЛС.
Передозировка
|
|
Симптомы. При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12-дневный период увеличения дозы. максимальная доза 4806 мг/сут) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести. носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям.
Лечение. В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.
Способ применения и дозы
Внутрь, во время еды, запивая водой.
Меры предосторожности применения
Функция печени.
У пациентов, получающих терапию пирфенидоном, отмечалось повышение активности AЛT и ACT >3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (AЛT, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 мес и далее с интервалами 1 раз в 3 мес. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.
Реакции фоточувствительности и сыпь.
Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применять эффективные солнцезащитные средства днем, использовать одежду, защищающую от солнечного воздействия и избегать применения других ЛС, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Пирфенидон может вызывать головокружение и повышенную утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работе с механизмами.
У пациентов, получающих терапию пирфенидоном, отмечалось повышение активности AЛT и ACT >3×ВГН, редко сопровождающееся повышением концентрации билирубина. Функциональные печеночные тесты (AЛT, ACT и билирубин) следует проводить до начала терапии пирфенидоном, затем с интервалами 1 раз в месяц в первые 6 мес и далее с интервалами 1 раз в 3 мес. В случае значительного повышения активности печеночных трансаминаз дозу пирфенидона следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, ACT или билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы.
Реакции фоточувствительности и сыпь.
Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии пирфенидоном. Следует проинформировать пациентов о необходимости применять эффективные солнцезащитные средства днем, использовать одежду, защищающую от солнечного воздействия и избегать применения других ЛС, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Исследования влияния на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами не проводились. Пирфенидон может вызывать головокружение и повышенную утомляемость, что может повлиять на способность к вождению транспорта и работе с механизмами.
Список литературы
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016.