|
|
Другие названия и синонимы
Perampanel.
Фармакологическая группа
Латинское название
Perampanelum ( Perampaneli)[[c.
5 -(2-Цианофенил)-1 -фенил-2,3 -бипиридинил-6 (1 H)-он.
5 -(2-Цианофенил)-1 -фенил-2,3 -бипиридинил-6 (1 H)-он.
Код CAS
380917-97-5.
При беременности и кормлении грудью
Женщинам с сохраненным детородным потенциалом, не использующим методы контрацепции, прием препарата Файкомпа рекомендуется только в случае крайней необходимости.
Беременность.
Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены ( < 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. Не рекомендуется применять препарат Файкомпа при беременности.
Период грудного вскармливания.
В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.
Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа в период грудного вскармливания.
Фертильность.
В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияние на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.[[t.
N03AX22 Перампанел.
Беременность.
Данные по применению перампанела у беременных существенно ограничены ( < 300 случаев). Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, но показали эмбриотоксичность в дозах, токсичных для материнского организма. Не рекомендуется применять препарат Файкомпа при беременности.
Период грудного вскармливания.
В исследованиях на животных было показано, что перампанел и/или его метаболиты выделяются с грудным молоком. Неизвестно, выделяется ли перампанел с грудным молоком у человека, поэтому риск для ребенка нельзя исключить.
Учитывая преимущества как грудного вскармливания для ребенка, так и терапии для женщины, необходимо либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от приема/прекратить прием препарата Файкомпа в период грудного вскармливания.
Фертильность.
В исследованиях на животных было показано, что в высоких дозах (30 мг/кг) перампанел продлевает и нарушает регулярность эстрального цикла, однако эти изменения не влияли на фертильность и раннее развитие плода. Влияние на мужскую фертильность не обнаружено. Эффект перампанела на фертильность человека не изучался.[[t.
N03AX22 Перампанел.
Нозологии
Список кодов МКБ-10.
Фармакологическое действие
Фармакологическое действие - противоэпилептическое.[[f.
Механизм действия.
Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.
Глутамат - главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.
Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.
В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.
В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно увеличивал латентный период на АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.
Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.
Фармакодинамические эффекты.
На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2 анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.
Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.
Влияние на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.
В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов подросткового возраста, не было выявлено существенных изменений когнитивных функций в группе перампанела по сравнению с плацебо при оценке с помощью системы автоматизированных тестов когнитивных функций, названной когнитивной системой исследования лекарств (Cognitive Drug Research System, сокращенно - система сDR). В открытом продолженном исследовании также не наблюдалось существенных изменений по общему баллу системы сDR после 52 нед терапии перампанелом ( см Применение в педиатрии).
Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.
Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.
Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.
Клиническая эффективность и безопасность.
Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемыми другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем - в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо. Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг в сутки при однократном приеме.
Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо. Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось у некоторых пациентов, хорошо переносящих дозу 8 мг, при недостаточном клиническом ответе на эту дозу. Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.
Открытое продленное исследование. 97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования применения перампанела при парциальных приступах, в течение 16 нед были переведены на прием перампанела в открытом продленном исследовании, за которым последовал длительный период поддержания дозы, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.
Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность препарата Файкомпа в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Доля 50% ответа при ПГТКП составила 64,2% в группе перампанела и 39,5% в группе плацебо. Снижение медианы частоты ПГТКП за 28 дней составило 76,47% в группе перампанела и 38,38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30,81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития ПГТКП в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.
30,9% пациентов в группе перампанела не имели ПГТКП в течение 3 мес в сравнении с 12,3% пациентов в группе плацебо.
Другие подтипы идиопатических генерализованных приступов. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими приступами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к какому-либо заключению.
Перампанел не продемонстрировал эффективность при лечении абсансов.
В исследовании перампанела у пациентов с ПГТКП, которые также имели миоклонические приступы, отсутствие приступов было достигнуто у 16,7% (4/24) пациентов из группы перампанела в сравнении с 13,0% (3/23) - из группы плацебо. У пациентов с сопутствующими абсансами отсутствие приступов было достигнуто у 22,2% (6/27) пациентов из группы перампанела в сравнении с 12,1% (4/33) - из группы плацебо. Отсутствие всех видов приступов было достигнуто у 23,5% (19/81) пациентов из группы перампанела в сравнении с 4,9% (4/81) - из группы плацебо.
Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4%) в течение 6 нед были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4-8 мг (73,7% пациентов) либо более 8-12 мг (16,7% пациентов) в течение не менее 1 года. Снижение частоты ПГТКП по меньшей мере на 50% наблюдалось у 65,9% пациентов после 1 года лечения в течение продленного исследования (относительно частоты приступов до начала терапии перампанелом). Эти данные согласуются с данными для процентного изменения частоты приступов и показали, что доля 50%-го ответа при ПГТКП была стабильной во времени примерно с 26-й нед до конца 2-го года. Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе всех приступов и абсансов с миоклоническими приступами с течением времени.
Применение в педиатрии.
В трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.
В исследовании ПГТКП участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.
Было проведено 19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой продленной фазой для оценки краткосрочного влияния препарата Файкомпа на когнитивные функции (в дозах от 8 до 12 мг 1 раз в сутки) в качестве дополнительной терапии у 133 подростков от 12 до 18 лет с адекватно неконтролируемыми парциальными приступами. Когнитивные функции оценивались с помощью системы сDR. Исследование состоит из нескольких тестов и оценивает следующие показатели: внимание, обработку информации и уровень бдительности (или настороженности, перевод с англ. vigilance), эпизодическую вербальную память, артикуляционную и пространственную рабочую память, невербальную эпизодическую память (узнавание картинок). Статистически значимых различий между группами терапии не обнаружено.
После 52 нед терапии перампанелом у 114 пациентов влияния на рост костной ткани не наблюдалось.
Влияния на вес, рост и половое развитие после 104 нед лечения у 114 пациентов также не наблюдалось.[[k.
Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами и ПГТКП, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.
Перампанел имеет сходную фармакокинетику при применении в режиме монотерапии или в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов (при отсутствии сопутствующих умеренных или сильных индукторов сYP3A4).
Всасывание. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Прием пищи с повышенным содержанием жиров не оказывал влияния на сmax перампанела в плазме крови и AUC0-inf. Tmax увеличивалось примерно на 1 ч по сравнению с приемом натощак.
Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также эффлюксных переносчиков P-gp и вCRP.
Метаболизм. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам клинических исследований у здоровых добровольцев, принимавших перампанел с радиоактивной меткой, поддерживаемым результатами исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 и в микросомах печени человека, метаболизм перампанела первично опосредуется изоферментами сYP3А.
После применения радиоактивно меченного перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.
Выведение. После приема перампанела с радиоактивной меткой восемью здоровыми взрослыми или пожилыми добровольцами около 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний T1/2 перампанела составил 105 При одновременном применении с карбамазепином, являющимся сильным индуктором изоферментов сYP3А, средний T1/2 перампанела составлял 25.
Линейность/нелинейность. У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и в по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) - при умеренной степени. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени - до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени - до 295 ч против 139.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и сl креатинина 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и сl креатинина отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований, зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным сl креатинина отмечено не было.
Половая принадлежность. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований, клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).
Пожилой возраст (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг, и пациентов от 12 до 58 лет с ПГТКП, получавших перампанел до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях II и III фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.
Исследования лекарственного взаимодействия.
Оценка лекарственного взаимодействия in vitro.
Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на сYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилтрансфераз (УГТ).
Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на сYP2В6 (в концентрации 30 мкмоль/л), сYP3А4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.[[p.
В составе дополнительной терапии:
Лечение парциальных приступов у пациентов от 12 лет и старше с эпилепсией при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
Лечение первично генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов от 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией.[[r.
Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
Пациенты, находящиеся на гемодиализе;
Беременность;
Период лактации;
Дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.[[e.
Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 мес и 703 - более 12 мес.
В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с ПГТКП 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 мес и 36 пациентов - на протяжении более 12 мес.
Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7; 4,2 и 13,7% случаев у пациентов, получавших перампанел соответственно в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1,4% - у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).
В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ПГТКП нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4,9% пациентов в группе перампанела и у 1,2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).
Постмаркетинговое использование. На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром) ( см «Особые указания»).
В таблице 1 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000,.
В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Таблица 1.
Применение в педиатрии. Данные клинических исследований у 196 подростков с парциальными приступами и ПГТКП показали, что профиль безопасности перампанела у них тот же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.
Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в описании.[[v.
Препарат Файкомпа не является сильным индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 или изофермента УГТ ( см «Фармакокинетика»).
Пероральные контрацептивные средства.
У здоровых женщин, получавших препарат Файкомпа в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня, наблюдалось снижение экспозиции левоноргестрела (средняя сmax и AUC были снижены на 40%). Прием препарата Файкомпа в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его сmax на 18%. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности прогестагенсодержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).
Взаимодействие с другими ПЭП.
Потенциальное взаимодействие препарата Файкомпа (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных 4 исследований III фазы, включавших пациентов с парциальными приступами и ПГТКП. Эффект данного взаимодействия на сss ПЭП приведен в таблице 2.
Таблица 2.
Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.
Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами изоферментов сYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), увеличивают общий клиренс перампанела и, соответственно, снижают его плазменные концентрации. Соответственно, отмена сопутствующего ПЭП, являющегося индуктором изоферментов сYP3A, может привести к повышению концентрации перампанела в плазме, вследствие чего может потребоваться коррекция его дозы.
В исследовании с участием здоровых добровольцев карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3.
Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг, и у пациентов с ПГТКП, получавших препарат Файкомпа в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Клиренс препарата Файкомпа повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 2,75 раза), фенитоином (в 1,7 раза) и окскарбазепином (в 1,9 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП.
В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием препарата Файкомпа клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты при самой высокой дозе перампанела (12 мг/сут).
В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с эпилепсией перампанел снижал клиренс окскарбазепина на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.
Перампанел титруют до достижения клинического эффекта, вне зависимости от сопутствующих ПЭП.
Влияние перампанела на субстраты сYP3A.
У здоровых добровольцев препарат Файкомпа (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов сYP3A) при приеме более высоких доз препарата Файкомпа.
Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела.
Ожидается, что сильные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.
Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела.
У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента сYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20% и продлевал его T1/2 на 15% (67,8 против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента сYP3A4 с T1/2 бóльшим, чем у кетоконазола, или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиление эффекта.
Взаимодействие с леводопой.
У здоровых добровольцев прием препарата Файкомпа (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияние на AUC или сmax леводопы.
Взаимодействие с алкоголем.
В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции (в тч управление автомобилем), усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния. Этот эффект также наблюдался при приеме препарата Файкомпа в комбинации с другими депрессантами ЦНС.
Подростки.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.[[a.
Симптомы. Клинический опыт передозировки перампанела у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к применению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.
Лечение. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный T1/2 перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно. Специфического антидота не существует.[[o.
Суицидальное мышление.
У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела.
Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.
Тяжелые кожные реакции, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром).
На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или смертельными (частота неизвестна, см «Побочные действия»).
При инициировании лечения пациента следует предупредить о признаках и симптомах, а также о необходимости внимательно следить за кожными реакциями. Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с вовлечением других органов, лимфаденопатию, аномалии функций печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать при неочевидной сыпи. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).
Нарушения со стороны нервной системы.
Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы ( см Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами).
Пероральные контрацептивы.
На фоне приема препарата Файкомпа в дозе 12 мг/сут эффективность прогестагенсодержащих гормональных контрацептивов может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции ( см «Взаимодействие»).
Падения.
Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов, причина которой неизвестна и частично может быть связана с основным заболеванием.
Агрессия.
Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов ( < 1% в клинических исследованиях перампанела). Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена при появлении таких симптомов, и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.
Развитие зависимости.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.
Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими сYP3A.
Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами сYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимость препарата доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг ( см «Способ применения и дозы»).
Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома Р450.
Переносимость и эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, это может изменять концентрацию перампанела в плазме, и может потребоваться коррекция его дозы.
Препарат Файкомпа содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Файкомпа обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).[[ф.
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Файкомпа», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Механизм действия.
Перампанел является первым в своем классе селективным неконкурентным антагонистом ионотропных α-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионат-(AMPA) глутаматных рецепторов на постсинаптических нейронах.
Глутамат - главный возбуждающий нейромедиатор в ЦНС, играющий важную роль в патогенезе ряда неврологических заболеваний, вызванных перевозбуждением нейронов.
Предполагается, что активация AMPA-рецепторов глутаматом отвечает за наиболее быструю возбуждающую синаптическую передачу в головном мозге.
В исследованиях in vitro перампанел не конкурировал с АМРА за связывание с АМРА-рецептором, однако он вытеснялся из связывания неконкурентными антагонистами АМРА-рецепторов. Это указывает на то, что перампанел является неконкурентным антагонистом АМРА-рецепторов.
В исследованиях in vitro перампанел ингибировал AMPA-индуцированное (но не N-метил-D-аспартат (NMDA)-индуцированное) повышение внутриклеточной концентрации кальция. Перампанел значительно увеличивал латентный период на АМРА-индуцированной модели эпилептического приступа in vivo.
Точный механизм развития противосудорожного эффекта перампанела у человека подлежит дальнейшему изучению.
Фармакодинамические эффекты.
На основе сводных данных трех проведенных исследований эффективности при парциальных эпилептических приступах был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела. Также был проведен анализ фармакокинетики и фармакодинамики (эффективности) перампанела на основе данных исследования эффективности при первично генерализованных тонико-клонических приступах. Согласно результатам 2 анализов, величина воздействия перампанела коррелировала с выраженностью снижения частоты приступов.
Воздействие на психомоторные функции. В дозах 8 и 12 мг перампанел при однократном и многократном приеме дозозависимо ухудшал психомоторные функции у здоровых добровольцев. Эффект, оказываемый перампанелом на сложные психомоторные функции, такие как управление автомобилем, усиливался приемом алкоголя. Характеристики психомоторных функций возвращались к исходным значениям в течение 2 нед после прекращения приема перампанела.
Влияние на когнитивную функцию. При оценке в серии стандартных тестов воздействия перампанела на внимание и память у здоровых добровольцев какого-либо влияния, как при однократном, так и при многократном приеме препарата в дозах до 12 мг/сут, отмечено не было.
В плацебо-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов подросткового возраста, не было выявлено существенных изменений когнитивных функций в группе перампанела по сравнению с плацебо при оценке с помощью системы автоматизированных тестов когнитивных функций, названной когнитивной системой исследования лекарств (Cognitive Drug Research System, сокращенно - система сDR). В открытом продолженном исследовании также не наблюдалось существенных изменений по общему баллу системы сDR после 52 нед терапии перампанелом ( см Применение в педиатрии).
Влияние на настроение и скорость реакции на внешнее воздействие. Скорость реакции на внешнее воздействие (возбудимость) у здоровых добровольцев, получавших перампанел в дозах от 4 до 12 мг/сут, дозозависимо снижалась. Ухудшение настроения у добровольцев отмечалось только на фоне приема 12 мг/сут, изменения настроения были незначительными и отражали общее снижение скорости реакции на внешнее воздействие.
Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг усиливал ухудшающий эффект алкоголя на внимание и скорость реакции на внешнее воздействие и повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния.
Влияние на электрофизиологические параметры сердца. Перампанел в суточных дозах до 12 мг не удлинял интервал QTc и не оказывал какое-либо дозозависимое или клинически значимое влияние на длительность комплексов QRS.
Клиническая эффективность и безопасность.
Парциальные эпилептические приступы. Эффективность перампанела при парциальных приступах была установлена в ходе трех 19-недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых многоцентровых исследований у взрослых и подростков с парциальными приступами при наличии или отсутствии вторичной генерализации, адекватно не контролируемыми другими (от 1 до комбинации из 3) противоэпилептическими препаратами (ПЭП). В первых двух исследованиях перампанел в суточных дозах 8 и 12 мг, а в третьем - в суточных дозах 2, 4 и 8 мг сравнивали с плацебо. Согласно объединенным результатам трех исследований, доля 50% ответа составила соответственно 19% для группы плацебо, 29% для дозировки 4 мг, 35% для 8 мг и 35% для 12 мг. Статистически значимое снижение частоты приступов за 28 дней в сравнении с плацебо было показано для дозировок от 4 до 12 мг в сутки при однократном приеме.
Эти результаты показывают, что прием перампанела в дозах от 4 до 12 мг 1 раз в сутки в качестве дополнительной терапии в данной группе пациентов значительно более эффективен по сравнению с плацебо. Клинически значимое улучшение контроля над приступами наблюдалось при однократном приеме 4 мг перампанела в сутки и увеличивалось при повышении суточной дозы до 8 мг. При увеличении суточной дозы до 12 мг не наблюдалось дополнительного повышения эффективности препарата по сравнению с дозой 8 мг в отношении всей популяции пациентов. Повышение эффективности перампанела в дозе 12 мг отмечалось у некоторых пациентов, хорошо переносящих дозу 8 мг, при недостаточном клиническом ответе на эту дозу. Клинически значимое снижение частоты приступов относительно плацебо достигалось уже на второй неделе после достижения суточной дозы 4 мг.
Открытое продленное исследование. 97% (1186) пациентов, завершивших рандомизированные исследования применения перампанела при парциальных приступах, в течение 16 нед были переведены на прием перампанела в открытом продленном исследовании, за которым последовал длительный период поддержания дозы, в котором они принимали перампанел не менее 1 года в средней суточной дозе 10,05 мг.
Первично генерализованные тонико-клонические приступы. Эффективность препарата Файкомпа в качестве дополнительной терапии первично генерализованных тонико-клонических приступов (ПГТКП) у 164 пациентов в возрасте 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией была установлена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования. Доля 50% ответа при ПГТКП составила 64,2% в группе перампанела и 39,5% в группе плацебо. Снижение медианы частоты ПГТКП за 28 дней составило 76,47% в группе перампанела и 38,38% в группе плацебо. Расчетное различие эффективности лечения в группе перампанела и плацебо составило 30,81%, что указывает на значительное улучшение в снижении частоты развития ПГТКП в группе перампанела по сравнению с группой плацебо.
30,9% пациентов в группе перампанела не имели ПГТКП в течение 3 мес в сравнении с 12,3% пациентов в группе плацебо.
Другие подтипы идиопатических генерализованных приступов. Эффективность и безопасность перампанела у пациентов с миоклоническими приступами не установлены. Имеющихся данных недостаточно, чтобы прийти к какому-либо заключению.
Перампанел не продемонстрировал эффективность при лечении абсансов.
В исследовании перампанела у пациентов с ПГТКП, которые также имели миоклонические приступы, отсутствие приступов было достигнуто у 16,7% (4/24) пациентов из группы перампанела в сравнении с 13,0% (3/23) - из группы плацебо. У пациентов с сопутствующими абсансами отсутствие приступов было достигнуто у 22,2% (6/27) пациентов из группы перампанела в сравнении с 12,1% (4/33) - из группы плацебо. Отсутствие всех видов приступов было достигнуто у 23,5% (19/81) пациентов из группы перампанела в сравнении с 4,9% (4/81) - из группы плацебо.
Открытое продленное исследование. Из 140 пациентов, завершивших основное исследование, 114 (81,4%) в течение 6 нед были переведены на прием перампанела в суточной дозе более 4-8 мг (73,7% пациентов) либо более 8-12 мг (16,7% пациентов) в течение не менее 1 года. Снижение частоты ПГТКП по меньшей мере на 50% наблюдалось у 65,9% пациентов после 1 года лечения в течение продленного исследования (относительно частоты приступов до начала терапии перампанелом). Эти данные согласуются с данными для процентного изменения частоты приступов и показали, что доля 50%-го ответа при ПГТКП была стабильной во времени примерно с 26-й нед до конца 2-го года. Аналогичные результаты были получены при сравнительном анализе всех приступов и абсансов с миоклоническими приступами с течением времени.
Применение в педиатрии.
В трех базовых двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях III фазы принимало участие 143 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.
В исследовании ПГТКП участвовали 22 подростка от 12 до 18 лет. Результаты, полученные у подростков, были схожи с результатами у взрослых пациентов.
Было проведено 19-недельное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с открытой продленной фазой для оценки краткосрочного влияния препарата Файкомпа на когнитивные функции (в дозах от 8 до 12 мг 1 раз в сутки) в качестве дополнительной терапии у 133 подростков от 12 до 18 лет с адекватно неконтролируемыми парциальными приступами. Когнитивные функции оценивались с помощью системы сDR. Исследование состоит из нескольких тестов и оценивает следующие показатели: внимание, обработку информации и уровень бдительности (или настороженности, перевод с англ. vigilance), эпизодическую вербальную память, артикуляционную и пространственную рабочую память, невербальную эпизодическую память (узнавание картинок). Статистически значимых различий между группами терапии не обнаружено.
После 52 нед терапии перампанелом у 114 пациентов влияния на рост костной ткани не наблюдалось.
Влияния на вес, рост и половое развитие после 104 нед лечения у 114 пациентов также не наблюдалось.[[k.
Фармакокинетику перампанела изучали у здоровых добровольцев от 18 до 79 лет, у взрослых и подростков с парциальными эпилептическими приступами и ПГТКП, у взрослых с болезнью Паркинсона, диабетической нефропатией и рассеянным склерозом, а также у пациентов с печеночной недостаточностью.
Перампанел имеет сходную фармакокинетику при применении в режиме монотерапии или в составе дополнительной терапии для лечения парциальных приступов (при отсутствии сопутствующих умеренных или сильных индукторов сYP3A4).
Всасывание. При приеме внутрь перампанел быстро и полностью всасывается, эффект первого прохождения через печень незначителен. Прием пищи с повышенным содержанием жиров не оказывал влияния на сmax перампанела в плазме крови и AUC0-inf. Tmax увеличивалось примерно на 1 ч по сравнению с приемом натощак.
Распределение. Данные исследований in vitro указывают на то, что перампанел примерно на 95% связывается с белками плазмы. In vitro было показано, что перампанел не является ни субстратом, ни значимым ингибитором транспортных пептидов органических анионов (OATP) 1B1 и 1B3, переносчиков органических анионов (OAT) 1, 2, 3 и 4, переносчиков органических катионов (OCT) 1, 2 и 3, а также эффлюксных переносчиков P-gp и вCRP.
Метаболизм. Перампанел в значительной степени метаболизируется путем первичного окисления и последующего глюкуронирования. Согласно результатам клинических исследований у здоровых добровольцев, принимавших перампанел с радиоактивной меткой, поддерживаемым результатами исследований in vitro с рекомбинантным цитохромом Р450 и в микросомах печени человека, метаболизм перампанела первично опосредуется изоферментами сYP3А.
После применения радиоактивно меченного перампанела в плазме определяются лишь следовые количества его метаболитов.
Выведение. После приема перампанела с радиоактивной меткой восемью здоровыми взрослыми или пожилыми добровольцами около 30% радиоактивной метки обнаруживали в моче и 70% - в кале. Выделенная радиоактивная метка представляла собой главным образом смесь окисленных и конъюгированных метаболитов. В популяционном фармакокинетическом анализе сводных данных 19 клинических исследований I фазы средний T1/2 перампанела составил 105 При одновременном применении с карбамазепином, являющимся сильным индуктором изоферментов сYP3А, средний T1/2 перампанела составлял 25.
Линейность/нелинейность. У здоровых добровольцев концентрация перампанела в плазме увеличивается прямо пропорционально дозе в интервале от 2 до 12 мг. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в плацебо-контролируемых клинических исследованиях, между величиной дозы и концентрацией перампанела в плазме была установлена линейная зависимость.
Особые группы пациентов.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетику перампанела после приема однократной дозы 1 мг оценивали у 12 пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени (классы А и в по шкале Чайлд-Пью) и демографически соответствующих им 12 здоровых добровольцев. Средний кажущийся клиренс несвязанного перампанела при печеночной недостаточности легкой степени составил 188 мл/мин против 338 мл/мин у здоровых добровольцев и 120 мл/мин (против 392 мл/мин) - при умеренной степени. T1/2 у пациентов с печеночной недостаточностью был удлинен: при легкой степени - до 306 ч против 125 ч у здоровых добровольцев, при умеренной степени - до 295 ч против 139.
Почечная недостаточность. Фармакокинетику перампанела у пациентов с почечной недостаточностью отдельно не изучали. Элиминация перампанела осуществляется почти исключительно путем образования метаболитов с последующей их быстрой экскрецией. В плазме обнаруживают только следовые количества метаболитов перампанела. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами и сl креатинина 39-160 мл/мин, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг/сут, зависимости между клиренсом перампанела и сl креатинина отмечено не было. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований, зависимости между клиренсом перампанела и первоначальным сl креатинина отмечено не было.
Половая принадлежность. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг/сут, и пациентов с ПГТКП, получавших перампанел в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых исследований, клиренс перампанела у женщин (0,54 л/ч) был на 18% ниже, чем у мужчин (0,66 л/ч).
Пожилой возраст (≥65 лет). В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов от 12 до 74 лет с парциальными приступами, получавших в ходе плацебо-контролируемых исследований перампанел в дозах до 12 мг, и пациентов от 12 до 58 лет с ПГТКП, получавших перампанел до 8 мг/сут, не было обнаружено существенного влияния возраста на клиренс перампанела. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется ( см «Способ применения и дозы»).
Дети. В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов подросткового возраста, участвовавших в клинических исследованиях II и III фазы, не было обнаружено заметных отличий от общей популяции.
Исследования лекарственного взаимодействия.
Оценка лекарственного взаимодействия in vitro.
Ингибирование ферментов, участвующих в метаболизме ЛС. В микросомах печени человека перампанел (в концентрации 30 мкмоль/л) оказывал слабое ингибирующее воздействие на сYP2C8 и UGT1A9 среди прочих печеночных ферментов и УДФ-глюкуронилтрансфераз (УГТ).
Индукция ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств. В сравнении с контрольными препаратами (включая фенобарбитал и рифампицин), перампанел оказывал слабое индуцирующее воздействие на сYP2В6 (в концентрации 30 мкмоль/л), сYP3А4/5 (в концентрации не менее 3 мкмоль/л) среди основных печеночных ферментов и УГТ в культивированных человеческих гепатоцитах.[[p.
В составе дополнительной терапии:
Лечение парциальных приступов у пациентов от 12 лет и старше с эпилепсией при наличии или отсутствии вторично-генерализованных приступов;
Лечение первично генерализованных тонико-клонических приступов у пациентов от 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией.[[r.
Гиперчувствительность к перампанелу или любому из вспомогательных веществ препарата;
Тяжелая почечная или печеночная недостаточность;
Пациенты, находящиеся на гемодиализе;
Беременность;
Период лактации;
Дети младше 12 лет (данные по эффективности и безопасности отсутствуют);
Непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.[[e.
Среди 1639 пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел во всех проведенных клинических исследованиях, 1147 принимали препарат в течение 6 мес и 703 - более 12 мес.
В контролируемых и неконтролируемых исследованиях с участием пациентов с ПГТКП 68 пациентов принимали перампанел в течение 6 мес и 36 пациентов - на протяжении более 12 мес.
Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследований. Нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов с парциальными приступами из контролируемых исследований III фазы, отмечались в 1,7; 4,2 и 13,7% случаев у пациентов, получавших перампанел соответственно в дозах 4, 8 и 12 мг/сут, и в 1,4% - у пациентов, получавших плацебо. Чаще всего причинами выхода из исследований являлись головокружение и сонливость (с частотой более 1% и чаще, чем в группе плацебо).
В контролируемом клиническом исследовании III фазы с участием пациентов с ПГТКП нежелательные реакции, приводившие к выходу пациентов из исследования, отмечались у 4,9% пациентов в группе перампанела и у 1,2% в группе плацебо. Нежелательной реакцией, наиболее часто приводившей к выходу из исследования, было головокружение (с частотой более 2% и чаще, чем в группе плацебо).
Постмаркетинговое использование. На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром) ( см «Особые указания»).
В таблице 1 перечислены нежелательные реакции, отмечавшиеся при применении перампанела, согласно системно-органным классам и частоте их встречаемости. Для оценки частоты возникновения нежелательных явлений применяется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000,.
В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения серьезности.
Таблица 1.
| Класс систем и органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Частота неизвестна |
| Со стороны обмена веществ и питания | Снижение аппетита, повышение аппетита | |||
| Нарушения психики | Агрессия, гнев, беспокойство, спутанность сознания | Суицидальное мышление, попытка суицида | ||
| Со стороны нервной системы | Головокружение, сонливость | Атаксия, дизартрия, нарушение равновесия, повышенная раздражительность | ||
| Со стороны органа зрения | Диплопия, нечеткость зрения | |||
| Со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения | Центральное головокружение | |||
| Со стороны ЖКТ | Тошнота | |||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Лекарственно-обусловленная эозинофилия с системными симптомами (DRESS-синдром) | |||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Боль в спине | |||
| Общие нарушения | Нарушение походки, утомляемость | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | Повышение массы тела | |||
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Падения |
Применение в педиатрии. Данные клинических исследований у 196 подростков с парциальными приступами и ПГТКП показали, что профиль безопасности перампанела у них тот же, что и у взрослых, за исключением агрессии, которая чаще проявлялась у подростков, чем у взрослых.
Извещение о нежелательных реакциях. Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба к медицинским работникам сообщать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в описании.[[v.
Препарат Файкомпа не является сильным индуктором или ингибитором изоферментов цитохрома Р450 или изофермента УГТ ( см «Фармакокинетика»).
Пероральные контрацептивные средства.
У здоровых женщин, получавших препарат Файкомпа в дозе 12 мг (но не 4 или 8 мг) в сутки в течение 21 дня, наблюдалось снижение экспозиции левоноргестрела (средняя сmax и AUC были снижены на 40%). Прием препарата Файкомпа в суточной дозе 12 мг не оказывает влияния на AUC этинилэстрадиола, но снижает его сmax на 18%. Пациенткам, принимающим препарат Файкомпа в суточной дозе 12 мг, следует учитывать вероятность снижения эффективности прогестагенсодержащих контрацептивных средств и использовать дополнительные методы контрацепции (внутриматочные средства или презервативы).
Взаимодействие с другими ПЭП.
Потенциальное взаимодействие препарата Файкомпа (при однократном приеме суточной дозы до 12 мг) и других ПЭП было оценено на основе данных клинических исследований и популяционного фармакокинетического анализа сводных данных 4 исследований III фазы, включавших пациентов с парциальными приступами и ПГТКП. Эффект данного взаимодействия на сss ПЭП приведен в таблице 2.
Таблица 2.
| Совместно применяемый ПЭП | Влияние ПЭП на концентрацию препарата Файкомпа | Влияние препарата Файкомпа на концентрацию ПЭП |
| Карбамазепин | Снижение в 2,75 раза | Снижение менее чем на 10% |
| Клобазам | Не влияет | Снижение менее чем на 10% |
| Клоназепам | Не влияет | Не влияет |
| Ламотриджин | Не влияет | Снижение менее чем на 10% |
| Леветирацетам | Не влияет | Не влияет |
| Окскарбазепин | Снижение в 1,9 раза | Увеличение на 35% |
| Фенобарбитал | Не влияет | Не влияет |
| Фенитоин | Снижение в 1,7 раза | Не влияет |
| Топирамат | Снижение на 19% | Не влияет |
| Вальпроевая кислота | Не влияет | Снижение менее чем на 10% |
| Зонисамид | Не влияет | Не влияет |
Без учета активного метаболита моногидроксикарбазепина.
Некоторые ПЭП, являющиеся индукторами изоферментов сYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), увеличивают общий клиренс перампанела и, соответственно, снижают его плазменные концентрации. Соответственно, отмена сопутствующего ПЭП, являющегося индуктором изоферментов сYP3A, может привести к повышению концентрации перампанела в плазме, вследствие чего может потребоваться коррекция его дозы.
В исследовании с участием здоровых добровольцев карбамазепин, известный мощный индуктор ферментов, снижал концентрацию перампанела на 2/3.
Сходный результат был получен в популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг, и у пациентов с ПГТКП, получавших препарат Файкомпа в дозах до 8 мг/сут в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Клиренс препарата Файкомпа повышался при одновременном приеме с карбамазепином (в 2,75 раза), фенитоином (в 1,7 раза) и окскарбазепином (в 1,9 раза), которые являются индукторами метаболизма ферментов печени. Данный эффект следует принимать во внимание при назначении или отмене данных ПЭП.
В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с парциальными приступами, получавших перампанел в дозах до 12 мг в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований, прием препарата Файкомпа клинически значимо не влиял на клиренс клоназепама, леветирацетама, фенобарбитала, фенитоина, топирамата, зонисамида, карбамазепина, клобазама, ламотриджина и вальпроевой кислоты при самой высокой дозе перампанела (12 мг/сут).
В популяционном фармакокинетическом анализе у пациентов с эпилепсией перампанел снижал клиренс окскарбазепина на 26%. Окскарбазепин быстро метаболизируется с участием цитозольной редуктазы до активного метаболита моногидроксикарбазепина. Эффект перампанела на концентрацию моногидроксикарбазепина неизвестен.
Перампанел титруют до достижения клинического эффекта, вне зависимости от сопутствующих ПЭП.
Влияние перампанела на субстраты сYP3A.
У здоровых добровольцев препарат Файкомпа (в суточной дозе 6 мг в течение 20 дней) снижал AUC мидазолама на 13%. Нельзя исключать более значительное снижение экспозиции мидазолама (и других чувствительных субстратов сYP3A) при приеме более высоких доз препарата Файкомпа.
Влияние индукторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела.
Ожидается, что сильные индукторы изоферментов цитохрома Р450, такие как рифампицин и зверобой продырявленный, также могут снижать концентрацию перампанела в плазме. Нельзя исключать возможность повышения концентрации в плазме реактивных метаболитов перампанела в их присутствии. Фелбамат также может уменьшать концентрацию перампанела в плазме.
Влияние ингибиторов цитохрома Р450 на фармакокинетику перампанела.
У здоровых добровольцев прием кетоконазола (в суточной дозе 400 мг в течение 10 дней), являющегося ингибитором изофермента сYP3A4, увеличивал AUC перампанела на 20% и продлевал его T1/2 на 15% (67,8 против 58,4 ч). При комбинации перампанела с другим ингибитором изофермента сYP3A4 с T1/2 бóльшим, чем у кетоконазола, или при более длительном приеме ингибитора нельзя исключать усиление эффекта.
Взаимодействие с леводопой.
У здоровых добровольцев прием препарата Файкомпа (в суточной дозе 4 мг в течение 19 дней) не оказывал влияние на AUC или сmax леводопы.
Взаимодействие с алкоголем.
В исследовании фармакодинамического взаимодействия у здоровых добровольцев эффект, оказываемый перампанелом на выполнение действий, требующих внимательности и быстроты реакции (в тч управление автомобилем), усиливался приемом алкоголя. Многократный прием перампанела в суточной дозе 12 мг повышал выраженность раздраженности, спутанности сознания и депрессии по результатам 5-балльной шкалы оценки профиля эмоционального состояния. Этот эффект также наблюдался при приеме препарата Файкомпа в комбинации с другими депрессантами ЦНС.
Подростки.
Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых. В популяционном фармакокинетическом анализе у подростков, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, не отмечалось заметных различий от общей исследуемой популяции.[[a.
Симптомы. Клинический опыт передозировки перампанела у человека ограничен. В отчете о преднамеренной передозировке, которая могла привести к применению дозы до 264 мг, у пациента наблюдалось изменение сознания, ажитация и агрессивное поведение; восстановление прошло без последствий.
Лечение. Показана общая поддерживающая терапия, включающая мониторинг жизненных показателей и клинического статуса пациента. Учитывая длительный T1/2 перампанела, его эффекты могут иметь большую продолжительность по времени. Из-за низкого почечного клиренса перампанела проведение специальных процедур, таких как форсированный диурез, гемодиализ или гемоперфузия, малоэффективно. Специфического антидота не существует.[[o.
Суицидальное мышление.
У пациентов, принимающих ПЭП по различным показаниям, отмечались случаи суицидального мышления и поведения. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал небольшое увеличение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска неизвестен, в настоящее время нельзя исключить вероятность повышения данного риска и при применении перампанела.
Вследствие этого, пациенты должны находиться под наблюдением с целью выявления симптомов суицидального мышления и поведения; должно быть назначено соответствующее лечение. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинформированы о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении признаков суицидального мышления или поведения.
Тяжелые кожные реакции, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром).
На фоне лечения перампанелом сообщалось о тяжелых кожных реакциях, включая лекарственно-обусловленную эозинофилию с системными симптомами (DRESS-синдром), которые могут быть опасными для жизни или смертельными (частота неизвестна, см «Побочные действия»).
При инициировании лечения пациента следует предупредить о признаках и симптомах, а также о необходимости внимательно следить за кожными реакциями. Симптомы DRESS-синдрома включают, как правило, хотя и не исключительно, лихорадку, сыпь, связанную с вовлечением других органов, лимфаденопатию, аномалии функций печени и эозинофилию. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности, такие как лихорадка или лимфаденопатия, могут присутствовать при неочевидной сыпи. Если появляются признаки и симптомы, указывающие на эти реакции, перампанел следует немедленно отменить и рассмотреть альтернативную терапию (при необходимости).
Нарушения со стороны нервной системы.
Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы ( см Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами).
Пероральные контрацептивы.
На фоне приема препарата Файкомпа в дозе 12 мг/сут эффективность прогестагенсодержащих гормональных контрацептивов может быть снижена. В этих случаях необходимо предусмотреть применение дополнительных негормональных методов контрацепции ( см «Взаимодействие»).
Падения.
Отмечена тенденция к увеличению числа падений, особенно у пожилых пациентов, причина которой неизвестна и частично может быть связана с основным заболеванием.
Агрессия.
Зарегистрированы случаи агрессивного и враждебного поведения у пациентов, получающих терапию перампанелом. В клинических исследованиях перампанела агрессия, гнев и раздражительность встречались чаще при применении его в более высоких дозах. Большинство этих нежелательных явлений были легкой или средней тяжести и проходили как самостоятельно, так и при снижении дозы. Тем не менее мысли о причинении вреда окружающим, физические нападения или угрожающее поведение наблюдались у некоторых пациентов ( < 1% в клинических исследованиях перампанела). Пациентам и лицам, осуществляющим уход за ними, следует рекомендовать немедленно сообщать врачу при существенных изменениях в настроении или поведении. Доза перампанела должна быть снижена при появлении таких симптомов, и лечение должно быть немедленно прекращено, если симптомы являются серьезными.
Развитие зависимости.
Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Файкомпа пациентам, имеющим в анамнезе случаи развития лекарственной зависимости. Таких пациентов нужно наблюдать для своевременного выявления развития возможной зависимости к перампанелу.
Сопутствующая терапия ПЭП, индуцирующими сYP3A.
Эффективность перампанела в фиксированных дозах была меньше у тех пациентов, которые получали сопутствующую противоэпилептическую терапию индукторами сYP3A (карбамазепин, фенитоин, окскарбазепин), чем у пациентов, получавших не влияющие на активность ферментов ПЭП. Эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при замене или добавлении сопутствующих ПЭП. В зависимости от индивидуального клинического ответа на лечение и переносимость препарата доза может быть увеличена или уменьшена с шагом 2 мг ( см «Способ применения и дозы»).
Сопутствующая терапия другими индукторами или ингибиторами цитохрома Р450.
Переносимость и эффект терапии перампанелом должен тщательно мониторироваться при добавлении или отмене индукторов или ингибиторов цитохрома Р450, это может изменять концентрацию перампанела в плазме, и может потребоваться коррекция его дозы.
Препарат Файкомпа содержит лактозу, поэтому его не следует применять пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость галактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Файкомпа обладает умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Перампанел может вызывать головокружение и сонливость и тем самым влиять на способность управлять транспортом и использовать механизмы. Пациентам не рекомендуется управлять транспортными средствами, работать со сложным оборудованием или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности до тех пор, пока не выяснится, влияет ли перампанел на их способность выполнять эти действия ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).[[ф.
Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Файкомпа», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.
Входит в состав
- 451-6031₽ Файкомпа (5 фирм)