|
|
Другие названия и синонимы
Sapropterin.Фармакологическая группа
Латинское название
Sapropterinum ( Sapropterini).
Химическое название
(6R)-2-амино-6-[(1R,2S)-1,2-дигидроксипропил]-5,6,7,8-тетрагидро-1H-птеридин-4-он.
Используется в лечении
Код CAS
62989-33-7.
Характеристика вещества
Средство для лечения наследственных ферментопатий.
RxList.com.
Активатор фенилаланингидроксилазы, синтетический аналог природного тетрагидробиоптерина (6R-BH4), применяется в виде дигидрохлорида. Кристаллы или кристаллический порошок от несовсем белого до желтого цвета.
RxList.com.
Активатор фенилаланингидроксилазы, синтетический аналог природного тетрагидробиоптерина (6R-BH4), применяется в виде дигидрохлорида. Кристаллы или кристаллический порошок от несовсем белого до желтого цвета.
Фармакодинамика
Гиперфенилаланинемия определяется как патологическое повышение концентрации фенилаланина в крови. Это состояние обычно вызывается аутосомно-рецессивными мутациями генов, кодирующих, в случае фенилкетонурии, фермент фенилаланингидроксилазу, а в случае болезней нарушения обмена тетрагидробиоптерина (BH4) - ферменты, участвующие в биосинтезе или регенерации 6R-тетрагидробиоптерина (6R-BH4). Недостаточность вН4 определяется рядом нарушений, возникающих в результате мутаций или делеций в генах, кодирующих какой-либо из пяти ферментов, отвечающих за биосинтез или рециркуляцию вH4. Как в том, так и в другом случае, нарушается процесс преобразования фенилаланина в аминокислоту тирозин, что приводит к повышению концентрации фенилаланина в крови. Кроме того, у пациентов с нарушением обмена 6R-ВН4 в дополнение к нарушению функции фенилаланингидроксилазы изменяется активность триптофангидроксилазы и тирозингидроксилазы, а также синтазы оксида азота.
Сапроптерин - искусственно синтезированный аналог природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование применения сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапроптерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка 6R-ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.
Данные клинических исследований. Программа клинических исследований 3-й фазы сапроптерина включала два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования у пациентов с фенилкетонурией. В данных исследованиях была показана эффективность сапроптерина в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови и увеличения толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей.
Сапроптерин - искусственно синтезированный аналог природного 6R-BH4, который является кофактором гидроксилаз для фенилаланина, тирозина и триптофана. Обоснование применения сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией, чувствительных к терапии тетрагидробиоптерином, заключается в восстановлении активности поврежденной фенилаланингидроксилазы и, следовательно, в усилении или восстановлении окислительного метаболизма фенилаланина до уровня, достаточного для снижения или удержания его концентрации в крови, предотвращении или ослаблении дальнейшего накопления фенилаланина, а также увеличении толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей. Обоснованием назначения сапроптерина у пациентов с болезнями нарушения обмена тетрагидробиоптерина является восполнение недостатка 6R-ВН4 и, таким образом, восстановление активности фенилаланингидроксилазы, триптофангидроксилазы, тирозингидроксилазы и синтазы оксида азота.
Данные клинических исследований. Программа клинических исследований 3-й фазы сапроптерина включала два рандомизированных плацебо-контролируемых исследования у пациентов с фенилкетонурией. В данных исследованиях была показана эффективность сапроптерина в отношении снижения концентрации фенилаланина в крови и увеличения толерантности к фенилаланину, поступающему с пищей.
Фармакокинетика
Всасывание. После приема внутрь сапроптерин абсорбируется в ЖКТ, при этом Сmax натощак достигается через 3-4 ч с момента приема. Скорость и степень абсорбции сапроптерина зависит от типа принимаемой с ним пищи. Высококалорийная пища с высоким содержанием жиров усиливает абсорбцию сапроптерина по сравнению с приемом натощак, что через 4-5 ч после приема приводит к повышению Сmax в среднем на 40-85%.
Распределение. Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени. У крыс после в/в введения радиоактивно меченного сапроптерина радиоактивная метка определялась в тканях плода. При в/в введении у крыс было выявлено, что биоптерин (один из продуктов метаболизма сапроптерина) экскретируется с молоком. Однако при пероральном введении сапроптерина дигидрохлорида крысам в дозе 10 мг/кг повышения концентрации общего биоптерина как в тканях плода, так и в молоке самок не отмечалось.
Метаболизм. Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется главным образом в печени, до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, то вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В12 могут повышать уровень 6R-ВН4.
Выведение. После перорального приема бóльшая часть сапроптерина выводится через кишечник, и только малая часть - почками.
RxList.com.
Фармакодинамика.
У пациентов с фенилкетонурией, отвечающих на лечение 6R-BH4, уровень фениаланина в крови снижался в течение 24 ч после однократного приеменения сапроптерина дигидрохлорида, хотя время достижения максимального эффекта может составить до 1 мес, в зависимости от пациента. Однократная ежедневная доза сапроптерина достаточна для поддержания стабильного уровня фенилаланина в крови на протяжении 24 У 12 пациентов с уровнем фенилаланина в крови 516-986 мкмоль/л, в среднем (747±153 мкмоль/л), в течение 24 ч оценивали уровень фенилаланина в крови после ежесуточной утренней дозы 10 мг/кг/сут. Уровень фениаланина в крови оставался стабильным в течение 24-часового периода наблюдения. Не отмечалось увеличение уровня фенилаланина в крови после приема пищи в течение этого 24-часового периода.
Влияние сапроптерина на интервал QT. Полное исследование QTc было выполнено у 56 здоровых взрослых добровольцев. Это рандомизированное с плацебо и активным контролем перекрестное исследование было выполнено с целью установить, влияет ли однократная сверхтерапевтическая (100 мг/кг) или терапевтическая (20 мг/кг) доза сапроптерина на сердечную реполяризацию. В этом исследовании сапроптерин принимали вместе с пищей после растворения таблетки в воде. Данное исследование продемонстрировало дозозависимое укорачивание интервала QT. Максимальное среднее изменение, скорректированное на плацебо, от исходного уровня интервала QTc составило −3,69 и 8,32 мс (нижняя граница 90% ДИ −5,3 и −10,6 мс) при дозе 20 и 100 мг/кг соответственно.
Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев показали сравнимую абсорбцию сапроптерина, когда таблетки растворяли в воде или апельсиновом соке и принимали натощак. Прием растворенных таблеток после пищи с высоким содержанием жира или калорий приводил к среднему увеличению maxCmax на 84% и AUC на 87% (при растворении в воде). Вместе с тем наблюдались существенные различия в индивидуальных значениях maxCmax и AUC в зависимости от метода применения и условий питания. В клинических испытаниях сапроптерин принимали утром в растворенном виде независимо от приема пищи. Средний 1/2T1/2 у пациентов с фенилкетонурией составил приблизительно 6,7 ч (диапазон 3,9-17 ч) и был соспоставим с аналогичным показателем у здоровых добровольцев (диапазон 3-5,3 ч).
Исследование, проведенное с участием здоровых взрослых добровольцев с применением 10 мг/кг сапроптерина с оценкой по значению AUC0-t, продемонстрировало, что натощак абсорбция после приема интактных таблеток была на 40% больше, чем после приема растворенных таблеток. Применение интактных таблеток во время еды приводило к увеличению абсорбции приблизительно на 43% по сравнению с приемом натощак при оценке по показателю AUC0-t.
Популяционный фармакокинетический анализ сапроптерина, включающий пациентов в возрасте 9-49 лет показал отсутствие влияния возраста на фармакокинетику сапроптерина. Фармакокинетика у пациентов в возрасте <9 и >49 лет не изучалась.
Метаболизм. Сапроптерин представляет собой синтетическую форму 6R-BH4, и предполагается, что его метаболизм и рециркуляция происходят аналогично эндогенным ферментам. In vivo эндогенный 6R-BH4 превращается в хиноид дигидробиоптерина и метаболизируется до дигидробиоптерина и биоптерина. Метаболизм и рециркуляция 6R-BH4 осуществляется посредством ферментов дигидрофолатредуктаза и дигидроптеридинредуктаза.
Распределение. Сапроптерин преимущественно распределялся в почках, надпочечниках и печени. У крыс после в/в введения радиоактивно меченного сапроптерина радиоактивная метка определялась в тканях плода. При в/в введении у крыс было выявлено, что биоптерин (один из продуктов метаболизма сапроптерина) экскретируется с молоком. Однако при пероральном введении сапроптерина дигидрохлорида крысам в дозе 10 мг/кг повышения концентрации общего биоптерина как в тканях плода, так и в молоке самок не отмечалось.
Метаболизм. Сапроптерина дигидрохлорид метаболизируется главным образом в печени, до дигидробиоптерина и биоптерина. Поскольку сапроптерина дигидрохлорид является искусственно синтезированным аналогом 6R-BH4, то вполне обоснованно можно ожидать, что он метаболизируется тем же путем, что и природный 6R-BH4. Фолиевая кислота и витамин В12 могут повышать уровень 6R-ВН4.
Выведение. После перорального приема бóльшая часть сапроптерина выводится через кишечник, и только малая часть - почками.
RxList.com.
Фармакодинамика.
У пациентов с фенилкетонурией, отвечающих на лечение 6R-BH4, уровень фениаланина в крови снижался в течение 24 ч после однократного приеменения сапроптерина дигидрохлорида, хотя время достижения максимального эффекта может составить до 1 мес, в зависимости от пациента. Однократная ежедневная доза сапроптерина достаточна для поддержания стабильного уровня фенилаланина в крови на протяжении 24 У 12 пациентов с уровнем фенилаланина в крови 516-986 мкмоль/л, в среднем (747±153 мкмоль/л), в течение 24 ч оценивали уровень фенилаланина в крови после ежесуточной утренней дозы 10 мг/кг/сут. Уровень фениаланина в крови оставался стабильным в течение 24-часового периода наблюдения. Не отмечалось увеличение уровня фенилаланина в крови после приема пищи в течение этого 24-часового периода.
Влияние сапроптерина на интервал QT. Полное исследование QTc было выполнено у 56 здоровых взрослых добровольцев. Это рандомизированное с плацебо и активным контролем перекрестное исследование было выполнено с целью установить, влияет ли однократная сверхтерапевтическая (100 мг/кг) или терапевтическая (20 мг/кг) доза сапроптерина на сердечную реполяризацию. В этом исследовании сапроптерин принимали вместе с пищей после растворения таблетки в воде. Данное исследование продемонстрировало дозозависимое укорачивание интервала QT. Максимальное среднее изменение, скорректированное на плацебо, от исходного уровня интервала QTc составило −3,69 и 8,32 мс (нижняя граница 90% ДИ −5,3 и −10,6 мс) при дозе 20 и 100 мг/кг соответственно.
Исследования, проведенные с участием здоровых добровольцев показали сравнимую абсорбцию сапроптерина, когда таблетки растворяли в воде или апельсиновом соке и принимали натощак. Прием растворенных таблеток после пищи с высоким содержанием жира или калорий приводил к среднему увеличению maxCmax на 84% и AUC на 87% (при растворении в воде). Вместе с тем наблюдались существенные различия в индивидуальных значениях maxCmax и AUC в зависимости от метода применения и условий питания. В клинических испытаниях сапроптерин принимали утром в растворенном виде независимо от приема пищи. Средний 1/2T1/2 у пациентов с фенилкетонурией составил приблизительно 6,7 ч (диапазон 3,9-17 ч) и был соспоставим с аналогичным показателем у здоровых добровольцев (диапазон 3-5,3 ч).
Исследование, проведенное с участием здоровых взрослых добровольцев с применением 10 мг/кг сапроптерина с оценкой по значению AUC0-t, продемонстрировало, что натощак абсорбция после приема интактных таблеток была на 40% больше, чем после приема растворенных таблеток. Применение интактных таблеток во время еды приводило к увеличению абсорбции приблизительно на 43% по сравнению с приемом натощак при оценке по показателю AUC0-t.
Популяционный фармакокинетический анализ сапроптерина, включающий пациентов в возрасте 9-49 лет показал отсутствие влияния возраста на фармакокинетику сапроптерина. Фармакокинетика у пациентов в возрасте <9 и >49 лет не изучалась.
Метаболизм. Сапроптерин представляет собой синтетическую форму 6R-BH4, и предполагается, что его метаболизм и рециркуляция происходят аналогично эндогенным ферментам. In vivo эндогенный 6R-BH4 превращается в хиноид дигидробиоптерина и метаболизируется до дигидробиоптерина и биоптерина. Метаболизм и рециркуляция 6R-BH4 осуществляется посредством ферментов дигидрофолатредуктаза и дигидроптеридинредуктаза.
Показания к применению
|
|
Противопоказания
Повышенная чувствительность к сапроптерину, период грудного вскармливания.
Ограничения к использованию
Предрасположенность к судорогам, пожилой возраст (старше 65 лет), почечная или печеночная недостаточность, беременность и детский возраст до 4 лет, одновременный прием с леводопой, ингибиторами дигидрофолатредуктазы (в тч метотрексат, триметоприм), вазодилататорами (нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин, ингибиторы ФДЭ-5, миноксидил), в тч при местном применении.
При беременности и кормлении грудью
Категория действия на плод по FDA. с.
Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.
Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, страдающих данным заболеванием и планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода.
Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.
Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Препарат следует назначать беременным женщинам с осторожностью.
Подтвержденные данные клинических исследований о поступлении сапроптерина или его метаболитов в грудное молоко женщин отсутствуют. Поэтому сапроптерин не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.
Подтвержденных данных клинических исследований применения сапроптерина при беременности нет. В экспериментальных исследованиях на животных прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов на развитие эмбриона и плода, а также на родовую деятельность и постнатальное развитие не обнаружено.
Необходимо строго контролировать концентрацию фенилаланина в крови женщин, страдающих данным заболеванием и планирующих беременность, как до наступления беременности, так и на всем ее протяжении. В противном случае, недостаточно строгий контроль концентрации фенилаланина может привести к опасным последствиям, как для матери, так и для плода.
Контролируемое врачом ограничение поступления фенилаланина с пищей до начала и во время беременности является средством первого выбора при лечении этих пациенток.
Вопрос о назначении сапроптерина беременной женщине должен рассматриваться только в том случае, если строгое соблюдение диеты не обеспечивает адекватного снижения концентрации фенилаланина в крови. Препарат следует назначать беременным женщинам с осторожностью.
Подтвержденные данные клинических исследований о поступлении сапроптерина или его метаболитов в грудное молоко женщин отсутствуют. Поэтому сапроптерин не рекомендуется применять в период грудного вскармливания.
Побочные эффекты
В клинических исследованиях примерно у 35% из 579 пациентов, получавших сапроптерин (в дозах 5-20 мг/кг в день), отмечались побочные реакции. Наиболее часто наблюдались головная боль и ринорея.
Для обозначения частоты нежелательных явлений при приеме сапроптерина используется следующая классификация: очень часто (>1/10 случаев). часто (>1/100. <1/10). нечасто (>1/1000. <1/100). редко (>1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, рвота, боль в животе.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипофенилаланинемия.
После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.
Встречалось несколько случаев реакций гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции) и сыпь при применении сапроптерина.
RxList.com.
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Клинические исследования у пациентов с фенилкетонурией. В клинических исследованиях сапроптерин назначался 579 пациентам с фенилкетонурией в дозах от 5 до 20 мг/кг в сутки при продолжительности лечения от 1 до 164 нед. Возраст пациентов составлял 4-50 лет. Популяция пациентов была примерно равномерно распределена по полу, и приблизительно 95% пациентов были европеоидной расы. Наиболее часто отмечавшимися побочными реакциями у пациентов во всех исследуемых группах (N=579. ≥4% пациентов) были головная боль. ринорея. фаринголарингеальная боль. диарея. рвота. кашель и заложенность носа.
Ниже представлены данные, полученные в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 74 пациентов с фенилкетонурией, получавших сапроптерин в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 6-10 нед. В целом побочные реакции у пациентов, получавших сапроптерин (N=74), и в группе плацебо (N=59) были схожими. Представлены побочные реакции (в предпочтительных терминах MedDRA), возникавшие с частотой ≥4%; первая цифра - у пациентов, получавших сапроптерин (в скобках в процентах), вторая - в группе плацебо (в скобках в процентах).
Головная боль 11 (15%) и 8 (14%). ринорея 8 (11%) и 0. фаринголарингеальная боль 7 (10%) и 1 (2%). диарея 6 (8%) и 4 (7%). рвота 6 (8%) и 4 (7%). кашель 5 (7%) и 3 (5%). заложенность носа 3 (4%) и 0.
В открытых неконтролируемых клинических испытаниях. в которых пациенты получали сапроптерин в дозе 5-20 мг/кг/сут. профиль и частота побочных действий были схожими с наблюдавшимися в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях.
В долгосрочном открытом расширенном исследовании у 111 пациентов, получавших сапроптерин в дозе 5-20 мг/кг/сут, профиль и частота побочных действий были схожими с наблюдавшимися в предыдущих клинических исследованиях. 55 пациентов получали сапроптерин в растворенном виде и в виде таблеток; видимых различий в частоте и тяжести побочных реакций при разных способах применения не наблюдалось.
Безопасность у пациентов с показаниями, не относящимися к фенилкетонурии. Приблизительно в 19 контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях около 800 здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями. не относящимися к фенилкетонурии. часть из которых имели сопутствующие неврологические нарушения или сердечно-сосудистые заболевания. получали различные формы сапроптерина. В этих клинических испытаниях пациенты получали сапроптерин в диапазоне доз 1-100 мг/кг/сут с длительностью экспозиции от 1 дня до 2 лет. Во время применения сапроптерина наблюдались такие серьезные и тяжелые побочные реакции (независимо от причинной связи). как судороги. усиление судорог ( см «Меры предосторожности»). головокружение. желудочно-кишечное кровотечение. постпроцедурное кровотечение. головная боль. раздражительность. инфаркт миокарда. чрезмерное раздражение. дыхательная недостаточность. Обычными побочными реакциями были головная боль. периферический отек. артралгия. полиурия. беспокойство. головокружение. тошнота. фарингит. абдоминальная боль. боль в верхней части живота и инфекция верхних дыхательных путей.
Опыт постмаркетинговых наблюдений.
После получения разрешения для медицинского применения сапроптерина отмечались приведенные ниже побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе и в популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с приемом лекарства.
В международных маркетинговых наблюдениях наиболее распространенными побочными реакциями. вызванными применением сапроптерина. являются орофарингеальная боль. фарингит. эзофагеальная боль. гастрит. диспепсия. абдоминальная боль. тошнота и рвота. Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и сыпь. Большинство реакций гиперчувствительности возникало в течение нескольких дней с начала лечения. Сообщалось о двух случаях гиперактивности, включая один случай у пациента со случайной передозировкой сапроптерина ( см «Меры предосторожности»).
Для обозначения частоты нежелательных явлений при приеме сапроптерина используется следующая классификация: очень часто (>1/10 случаев). часто (>1/100. <1/10). нечасто (>1/1000. <1/100). редко (>1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - ринорея; часто - фаринголарингеальная боль, заложенность носа, кашель.
Со стороны ЖКТ. Часто - диарея, рвота, боль в животе.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - гипофенилаланинемия.
После прекращения приема сапроптерина может отмечаться синдром отмены, который проявляется повышением концентрации фенилаланина в крови выше первоначальных значений.
Встречалось несколько случаев реакций гиперчувствительности (включая серьезные аллергические реакции) и сыпь при применении сапроптерина.
RxList.com.
Результаты клинических испытаний.
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и с наблюдаемой в клинической практике.
Клинические исследования у пациентов с фенилкетонурией. В клинических исследованиях сапроптерин назначался 579 пациентам с фенилкетонурией в дозах от 5 до 20 мг/кг в сутки при продолжительности лечения от 1 до 164 нед. Возраст пациентов составлял 4-50 лет. Популяция пациентов была примерно равномерно распределена по полу, и приблизительно 95% пациентов были европеоидной расы. Наиболее часто отмечавшимися побочными реакциями у пациентов во всех исследуемых группах (N=579. ≥4% пациентов) были головная боль. ринорея. фаринголарингеальная боль. диарея. рвота. кашель и заложенность носа.
Ниже представлены данные, полученные в двух двойных слепых плацебо-контролируемых клинических испытаниях у 74 пациентов с фенилкетонурией, получавших сапроптерин в дозе 10-20 мг/кг/сут в течение 6-10 нед. В целом побочные реакции у пациентов, получавших сапроптерин (N=74), и в группе плацебо (N=59) были схожими. Представлены побочные реакции (в предпочтительных терминах MedDRA), возникавшие с частотой ≥4%; первая цифра - у пациентов, получавших сапроптерин (в скобках в процентах), вторая - в группе плацебо (в скобках в процентах).
Головная боль 11 (15%) и 8 (14%). ринорея 8 (11%) и 0. фаринголарингеальная боль 7 (10%) и 1 (2%). диарея 6 (8%) и 4 (7%). рвота 6 (8%) и 4 (7%). кашель 5 (7%) и 3 (5%). заложенность носа 3 (4%) и 0.
В открытых неконтролируемых клинических испытаниях. в которых пациенты получали сапроптерин в дозе 5-20 мг/кг/сут. профиль и частота побочных действий были схожими с наблюдавшимися в двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях.
В долгосрочном открытом расширенном исследовании у 111 пациентов, получавших сапроптерин в дозе 5-20 мг/кг/сут, профиль и частота побочных действий были схожими с наблюдавшимися в предыдущих клинических исследованиях. 55 пациентов получали сапроптерин в растворенном виде и в виде таблеток; видимых различий в частоте и тяжести побочных реакций при разных способах применения не наблюдалось.
Безопасность у пациентов с показаниями, не относящимися к фенилкетонурии. Приблизительно в 19 контролируемых и неконтролируемых клинических испытаниях около 800 здоровых добровольцев и пациентов с заболеваниями. не относящимися к фенилкетонурии. часть из которых имели сопутствующие неврологические нарушения или сердечно-сосудистые заболевания. получали различные формы сапроптерина. В этих клинических испытаниях пациенты получали сапроптерин в диапазоне доз 1-100 мг/кг/сут с длительностью экспозиции от 1 дня до 2 лет. Во время применения сапроптерина наблюдались такие серьезные и тяжелые побочные реакции (независимо от причинной связи). как судороги. усиление судорог ( см «Меры предосторожности»). головокружение. желудочно-кишечное кровотечение. постпроцедурное кровотечение. головная боль. раздражительность. инфаркт миокарда. чрезмерное раздражение. дыхательная недостаточность. Обычными побочными реакциями были головная боль. периферический отек. артралгия. полиурия. беспокойство. головокружение. тошнота. фарингит. абдоминальная боль. боль в верхней части живота и инфекция верхних дыхательных путей.
Опыт постмаркетинговых наблюдений.
После получения разрешения для медицинского применения сапроптерина отмечались приведенные ниже побочные реакции. Поскольку эти данные получены на добровольной основе и в популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с приемом лекарства.
В международных маркетинговых наблюдениях наиболее распространенными побочными реакциями. вызванными применением сапроптерина. являются орофарингеальная боль. фарингит. эзофагеальная боль. гастрит. диспепсия. абдоминальная боль. тошнота и рвота. Имеются сообщения о реакциях гиперчувствительности, включая анафилаксию и сыпь. Большинство реакций гиперчувствительности возникало в течение нескольких дней с начала лечения. Сообщалось о двух случаях гиперактивности, включая один случай у пациента со случайной передозировкой сапроптерина ( см «Меры предосторожности»).
Взаимодействие
|
|
ВН4 является кофактором синтазы оксида азота. Сапроптерин следует с осторожностью применять с ЛС, оказывающими сосудорасширяющее действие, включая средства для местного применения, вследствие его влияния на метаболизм или механизм действия оксида азота. К таким ЛС относятся классические донаторы оксида азота (например нитроглицерин, изосорбида динитрат, натрия нитропруссид, молсидомин), ингибиторы ФДЭ-5 (такие как силденафил, варденафил, тадалафил) и миноксидил.
Сапроптерин необходимо с осторожностью назначать пациентам, получающим леводопу, комбинированная терапия леводопой и сапроптерином у пациентов с недостаточностью ВН4 может повышать возбудимость и раздражительность, а также вызывать появление и учащение судорог, особенно в начале терапии. В этом случае может потребоваться коррекция дозы леводопы.
Взаимодействие с пищевыми продуктами. Абсорбция сапроптерина выше при употреблении высококалорийной пищи с высоким содержанием жиров в сравнении с приемом натощак. В среднем в 40-85% случаев maxCmax в крови достигается через 4-5 ч после приема.
Для предотвращения возможных колебаний биодоступности сапроптерин рекомендуется принимать вместе с пищей 1 раз в день в одно и то же время, желательно утром.
Передозировка
Симптомы. Головная боль и головокружение отмечались после приема сапроптерина в дозах, превышающих рекомендованную максимальную (20 мг/кг массы тела в день).
Лечение. При выявлении указанных симптомов проводится симптоматическая терапия.
RxList.com.
Имеются сообщения о двух случаях непреднамеренной передозировки сапроптерина. Один взрослый пациент в клинических испытаниях сапроптерина получил разовую дозу 4500 мг (36 мг/кг) вместо 2600 мг (20 мг/кг). После применения этой дозы пациент испытывал легкую головную боль и головокружение сразу после приема лекарства, оба симптома разрешились в течение 1 ч без терапевтического вмешательства. Связанные с этим приемом отклонения лабораторных показателей отсутствовали. Пациент приостановил лечение на 24 затем возобновил лечение сапроптерином без отрицательных признаков или симптомов. В постмаркетинговом периоде один пациент детского возраста получил сапроптерин в дозе 45 вместо 20 мг/кг/сут. Этот пациент проявил гиперактивность, которая началась в невыясненное время после передозировки и разрешилась после уменьшения дозы до 20 мг/кг/сут.
В клинических исследованиях по оценке влияния сапроптерина на сердечную реполяризацию однократная сверхтерапевтическая доза 100 мг/кг (в 5 раз выше максимальной рекомендованной дозы) была назначена 54 здоровым взрослым добровольцам. В период исследования серьезные побочные реакции не наблюдались. Единственными побочными реакциями, наблюдавшимися более чем у 1 пациента из получивших сверхтерапевтическую дозу, были боль в верхней части живота (6%) и головокружение (4%). Наблюдалось дозозависимое укорачивание интервала QT.
Лечение. При выявлении указанных симптомов проводится симптоматическая терапия.
RxList.com.
Имеются сообщения о двух случаях непреднамеренной передозировки сапроптерина. Один взрослый пациент в клинических испытаниях сапроптерина получил разовую дозу 4500 мг (36 мг/кг) вместо 2600 мг (20 мг/кг). После применения этой дозы пациент испытывал легкую головную боль и головокружение сразу после приема лекарства, оба симптома разрешились в течение 1 ч без терапевтического вмешательства. Связанные с этим приемом отклонения лабораторных показателей отсутствовали. Пациент приостановил лечение на 24 затем возобновил лечение сапроптерином без отрицательных признаков или симптомов. В постмаркетинговом периоде один пациент детского возраста получил сапроптерин в дозе 45 вместо 20 мг/кг/сут. Этот пациент проявил гиперактивность, которая началась в невыясненное время после передозировки и разрешилась после уменьшения дозы до 20 мг/кг/сут.
В клинических исследованиях по оценке влияния сапроптерина на сердечную реполяризацию однократная сверхтерапевтическая доза 100 мг/кг (в 5 раз выше максимальной рекомендованной дозы) была назначена 54 здоровым взрослым добровольцам. В период исследования серьезные побочные реакции не наблюдались. Единственными побочными реакциями, наблюдавшимися более чем у 1 пациента из получивших сверхтерапевтическую дозу, были боль в верхней части живота (6%) и головокружение (4%). Наблюдалось дозозависимое укорачивание интервала QT.
Способ применения и дозы
Внутрь, ежедневно во время еды 1 раз в сутки в одно и то же время, предпочтительно утром, под наблюдением врача, имеющего опыт лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина.
Меры предосторожности применения
Лечение сапроптерином должно проводиться специалистами в области лечения фенилкетонурии и нарушений обмена тетрагидробиоптерина. Пациенты, получающие сапроптерин, должны соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина, а также регулярно проходить клиническое и лабораторное обследование, включая контроль уровня фенилаланина и тирозина в крови, оценку поступления питательных веществ и психомоторного развития.
Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси-L-фенилаланин может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.
Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.
Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и баланса питательных веществ.
Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.
Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.
У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует назначать с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.
Пожилые пациенты. Безопасность и эффективность сапроптерина у пациентов старше 65 лет не установлена.
Почечная и печеночная недостаточность. Оценка безопасности и эффективности сапроптерина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась.
Дети. Клинические исследования по применению сапроптерина проводились у детей с гиперфенилаланинемией, вызванной фенилкетонурией и нарушением обмена тетрагидробиоптерина, в возрасте 4 лет и старше. Тем не менее, из опубликованных данных следует, что более 2700 детей с фенилкетонурией в возрасте от 0 до 4 лет получали лечение тетрагидробиоптерином и по крайней мере 43 из них получали терапию в течение 2 и более месяцев. Максимальная суточная доза составляла 20 мг/кг. Несмотря на то что нарушения обмена тетрагидробиоптерина встречаются крайне редко, опубликованные данные свидетельствуют о том, что по крайней мере у 120 пациентов лечение было начато в возрасте до 4 лет, что позволило на фоне проведения патогенетического лечения избежать серьезных неврологических отклонений, связанных с недостаточностью нейромедиаторов. Назначая препарат детям, особенно младенцам, следует проявлять осторожность, степень абсорбции в этой популяции может быть выше. Рекомендуется проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Исследований воздействия препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
RxList.com.
Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию. Сапроптерин не рекомендуется применять у пациентов с анафилаксией на него в анамнезе. Наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и сыпь ( см «Побочные действия»). Симптомы анафилаксии включают хриплое дыхание, одышку, кашель, гипотензию, прилив крови к лицу, тошноту и сыпь. У пациентов с анафилаксией следует прекратить лечение сапроптерином и начать соответствующую терапию. Пациенты с анафилаксией должны продолжать соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина.
Гастрит. В ходе клинических исследований гастрит был отмечен как серьезное побочное действие. Следует контролировать признаки и симптомы гастрита.
Контроль уровня фенилаланина в крови во время лечения. Лечение сапроптерином должно назначаться врачами, имеющими опыт лечения фенилкетонурии. Длительное увеличение уровня фенилаланина в крови у пациентов с фенилкетонурией может привести к тяжелым неврологическим нарушениям, включая олигофрению, микроцефалию, замедленную речь, припадки и поведенческие отклонения. Наоборот, длительный слишком низкий уровень фенилаланина в крови ассоциирован с катаболизмом и распадом белков. Требуется активный контроль поступления фенилаланина с пищей во время применения сапроптерина, чтобы обеспечить адекватный контроль уровня фенилаланина в крови и баланс питательных веществ. Для адекватного контроля уровня фенилаланина требуется регулярное определение его содержания в крови во время лечения. У детей такой мониторинг рекомендуется проводить чаще.
Идентификация пациентов, не отвечающих на лечение сапроптерином. Не все пациенты с фенилкетонурией отвечают на лечение сапроптерином. В клинических испытаниях на лечение сапроптерином отвечали приблизительно от 20 до 56% пациентов с фенилкетонурией. Нельзя установить предварительно путем лабораторного тестирования (например генетическое тестирование), будет ли ответ на лечение; это можно определить только при терапевтическом применении сапроптерина.
Диета с ограниченным содержанием фенилаланина. Все пациенты с феникетонурией, получающие лечение сапроптерином должны также соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина.
Печеночная недостаточность. Пациенты с нарушением функции печени не оценивались в ходе клинических испытаний сапроптерина. Следует контролировать показатели печени у пациентов с печеночной недостаточностью, получающих сапроптерин, потому что с нарушенным метаболизмом фенилаланина ассоциировалось повреждение печени.
Совместное применение сапроптерина и ЛС с известной способностью ингибировать метаболизм фолатов. Совместное применение сапроптерина и ЛС с известной способностью влиять на метаболизм фолатов (например метотрексат) и их производных может потребовать более частого контроля уровня фенилаланина в крови, эти ЛС могут уменьшить уровень эндогенного вH4 путем ингибирования фермента дигидроптеридинредуктазы.
Совместное применение сапроптерина и ЛС с известной способностью влиять на вазорелаксацию, опосредованную оксидом азота. При совместном применении сапроптерина и ЛС, влияющих на вазорелаксацию, опосредованную оксидом азота (например ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, варденафил или тадалафил), следует контролировать АД, и сапроптерин, и ингибитор ФДЭ-5 могут индуцировать вазодилатацию. Такой аддитивный эффект при совместном применении может привести к снижению АД, однако совместное применение этих ЛС не оценивалось у человека. В испытаниях на животных пероральный прием сапроптерина в комбинации с ингибитором ФДЭ-5 не влиял на АД.
Совместное применение сапроптерина и леводопы. Следует соблюдать осторожность при назначении сапроптерина пациентам, которые получают леводопу. Данные 10-летней постмаркетинговой программы наблюдения за безопасностью пациентов, которые получали то же активное вещество (сапроптерин) в другой форме по показанию, не относящемуся к фенилкетонурии, показали, что у 3 пациентов с предшествующими неврологическими нарушениями наблюдались судороги, усиление судорог, чрезмерное возбуждение или раздражительность при совместном применении леводопы и сапроптерина. Следует контролировать неврологический статус.
Пациенты с гиперактивностью. В той же постмаркетинговой программе наблюдения за безопасностью у пациентов с фенилкетонурией отмечена гиперактивность у 2 пациентов, получавших сапроптерин. Следует наблюдать за проявлениями гиперактивности у пациентов.
Дети. В клинических исследованиях сапроптерин применялся у детей в возрасте 4-16 лет с феникетонурией. Безопасность и эффективность применения сапроптерина у детей в возрасте до 4 лет в клинических исследованиях не оценивалась. Для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови у детей рекомендуется более часто проводить анализ крови.
Пожилой возраст. Клинические исследования с применением сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией не включали группы в возрасте ≥65 лет. Неизвестно, будут ли различия в ответе на лечение у пациентов этой возрастной группы и более молодых пациентов.
Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью не оценивались в клинических испытаниях. Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью во время применения сапроптерина.
Продолжительное или периодически повторяющееся нарушение метаболической цепи фенилаланин-тирозин-дигидрокси-L-фенилаланин может выразиться в недостаточной выработке организмом белка и нейромедиаторов.
Длительное снижение концентрации фенилаланина и тирозина в раннем детском возрасте может привести к нарушениям развития нервной системы.
Строгое регулирование поступления фенилаланина и общего белка с пищей на фоне приема сапроптерина необходимо для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови и баланса питательных веществ.
Перед назначением сапроптерина пациентам с сопутствующими заболеваниями требуется консультация врача, при некоторых заболеваниях концентрация фенилаланина в крови может повышаться.
Данные о длительном применении сапроптерина ограничены.
У пациентов, имеющих предрасположенность к судорогам, сапроптерин следует назначать с осторожностью. У таких пациентов может отмечаться появление или обострение судорожной активности, особенно в начале терапии.
Пожилые пациенты. Безопасность и эффективность сапроптерина у пациентов старше 65 лет не установлена.
Почечная и печеночная недостаточность. Оценка безопасности и эффективности сапроптерина у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью не проводилась.
Дети. Клинические исследования по применению сапроптерина проводились у детей с гиперфенилаланинемией, вызванной фенилкетонурией и нарушением обмена тетрагидробиоптерина, в возрасте 4 лет и старше. Тем не менее, из опубликованных данных следует, что более 2700 детей с фенилкетонурией в возрасте от 0 до 4 лет получали лечение тетрагидробиоптерином и по крайней мере 43 из них получали терапию в течение 2 и более месяцев. Максимальная суточная доза составляла 20 мг/кг. Несмотря на то что нарушения обмена тетрагидробиоптерина встречаются крайне редко, опубликованные данные свидетельствуют о том, что по крайней мере у 120 пациентов лечение было начато в возрасте до 4 лет, что позволило на фоне проведения патогенетического лечения избежать серьезных неврологических отклонений, связанных с недостаточностью нейромедиаторов. Назначая препарат детям, особенно младенцам, следует проявлять осторожность, степень абсорбции в этой популяции может быть выше. Рекомендуется проводить частый мониторинг крови для поддержания рекомендованного уровня фенилаланина в крови.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами. Исследований воздействия препарата на способность к управлению транспортными средствами и другими механизмами не проводилось. Тем не менее, в связи с возможным развитием нежелательных реакций со стороны ЦНС (головная боль), следует соблюдать осторожность при управлении транспортом и выполнении других видов деятельности, требующих повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций.
RxList.com.
Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию. Сапроптерин не рекомендуется применять у пациентов с анафилаксией на него в анамнезе. Наблюдались реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и сыпь ( см «Побочные действия»). Симптомы анафилаксии включают хриплое дыхание, одышку, кашель, гипотензию, прилив крови к лицу, тошноту и сыпь. У пациентов с анафилаксией следует прекратить лечение сапроптерином и начать соответствующую терапию. Пациенты с анафилаксией должны продолжать соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина.
Гастрит. В ходе клинических исследований гастрит был отмечен как серьезное побочное действие. Следует контролировать признаки и симптомы гастрита.
Контроль уровня фенилаланина в крови во время лечения. Лечение сапроптерином должно назначаться врачами, имеющими опыт лечения фенилкетонурии. Длительное увеличение уровня фенилаланина в крови у пациентов с фенилкетонурией может привести к тяжелым неврологическим нарушениям, включая олигофрению, микроцефалию, замедленную речь, припадки и поведенческие отклонения. Наоборот, длительный слишком низкий уровень фенилаланина в крови ассоциирован с катаболизмом и распадом белков. Требуется активный контроль поступления фенилаланина с пищей во время применения сапроптерина, чтобы обеспечить адекватный контроль уровня фенилаланина в крови и баланс питательных веществ. Для адекватного контроля уровня фенилаланина требуется регулярное определение его содержания в крови во время лечения. У детей такой мониторинг рекомендуется проводить чаще.
Идентификация пациентов, не отвечающих на лечение сапроптерином. Не все пациенты с фенилкетонурией отвечают на лечение сапроптерином. В клинических испытаниях на лечение сапроптерином отвечали приблизительно от 20 до 56% пациентов с фенилкетонурией. Нельзя установить предварительно путем лабораторного тестирования (например генетическое тестирование), будет ли ответ на лечение; это можно определить только при терапевтическом применении сапроптерина.
Диета с ограниченным содержанием фенилаланина. Все пациенты с феникетонурией, получающие лечение сапроптерином должны также соблюдать диету с ограниченным содержанием фенилаланина.
Печеночная недостаточность. Пациенты с нарушением функции печени не оценивались в ходе клинических испытаний сапроптерина. Следует контролировать показатели печени у пациентов с печеночной недостаточностью, получающих сапроптерин, потому что с нарушенным метаболизмом фенилаланина ассоциировалось повреждение печени.
Совместное применение сапроптерина и ЛС с известной способностью ингибировать метаболизм фолатов. Совместное применение сапроптерина и ЛС с известной способностью влиять на метаболизм фолатов (например метотрексат) и их производных может потребовать более частого контроля уровня фенилаланина в крови, эти ЛС могут уменьшить уровень эндогенного вH4 путем ингибирования фермента дигидроптеридинредуктазы.
Совместное применение сапроптерина и ЛС с известной способностью влиять на вазорелаксацию, опосредованную оксидом азота. При совместном применении сапроптерина и ЛС, влияющих на вазорелаксацию, опосредованную оксидом азота (например ингибиторы ФДЭ-5, такие как силденафил, варденафил или тадалафил), следует контролировать АД, и сапроптерин, и ингибитор ФДЭ-5 могут индуцировать вазодилатацию. Такой аддитивный эффект при совместном применении может привести к снижению АД, однако совместное применение этих ЛС не оценивалось у человека. В испытаниях на животных пероральный прием сапроптерина в комбинации с ингибитором ФДЭ-5 не влиял на АД.
Совместное применение сапроптерина и леводопы. Следует соблюдать осторожность при назначении сапроптерина пациентам, которые получают леводопу. Данные 10-летней постмаркетинговой программы наблюдения за безопасностью пациентов, которые получали то же активное вещество (сапроптерин) в другой форме по показанию, не относящемуся к фенилкетонурии, показали, что у 3 пациентов с предшествующими неврологическими нарушениями наблюдались судороги, усиление судорог, чрезмерное возбуждение или раздражительность при совместном применении леводопы и сапроптерина. Следует контролировать неврологический статус.
Пациенты с гиперактивностью. В той же постмаркетинговой программе наблюдения за безопасностью у пациентов с фенилкетонурией отмечена гиперактивность у 2 пациентов, получавших сапроптерин. Следует наблюдать за проявлениями гиперактивности у пациентов.
Дети. В клинических исследованиях сапроптерин применялся у детей в возрасте 4-16 лет с феникетонурией. Безопасность и эффективность применения сапроптерина у детей в возрасте до 4 лет в клинических исследованиях не оценивалась. Для обеспечения адекватного контроля уровня фенилаланина в крови у детей рекомендуется более часто проводить анализ крови.
Пожилой возраст. Клинические исследования с применением сапроптерина у пациентов с фенилкетонурией не включали группы в возрасте ≥65 лет. Неизвестно, будут ли различия в ответе на лечение у пациентов этой возрастной группы и более молодых пациентов.
Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью не оценивались в клинических испытаниях. Следует установить тщательное наблюдение за пациентами с почечной недостаточностью во время применения сапроптерина.
Список литературы
|
|