Действующие вещества
|
|
ATX код
A10BD07 Метформин и ситаглиптин.
Используется в лечении
Противопоказания компонентов
Противопоказания Metformin+Sitagliptin.
Известная повышенная чувствительность к ситаглиптину. Метформину. Сахарный диабет типа 1. Заболевание почек или снижение функции почек (при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 и ≥1,4 мг/дл у мужчин и женщин соответственно или снижении клиренса креатинина (<60 мл/мин). В тч вследствие сердечно-сосудистого коллапса (шока). Острого инфаркта миокарда или септицемии. Острые состояния. Протекающие с риском развития нарушений функции почек: дегидратация (при диарее. Рвоте). Лихорадка. Тяжелые инфекционные заболевания. Состояния гипоксии (шок. Сепсис. Почечные инфекции. Бронхолегочные заболевания). Острый или хронический метаболический ацидоз. Включая диабетический кетоацидоз (с комой или без). Клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. Которые могут приводить к развитию тканевой гипоксии (в тч сердечная или дыхательная недостаточность. Острый инфаркт миокарда). Обширные хирургические операции и травмы. Когда показано проведение инсулинотерапии ( см «Меры предосторожности»). Печеночная недостаточность. Нарушение функции печени. Хронический алкоголизм. Острое отравление алкоголем. Лактоацидоз (в тч и в анамнезе). Применение в течение не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного вещества ( см «Взаимодействие»). Соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). Беременность. Период грудного вскармливания. Детский возраст до 18 лет (безопасность у детей и подростков моложе 18 лет не изучалась).Противопоказания Metformin.
Повышенная чувствительность к метформину. Тяжелая почечная недостаточность (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73 м2). Острый или хронический метаболический ацидоз. Включая диабетический кетоацидоз. С комой или без нее. Печеночная недостаточность (с клиническими или лабораторными признаками). Детский возраст до 10 лет.С осторожностью: пациенты с показателем расчетной СКФ 30-45 мл/мин/1,73 м2. Женщины в пременопаузе (может привести к овуляции у некоторых ановуляторных женщин). Проведение процедур визуализации с использованием йодсодержащих контрастных средств. Употребление алкоголя. Кормление грудью.
Противопоказания Sitagliptin.
Серьезные реакции гиперчувствительности к ситаглиптину в анамнезе, такие как анафилаксия или ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности» и «Побочные действия»).Ограничения к применению.
Ситаглиптин не показан к применению пациентам с диабетом типа 1. Применение ситаглиптина не изучалось у пациентов с панкреатитом в анамнезе. Неизвестно, подвергаются ли пациенты с панкреатитом в анамнезе повышенному риску развития панкреатита при применении ситаглиптина ( см «Меры предосторожности»).
Использование препарата Metformin+Sitagliptin при кормлении грудью.
Категория действия на плод по FDA. в.Комбинация метформин + ситаглиптин.
Не проводилось адекватно контролируемых исследований комбинации метформин + ситаглиптин или ее компонентов у беременных, следовательно, данных о безопасности применения у беременных женщин нет. Комбинация метформин + ситаглиптин, как и другие пероральные гипогликемические ЛС, не рекомендована к применению во время беременности.
Не проводилось экспериментальных исследований комбинации метформин + ситаглиптин для оценки влияния на репродуктивную функцию.
Ситаглиптин. Ситаглиптин не продемонстрировал тератогенность в период органогенеза при пероральном введении крысам в суточных дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг (что превышает плазменную экспозицию у человека в 32 и 22 раза соответственно после приема рекомендованной суточной терапевтической дозы 100 мг). Отмечали незначительное увеличение частоты мальформации ребер у потомства (отсутствие, гипоплазия, искривление) при пероральном введении в суточных дозах 1000 мг/кг (что превышает экспозицию у человека примерно в 100 раз после приема рекомендованной суточной дозы 100 мг). Наблюдалось незначительное снижение массы тела у потомства крыс обоих полов в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов при пероральном введении беременным самкам ситаглиптина в суточной дозе 1000 мг/кг. Тем не менее, данные экспериментальных репродуктивных исследований не всегда соотносятся напрямую с влиянием ситаглиптина на репродуктивную функцию человека.
Метформин. Метформин не продемонстрировал тератогенность при пероральном введении крысам в суточных дозах до 600 мг/кг. Это превышает плазменную экспозицию у человека в 2 и 6 раз (у крыс и кроликов соответственно) после приема максимальной рекомендованной суточной терапевтической дозы 2000 мг. Значения плазменной концентрации у плода свидетельствуют о частичном плацентарном переносе.
Экспериментальные исследования по определению секреции компонентов комбинации метформин + ситаглиптин в грудное молоко не проводились. По данным исследований по отдельным компонентам, как ситаглиптин, так и метформин секретируются в грудное молоко крыс. Данных о секреции ситаглиптина в грудное молоко человека нет. Следовательно, комбинацию метформин + ситаглиптин не следует назначать в период лактации.
Использование препарата Metformin при кормлении грудью.
Ограниченные данные по применению метформина у беременных женщин недостаточны для определения связанного с его приемом риска развития серьезных врожденных пороков или выкидыша. Опубликованные исследования по применению метформина во время беременности не выявили четкой связи между его приемом и риском развития врожденных пороков у плода или выкидыша. Существуют определенные риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым сахарным диабетом при беременности.Не наблюдалось неблагоприятных последствий развития при введении метформина беременным крысам линии Sprague Dawley и кроликам в период органогенеза в дозах, до 2 и 5 раз превышающих соответственно клиническую дозу 2550 мг, пересчитанную на площадь поверхности тела.
Предполагаемый сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков составляет 6-10% у женщин с предгестационным сахарным диабетом с уровнем HbA1с7 и, по некоторым данным, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1с10.
Предполагаемый сопутствующий риск выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей популяции в США оценочный сопутствующий риск развития серьезных врожденных пороков у плода и выкидыша при клинически распознанной беременности составляет 2-4 и 15-20% соответственно.
Согласно данным ограниченных опубликованных исследований, метформин присутствует в грудном молоке. Однако имеющейся информации недостаточно для определения влияния метформина на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, и отсутствует информация о влиянии метформина на выработку молока. Таким образом, следует учитывать преимущества грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка наряду с клинической потребностью матери в метформине и любыми потенциальными неблагоприятными эффектами метформина для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или из-за общего состояния матери.
Использование препарата Sitagliptin при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
Имеющиеся данные о применении ситаглиптина у беременных женщин ограничены, и их недостаточно для выявления связанного с применением ДВ риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей. Существуют риски для матери и плода, связанные с плохо контролируемым диабетом во время беременности ( см Клинические соображения). Никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось при введении ситаглиптина беременным крысам и кроликам перорально во время органогенеза в дозах, превышающих клиническую дозу 100 мг в 30 и 20 раз соответственно, исходя из AUC ( см Данные).
Вышеописанный фоновый риск серьезных врожденных дефектов составляет 6-10% у женщин с прегестационным диабетом и уровнем HbA1c7% и, по сообщениям, достигает 20-25% у женщин с уровнем HbA1c10%.
Клинические соображения.
Связанный с заболеванием риск для матери и/или эмбриона/плода. Плохо контролируемый диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Плохо контролируемый диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов у плода, мертворождения и возникновения заболеваний, связанных с макросомией.
Данные.
Данные, полученные на животных. В исследованиях эмбриофетального развития ситаглиптин, вводимый беременным крысам и кроликам во время органогенеза (с 6-го по 20-й день беременности) перорально, не оказывал отрицательного влияния на развитие при дозах до 250 мг/кг (в 30 раз превышающих МРДЧ 100 мг) и 125 мг/кг (в 20 раз превышающих МРДЧ 100 мг) соответственно, исходя из AUC. Более высокие дозы у крыс (1000 мг/кг, что примерно в 100 раз превышало клиническую дозу, исходя из AUC), вызывающие материнскую токсичность, увеличивали частоту возникновения порока развития ребер у потомства. Плацентарный перенос ситаглиптина наблюдался у беременных крыс и кроликов. Ситаглиптин в дозах до 1000 мг/кг, введенный самкам крыс в период с 6-го дня гестации по 21-й день лактации, не вызывал функциональной или поведенческой токсичности у потомства крыс.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков.
Отсутствует информация о содержании ситаглиптина в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока. Ситаглиптин содержится в молоке крыс и, следовательно, возможно его содержание в грудном молоке женщин ( см Данные). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в ситаглиптине и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, связанными с применением ситаглиптина или основным заболеванием матери.
Данные.
Ситаглиптин секретируется в молоко кормящих крыс при соотношении молока и плазмы 4:1.
|
|
Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Metformin+Sitagliptin.
В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированное лечение ситаглиптином и метформином в целом хорошо переносилось пациентами с сахарным диабетом типа 2. Частота побочных эффектов при комбинированном лечении ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.Комбинированное лечение ситаглиптином и метформином.
Стартовая терапия.
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной комбинированной терапии ситаглиптином и метформином (ситаглиптин 50 мг + метформин 500 или 1000 мг 2 раза в сутки) в группе комбинированной терапии по сравнению с группами монотерапии метформином (500 или 1000 мг 2 раза в сутки). Ситаглиптином (100 мг 1 раз в сутки) или плацебо наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе комбинированного лечения и чаще. Чем в группе плацебо: диарея (ситаглиптин + метформин - 3,5%. Метформин - 3,3%. Ситаглиптин - 0%. Плацебо - 1,1%). Тошнота (1,6; 2,5; 0 и 0,6%). Диспепсия (1,3; 1,1; 0 и 0%). Метеоризм (1,3; 0,5; 0 и 0%). Рвота (1,1; 0,3; 0 и 0%). Головная боль (1,3; 1,1; 0,6 и 0%) и гипогликемия (1,1; 0,5; 0,6 и 0%).
Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в дозе 100 мг/сут к текущему лечению метформином единственной нежелательной реакцией. Связанной с совместным приемом и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. Чем в группе с плацебо. Была тошнота (ситаглиптин + метформин - 1,1%. Плацебо + метформин - 0,4%).
Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ.
В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированного лечения ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированной терапии была сопоставимой с частотой в группах лечения метформином в сочетании с плацебо (1,3-1,6 и 2,1% соответственно). Частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) в группах комбинированного лечения ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах монотерапии метформином: диарея (ситаглиптин + метформин - 7,5%. Метформин - 7,7%). Тошнота (4,8; 5,5%). Рвота (2,1; 0,5%). Боль в животе (3; 3,8%).
Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения глимепиридом в дозе ≥4 мг/сут и метформином в дозе ≥1500 мг/сут наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. Чем в группе с плацебо: гипогликемия (ситаглиптин - 13,8%. Плацебо - 0,9%). Запор (1,7 и 0%).
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и агонистом PPARγ.
По данным плацебо-контролируемого исследования с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения росиглитазоном и метформином. На 18-й нед лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще. Чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%. Плацебо - 0%). Диарея (1,8; 1,1%). Тошнота (1,2; 1,1%). Гипогликемия (1,2; 0%). Рвота (1,2; 0%). На 54-й нед комбинированного лечения наблюдались следующие связанные с приемом нежелательные реакции. Наблюдавшиеся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. Чем в группе с плацебо: головная боль (ситаглиптин - 2,4%. Плацебо - 0%). Гипогликемия (2,4; 0%). Инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0%). Тошнота (1,2; 1,1%). Кашель (1,2; 0%). Грибковые инфекции кожи (1,2; 0%). Периферические отеки (1,2; 0%). Рвота (1,2; 0%).
Комбинированное лечение ситаглиптином, метформином и инсулином.
В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут на фоне текущего комбинированного лечения метформином в дозе ≥1500 мг/сут и постоянной дозы инсулина единственной нежелательной реакцией. Связанной с приемом препарата и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще. Чем в группе с плацебо. Была гипогликемия (ситаглиптин - 10,9%. Плацебо - 5,2%). В другом 24-недельном исследовании. В котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к терапии инсулином (с или без метформина). Единственной нежелательной реакцией. Наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и метформином. И чаще чем в группе плацебо и метформина. Была рвота (ситаглиптин и метформин - 1,1%. Плацебо и метформин - 0,4%).
Панкреатит.
В обобщенном анализе 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований применения ситаглиптина (в дозе 100 мг/сут) или ЛС контроля (активного или плацебо) частота развития острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе ( см «Меры предосторожности»).
Клинически значимых отклонений показателей жизненно важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTc) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдали.
Нежелательные реакции, обусловленные применением ситаглиптина.
У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.
Нежелательные реакции, обусловленные применением метформина.
Нежелательными реакциями. Наблюдавшимися в группе метформина у >5% пациентов и чаще. Чем в группе с плацебо. Являются диарея. Тошнота/рвота. Метеоризм. Астения. Диспепсия. Дискомфорт в области живота и головная боль.
Пострегистрационные наблюдения.
В ходе пострегистрационного мониторинга применения комбинации метформин + ситаглиптин или ситаглиптина. Входящего в ее состав. В монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими ЛС были выявлены дополнительные нежелательные явления. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных явлений с терапией определить невозможно. К этим нежелательным явлениям относятся реакции гиперчувствительности. В тч анафилаксия. Ангионевротический отек. Кожная сыпь. Крапивница. Кожный васкулит. Эксфолиативные кожные заболевания. Включая синдром Стивенса-Джонсона. Острый панкреатит. Включая геморрагическую и некротическую формы с летальным и без летального исхода. Ухудшение функции почек. Включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ). Инфекции верхних дыхательных путей. Назофарингит. Запор. Рвота. Головная боль. Артралгия. Миалгия. Боль в конечности. Боль в спине. Зуд.
Изменения лабораторных показателей.
Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах лечения ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой в группах лечения плацебо и метформином. В большинстве. Но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (приблизительно на 200/мкл по сравнению с плацебо. Среднее содержание в начале лечения 6600/мкл). Обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.
Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед отмечали снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамин В12) до субнормальных значений в сыворотке крови примерно у 7% пациентов. Без клинических проявлений. Подобное снижение. Обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина В12 (а именно нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла. Необходимого для всасывания витамина В12). Очень редко приводит к развитию анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина В12 ( см «Меры предосторожности»).
Побочные эффекты Metformin.
Данные клинических исследований.В ходе клинического исследования, проводившегося в США, с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2, в общей сложности 141 пациент получал метформин в форме таблеток с обычным высвобождением в дозе до 2550 мг/сут. Побочные реакции. О которых сообщалось более чем у 5% пациентов. Получавших метформин. И которые встречались чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Приведены в таблице 9.
Таблица 9.
Побочные реакции в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с обычным высвобождением, отмечавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=141), % | Плацебо (n=145), % |
| Диарея | 53 | 12 |
| Тошнота/рвота | 26 | 8 |
| Метеоризм | 12 | 6 |
| Астения | 9 | 6 |
| Диспепсия | 7 | 4 |
| Дискомфорт (неприятные ощущения) в животе | 6 | 5 |
| Головная боль | 6 | 5 |
Диарея была причиной прекращения приема метформина у 6% пациентов.
Кроме того. Отмечались следующие побочные реакции. Возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. Получавших метформин. И наблюдавшиеся чаще при приеме метформина. Чем плацебо: нарушения стула. Гипогликемия. Миалгия. Головокружение. Одышка (диспноэ). Поражения ногтей. Сыпь. Усиление потоотделения. Нарушения вкуса. Дискомфорт в грудной клетке. Озноб. Гриппоподобный синдром. Приливы крови к лицу. Ощущение сердцебиения.
В клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед было зарегистрировано снижение нормального уровня витамина в12 в сыворотке крови до субнормального примерно у 7% пациентов.
Дети. В клинических исследованиях с применением метформина у детей 10 лет и старше с сахарным диабетом типа 2 профиль побочных реакций был аналогичен таковому у взрослых.
В плацебо-контролируемых исследованиях 781 пациент получал метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением в дозе до 3000 мг/сут. Побочные реакции. О которых сообщалось более чем у 5% пациентов. Получавших метформин. И которые встречались чаще. Чем у пациентов. Получавших плацебо. Перечислены в таблице 10.
Таблица 10.
Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических исследованиях метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением, встречавшиеся у >5% пациентов с сахарным диабетом типа 2 и более часто, чем в группе плацебо.
| Побочная реакция | Метформин (n=781), % | Плацебо (n=195),% |
| Диарея | 10 | 3 |
| Тошнота/рвота | 7 | 2 |
Диарея привела к прекращению приема метформина в форме таблеток с пролонгированным высвобождением у 0,6% пациентов.
Кроме того. Отмечались следующие побочные реакции. Возникавшие с частотой от ≥1 до ≤5% у пациентов. Получавших метформин в форме таблеток с пролонгированным высвобождением. И чаще наблюдавшиеся при приеме метформина. Чем плацебо: боль в животе. Запор. Вздутие живота. Диспепсия/изжога. Метеоризм. Головокружение. Головная боль. Инфекция верхних дыхательных путей. Нарушение вкуса.
Пострегистрационные данные.
В период пострегистрационного применения метформина сообщалось о таких нежелательных реакциях, как холестатическое, гепатоцеллюлярное и смешанное гепатоцеллюлярное поражение печени.
Поскольку данная информация получена из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием метформина.
Побочные эффекты Sitagliptin.
Следующие побочные реакции также описаны в разделе «Меры предосторожности»:- панкреатит;
- сердечная недостаточность;
- острая почечная недостаточность;
- гипогликемия при одновременном применении с инсулином или препаратами, стимулирующими секрецию инсулина;
- реакции гиперчувствительности;
- тяжелая и инвалидизирующая артралгия;
- буллезный пемфигоид.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту побочных реакций. Наблюдаемую при клинических испытаниях одного ЛС. Нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических испытаниях другого ЛС. И они могут не отражать частоту. Наблюдаемую на практике.
В контролируемых клинических исследованиях применения ситаглиптина как в форме монотерапии. Так и комбинированной терапии с метформином. Пиоглитазоном или росиглитазоном и метформином. Общая частота нежелательных реакций. Гипогликемии и прекращения терапии из-за клинических нежелательных реакций была аналогична частоте в группе плацебо. При приеме ситаглиптина в комбинации с глимепиридом и метформином или только глимепиридом общая частота клинических побочных реакций была выше. Чем при приеме плацебо. Что отчасти связано с более высокой частотой возникновения гипогликемии (таблица 15). Частота прекращения лечения из-за клинических побочных реакций в группе ситаглиптина была аналогична частоте в группе плацебо.
Два плацебо-контролируемых исследования монотерапии (продолжительностью 18 и 24 нед), включали пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут, ситаглиптин в дозе 200 мг/сут и плацебо. Также было проведено 5 плацебо-контролируемых исследований комбинированной терапии: с метформином. С пиоглитазоном. С метформином и росиглитазоном. С глимепиридом (с метформином или без него) и с инсулином (с метформином или без него). В этих исследованиях пациенты с неадекватным гликемическим контролем при стабильной дозе базовой терапии были рандомизированы в группы дополнительной терапии ситаглиптином в дозе 100 мг/сут или плацебо. Побочные реакции. За исключением возникновения гипогликемии. О которых сообщалось независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем у ≥5% пациентов. Принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг/сут. И проявляющейся сильнее. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. Показаны в таблице 13 для клинических исследований продолжительностью не менее 18 нед. Частота возникновения гипогликемии представлена в таблице 15.
Таблица 13.
Плацебо-контролируемые клинические исследования монотерапии ситаглиптином или дополнительной комбинированной терапии с пиоглитазоном. Метформином + росиглитазоном или глимепиридом + метформином: побочные реакции (исключая возникновение гипогликемии) наблюдавшиеся у ≥5% пациентов и проявляющиеся сильнее. Чем у пациентов в группе плацебо. Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователемa.
| Монотерапия (18 или 24 нед) | Количество пациентов, n (%) | |
| Ситаглиптин 100 мг | Плацебо | |
| n=443 | n=363 | |
| Назофарингит | 23 (5,2) | 12 (3,3) |
| В комбинации с пиоглитазоном (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + пиоглитазон | Плацебо + пиоглитазон |
| n=175 | n=178 | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 11 (6,3) | 6 (3,4) |
| Головная боль | 9 (5,1) | 7 (3,9) |
| В комбинации с метформином + росиглитазоном (18 нед) | Ситаглиптин 100 мг + метформин + росиглитазон | Плацебо + метформин + росиглитазон |
| n=181 | n=97 | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 10 (5,5) | 5 (5,2) |
| Назофарингит | 11 (6,1) | 4 (4,1) |
| В комбинации с глимепиридом (+/− метформин) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + глимепирид (+/− метформин) | Плацебо + глимепирид (+/− метформин) |
| n=222 | n=219 | |
| Назофарингит | 14 (6,3) | 10 (4,6) |
| Головная боль | 13 (5,9) | 5 (2,3) |
aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).
В 24-недельном исследовании пациентов. Получавших ситаглиптин + метформин в качестве дополнительной комбинированной терапии. Не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Принимавших плацебо. Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
В 24-недельном исследовании пациентов. Получавших ситаглиптин в качестве дополнительной терапии к инсулину (с метформином или без него). Не было зарегистрировано никаких побочных реакций у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Получавших плацебо. За исключением гипогликемии ( см таблицу 15). Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном (таблица 13) в течение 54-й нед независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем следующие побочные реакции отмечались у ≥5% пациентов. Получавших ситаглиптин. И проявлялись сильнее. Чем у пациентов. Получавших плацебо: инфекции верхних дыхательных путей (ситаглиптин - 15,5%. Плацебо - 6,2%). Назофарингит (11,0%; 9,3%). Периферические отеки (8,3%; 5,2%) и головная боль (5,5%; 4,1%).
В объединенном анализе двух исследований монотерапии. Исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к метформину и исследования ситаглиптина в качестве дополнительной терапии к пиоглитазону. Частота отдельных побочных реакций со стороны ЖКТ у пациентов. Получавших ситаглиптин. Была следующей: боль в животе (ситаглиптин 100 мг - 2,3%. Плацебо - 2,1%). Тошнота (1,4%; 0,6%) и диарея (3,0%; 2,3%).
В дополнительном 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин побочные реакции. Зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов. Представлены в таблице 14.
Таблица 14.
Начальная терапия комбинацией ситаглиптин + метформин: побочные реакции. Зарегистрированные (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем) у ≥5% пациентов. Получающих комбинированную терапию (и проявляющиеся сильнее. Чем у пациентов. Получающих отдельно метформин. Ситаглиптин и плацебо)a.
| Побочная реакция | Количество пациентов, n (%) | |||
| Плацебо | Ситаглиптин, 100 мг 1 раз/сут | Метформина гидрохлорид, 500 или 1000 мг 2 раз/сутb | Ситаглиптин 50 мг 2 раз/сут + метформина гидрохлорид, 500 или 1000 мг 2 раз/сутb | |
| n=176 | n=179 | n=364b | n=372b | |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 9 (5,1) | 8 (4,5) | 19 (5,2) | 23 (6,2) |
| Головная боль | 5 (2,8) | 2 (1,1) | 14 (3,8) | 22 (5,9) |
aВсе рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению (англ. Intent-to-treat population).
bДанные объединены для пациентов, получавших более низкие и более высокие дозы метформина.
В 24-недельном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + пиоглитазон не сообщалось о побочных реакциях (независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем). Возникших у ≥5% пациентов и проявляющихся сильнее. Чем у пациентов. Получавших только пиоглитазон.
У пациентов, получавших ситаглиптин, не наблюдалось клинически значимых изменений жизненно важных показателей или ЭКГ (в тч интервала QTc).
В объединенном анализе 19 двойных слепых клинических исследований. Включавших данные 10246 пациентов. Рандомизированных для получения ситаглиптина в дозе 100 мг/сут (n=5429) или соответствующего (активного или плацебо) контроля (n=4817). Частота развития острого панкреатита составила 0,1 на 100 пациенто-лет в каждой группе (4 пациента с событием на 4708 пациенто-лет для ситаглиптина и 4 пациента с событием на 3942 пациенто-лет для контроля).
Гипогликемия.
В вышеуказанных исследованиях (n=9) побочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы в крови не требовалось, хотя большинство (74%) сообщений о гипогликемии сопровождались уровнем глюкозы в крови <70 мг/дл. При одновременном применении ситаглиптина с производными сульфонилмочевины или инсулином процент пациентов с хотя бы одной побочной реакцией в виде гипогликемии был выше. Чем в соответствующей группе плацебо (таблица 15).
Таблица 15.
Частота возникновения и показатель гипогликемииa в плацебо-контролируемых клинических исследованиях. В которых ситаглиптин применялся в качестве дополнительной терапии к глимепириду (с метформином или без него) или инсулину (с метформином или без него). Независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем.
| Дополнительная терапия к глимепиридам (с метформином или без него) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + глимепирид (с метформином или без него) | Плацебо + глимепирид (с метформином или без него) |
| n=222 | n=219 | |
| Общая частота, n (%) | 27 (12,2) | 4 (1,8) |
| Показатель (эпизоды/пациенто-год)b | 0,59 | 0,24 |
| Выраженное заболевание, n (%)c | 0 (0,0) | 0 (0,0) |
| Дополнительная терапия к инсулину (с метформином или без него) (24 нед) | Ситаглиптин 100 мг + инсулин (с метформином или без него) | Плацебо + инсулин (с метформином или без него) |
| n=322 | n=319 | |
| Общая частота, n (%) | 50 (15,5) | 25 (7,8) |
| Показатель (эпизоды/пациенто-год)b | 1,06 | 0,51 |
| Выраженное заболевание, n (%)c | 2 (0,6) | 1 (0,3) |
aПобочные реакции гипогликемии основывались на всех сообщениях о симптоматической гипогликемии. Одновременное измерение уровня глюкозы не требовалось. Все рандомизированные пациенты согласно назначенному лечению.
bИсходя из общего количества случаев ( у одного пациента может произойти несколько случаев).
cТяжелые случаи гипогликемии определялись как случаи, требующие медицинской помощи или проявляющие сниженный уровень/потерю сознания или судороги.
В объединенном анализе двух исследований монотерапии. Исследования дополнительной терапии к метформину и исследования дополнительной терапии к пиоглитазону. Общая частота побочных реакций в виде гипогликемии составила 1,2% у пациентов. Получавших ситаглиптин в дозе 100 мг. И 0,9% у пациентов. Получавших плацебо.
В исследовании ситаглиптина в качестве дополнительной комбинированной терапии с метформином и росиглитазоном общая частота развития гипогликемии составила 2,2% у пациентов. Получавших дополнительно ситаглиптин. И 0,0% у пациентов. Получавших дополнительно плацебо до 18-й нед. До 54-й нед общая частота развития гипогликемии составила 3,9% у пациентов, получавших дополнительно ситаглиптин, и 1,0% у пациентов, получавших дополнительно плацебо.
В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании начальной терапии комбинацией ситаглиптин + метформин частота развития гипогликемии составила 0,6% у пациентов. Получавших плацебо, 0,6% у пациентов. Получавших ситаглиптин, 0,8% у пациентов. Получавших метформин. И 1,6% у пациентов. Получавших ситаглиптин + метформин.
В исследовании ситаглиптина в качестве начальной терапии с пиоглитазоном у одного пациента, получавшего ситаглиптин, случился тяжелый приступ гипогликемии. В других исследованиях, за исключением исследования, связанного с одновременным применением ситаглиптина с инсулином, не было зарегистрировано тяжелых приступов гипогликемии.
В дополнительном 30-недельном плацебо-контролируемом исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2. Неадекватно контролируемым метформином. Сравнивали поддерживающую терапию ситаглиптином в дозе 100 мг и отмену ситаглиптина при начале базальной терапии инсулином. Частота событий и частота документированной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови <70 мг/дл) не отличалимь между группами ситаглиптина и плацебо.
Лабораторные тесты.
В ходе клинических исследований частота лабораторных побочных реакций была одинаковой у пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 100 мг и плацебо. Наблюдалось небольшое увеличение количества лейкоцитов за счет увеличения количества нейтрофилов. Такое увеличение количества лейкоцитов (примерно на 200 клеток/мкл по сравнению с плацебо. В четырех объединенных плацебо-контролируемых клинических исследованиях. Со средним исходным количеством лейкоцитов примерно 6600 клеток/мкл) не считается клинически значимым. В 12-недельном исследовании с участием 91 пациента с хронической почечной недостаточностью, 37 пациентов с умеренной почечной недостаточностью были рандомизированы для приема ситаглиптина в дозе 50 мг в день. А 14 пациентов с такой же степенью нарушения функции почек были рандомизированы в группу плацебо. Среднее (СО) повышение уровня креатинина в сыворотке наблюдалось у пациентов, принимавших ситаглиптин (0,12 мг/дл (0,04) и у пациентов, принимавших плацебо (0,07 мг/дл (0,07). Клиническое значение дополнительного повышения уровня креатинина в сыворотке по сравнению с плацебо неизвестно.
Пострегистрационный период.
Дополнительные побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ситаглиптина в качестве монотерапии и/или в сочетании с другими гипогликемическими средствами. Поскольку об этих реакциях сообщают добровольно в популяции неопределенного размера, обычно невозможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ.
Дополнительные побочные реакции: реакции гиперчувствительности. Включая анафилаксию. Ангионевротический отек. Сыпь. Крапивницу. Кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания. Включая синдром Стивенса-Джонсона. Повышение уровня печеночных ферментов. Острый панкреатит. В тч летальный и нелетальный геморрагический и некротический панкреатит ( см «Применение»). Ухудшение функции почек. Включая острую почечную недостаточность (иногда требующую диализа) и тубулоинтерстициальный нефрит. Тяжелая и инвалидизирующая артралгия. Буллезный пемфигоид. Запор. Рвота. Головная боль. Миалгия. Боль в конечностях. Боль в спине. Зуд. Язвы во рту. Стоматит. Рабдомиолиз.