Квинсента

• Семаглутид (1.34 мг)

Гипогликемические синтетические и другие средства

 A10BJ06 Семаглутид.

• E11 Инсулинонезависимый сахарный диабет

Раствор для подкожного введения	1 мл
действующее вещество:
семаглутид	1,34 мг
вспомогательные вещества: натрия гидрофосфата дигидрат; фенол; пропиленгликоль; 1 М раствор натрия гидроксида или 1 М раствор хлористоводородной кислоты; вода для инъекций
для шприц-ручки Квинсента 0,25/0,5 мг/доза: в 1 предварительно заполненной шприц-ручке содержится 2 мг семаглутида/1,5 мл раствора лекарственного препарата
для шприц-ручки Квинсента 1 мг/доза: в 1 предварительно заполненной шприц-ручке содержится 4 мг семаглутида/3 мл раствора лекарственного препарата

 Раствор для подкожного введения. Прозрачный бесцветный или со слегка коричневатым оттенком раствор.
 Раствор для подкожного введения, 0,25/0,5 мг/доза, 0,25/0,5/1 мг/доза.
 По 1,5 мл препарата, содержащего 2 мг семаглутида (для дозировки 0,25/0,5 мг/доза) или 3 мл препарата, содержащего 4 мг семаглутида (для дозировки 0,25/0,5/1 мг/доза) в картриджи из стекла I гидролитического класса для лекарственных средств с плунжерами резиновыми, укупоренные обкатанными комбинированными алюминиевыми колпачками с резиновой прокладкой для картриджей.
 Картридж установлен в пластиковую мультидозовую одноразовую шприц-ручку для многократных инъекций.
 1, 2 или 3 пластиковые мультидозовые одноразовые шприц-ручки для многократных инъекций в контурной ячейковой упаковке или без контурной ячейковой упаковки, вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку с контролем первого вскрытия или без него.
 Дополнительно картонная пачка с пластиковыми мультидозовыми одноразовыми шприц-ручками для многократных инъекций может комплектоваться стерильными одноразовыми иглами в количестве:
 - 6 штук (для дозировки 0,25/0,5 мг/доза), 4, 6, 9 штук (для дозировки 0,25/0,5/1 мг/доза) для 1 шприц-ручки;
 - 12 штук (для дозировки 0,25/0,5 мг/доза), 8, 12, 18 штук (для дозировки 0,25/0,5/1 мг/доза) для 2 шприц-ручек;
 - 18 штук (для дозировки 0,25/0,5 мг/доза), 12, 18, 27 штук (для дозировки 0,25/0,5/1 мг/доза) для 3 шприц-ручек.

 Гипогликемическое.

 Фармакологические свойства.
 Препарат Квинсента содержит в качестве действующего вещества семаглутид, который представляет собой химически синтезированный пептид и является агонистом рецепторов ГПП-1 (ГПП-1Р).
 Семаглутид - это аналог человеческого ГПП-1, имеющий 94% гомологий с аминокислотной последовательностью эндогенного ГПП-1.
 Семаглутид действует как агонист ГПП-1Р, который селективно связывается и активирует ГПП-1Р.
 ГПП-1Р служит мишенью для нативного ГПП-1. ГПП-1 является физиологическим гормоном, оказывающим одновременно несколько эффектов, включая регуляцию концентрации глюкозы и аппетита, а также влияние на ССС. Влияние на концентрацию глюкозы и аппетит специфически опосредовано ГПП-1Р, расположенными в поджелудочной железе и головном мозге.
 Фармакологические концентрации семаглутида снижают концентрацию глюкозы крови и массу тела посредством сочетания эффектов, описанных ниже. ГПП-1Р представлены также в специфических областях сердца, сосудов, иммунной системы и почек, где их активация может оказывать сердечно-сосудистые (СС) и микроциркуляторные эффекты.
 В отличие от нативного ГПП-1, длительный T₁/2 семаглутида (около 1 нед) позволяет применять его п/к 1 раз в неделю. Связывание с альбумином является основным механизмом длительного действия семаглутида, что приводит к снижению выведения его почками и защищает от метаболического распада. Кроме того, семаглутид стабилен в отношении расщепления ферментом дипептидилпептидазой-4 (ДПП-4).
 Семаглутид снижает концентрацию глюкозы крови посредством глюкозозависимой стимуляции секреции инсулина и подавления секреции глюкагона. Таким образом, при повышении концентрации глюкозы крови происходит стимуляция секреции инсулина и подавление секреции глюкагона. Механизм снижения уровня гликемии включает также небольшую задержку опорожнения желудка в ранней постпрандиальной фазе. Во время гипогликемии семаглутид уменьшает секрецию инсулина и не снижает секрецию глюкагона. Семаглутид снижает общую массу тела и массу жировой ткани, уменьшая потребление энергии. Данный механизм затрагивает общее снижение аппетита, включая усиление сигналов насыщения и ослабление сигналов голода, а также улучшение контроля потребления пищи и снижение тяги к пище. Также снижается инсулинорезистентность. Помимо этого семаглутид снижает предпочтение к выбору пищи с высоким содержанием жиров. В исследованиях на животных было показано, что семаглутид поглощается специфическими областями головного мозга и усиливает ключевые сигналы насыщения, и ослабляет ключевые сигналы голода. Воздействуя на изолированные участки тканей головного мозга, семаглутид активирует нейроны, связанные с чувством сытости, и подавляет нейроны, связанные с чувством голода.
 В клинических исследованиях (КИ) семаглутид оказывал положительное влияние на липиды плазмы крови, снижал сАД и уменьшал воспаление. В исследованиях на животных семаглутид подавлял развитие атеросклероза, предупреждая дальнейшее развитие аортальных бляшек и уменьшая воспаление в бляшках.
 Фармакодинамика.
 Оценка фармакодинамических параметров проводилась после 12 нед терапии (включая период увеличения дозы) в с_ss семаглутида 1 мг 1 раз в неделю.
 Уровень гликемии натощак и постпрандиальный уровень гликемии.
 Семаглутид снижает концентрацию глюкозы натощак и концентрацию постпрандиальной глюкозы (ППГ). По сравнению с плацебо терапия семаглутидом в дозе 1 мг у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2) приводила к снижению концентрации глюкозы с точки зрения абсолютного изменения от исходного значения (ммоль/л) и относительного снижения по сравнению с плацебо (%) в отношении концентрации глюкозы натощак (1,6 ммоль/л; 22%); концентрации глюкозы через 2 ч после приема пищи (4,1 ммоль/л; 37%); средней суточной концентрации глюкозы (1,7 ммоль/л; 22%) и постпрандиальных пиков концентрации глюкозы за 3 приема пищи (0,6-1,1 ммоль/л). Семаглутид снижал концентрацию глюкозы натощак после введения первой дозы.
 Функция бета-клеток поджелудочной железы и секреция инсулина.
 Семаглутид улучшает функцию бета-клеток поджелудочной железы. После внутривенного струйного введения глюкозы пациентам с СД2 семаглутид по сравнению с плацебо улучшал первую и вторую фазу инсулинового ответа с трехкратным и двукратным повышением соответственно, и увеличивал максимальную секреторную активность бета-клеток поджелудочной железы после теста стимуляции аргинином. Кроме того, по сравнению с плацебо терапия семаглутидом увеличивает концентрацию инсулина натощак.
 Секреция глюкагона.
 Семаглутид снижает концентрацию глюкагона натощак и постпрандиальную концентрацию глюкагона. У пациентов с СД2 семаглутид приводит к относительному снижению концентрации глюкагона по сравнению с плацебо: концентрации глюкагона натощак (8-21%), постпрандиального глюкагонового ответа (14-15%) и средней суточной концентрации глюкагона (12%).
 Глюкозозависимая секреция инсулина и глюкозозависимая секреция глюкагона.
 Семаглутид снижал высокую концентрацию глюкозы в крови, стимулируя секрецию инсулина и снижая секрецию глюкагона глюкозозависимым способом. Скорость секреции инсулина после введения семаглутида пациентам с СД2 была сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. Во время индуцированной гипогликемии семаглутид по сравнению с плацебо не изменял контррегуляторный ответ повышения концентрации глюкагона, а также не усугублял снижение концентрации С-пептида у пациентов с СД2.
 Опорожнение желудка.
 Семаглутид вызывал небольшую задержку раннего постпрандиального опорожнения желудка, тем самым снижая скорость поступления ППГ в кровь.
 Масса тела и состав тела.
 Наблюдалось большее снижение массы тела при применении семаглутида по сравнению с изученными препаратами сравнения (плацебо, ситаглиптином, эксенатидом замедленного высвобождения (ЗВ), дулаглутидом и инсулином гларгин) ( см Клиническая эффективность и безопасность). Потеря массы тела при применении семаглутида происходила преимущественно за счет потери жировой ткани, превышающей потерю мышечной массы в 3 раза.
 Аппетит, потребление калорий и выбор продуктов питания.
 По сравнению с плацебо семаглутид снизил потребление калорий на 18-35% во время трех последовательных приемов пищи ad libitum за счет подавления аппетита (как натощак, так и после приема пищи), улучшая контроль потребления пищи, ослабляя тягу к еде, особенно с высоким содержанием жиров.
 Липиды натощак и постпрандиальные липиды.
 По сравнению с плацебо семаглутид снижал концентрации триглицеридов и Хс липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) натощак на 12 и 21% соответственно. Постпрандиальное увеличение концентрации триглицеридов и Хс-ЛПОНП в ответ на прием пищи с высоким содержанием жиров снизилось более чем на 40%.
 Электрофизиология сердца (ЭФс).
 Действие семаглутида на процесс реполяризации в сердце было протестировано в исследовании ЭФс. Применение семаглутида в дозах, превышающих терапевтические (в с_ss до 1,5 мг), не приводило к удлинению скорректированного интервала QТ.
 Клиническая эффективность и безопасность.
 Как улучшение гликемического контроля, так и снижение СС-заболеваний и смертности являются неотъемлемой частью лечения СД2. Эффективность и безопасность семаглутида в дозах 0,5 мг и 1 мг оценивались в шести рандомизированных контролируемых КИ фазы 3а. Из них в пяти КИ в качестве основной цели оценивали эффективность гликемического контроля, в то время как в одном КИ оценивали в качестве основной цели СС-исходы.
 В дополнение были проведены два КИ семаглутида фазы 3 с участием японских пациентов. В дополнение было проведено исследование фазы 3b для сравнения эффективности и безопасности семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг один раз в неделю с дулаглутидом 0,75 и 1,5 мг один раз в неделю соответственно. Также было проведено КИ фазы 3b с целью изучения эффективности и безопасности семаглутида в качестве дополнения к лечению ингибитором натрийзависимого переносчика глюкозы типа 2 (SGLT2).
 Терапия семаглутидом продемонстрировала устойчивые, статистически превосходящие и клинически значимые улучшения показателя НbА_1c и снижение массы тела на срок до 2 лет по сравнению с плацебо и лечением с активным контролем (ситаглиптином, инсулином гларгин, эксенатидом ЗВ и дулаглутидом).
 Возраст, пол, раса, этническая принадлежность, исходные значения ИМТ и массы тела (кг), длительность СД и почечная недостаточность не повлияли на эффективность семаглутида.
 Монотерапия.
 Монотерапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю в течение 30 нед по сравнению с плацебо приводила к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5, −1,6 против 0% соответственно), глюкозы плазмы натощак (ГПН) (−2,5, −2,3 против -0,6 ммоль/л соответственно) и массы тела (−3,7, −4,5 против −1,0 кг соответственно).
 Семаглутид по сравнению с ситаглиптином, оба в комбинации с 1-2 пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП (метформином и/или препаратами группы тиазолидиндиона).
 Терапия семаглутидом 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю в течение 56 нед по сравнению с ситаглиптином привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,3, −1,6 против −0,5% соответственно), ГПН (−2,1, −2,6 против −1,1 ммоль/л соответственно) и массы тела (−4,3, −6,1 против −1,9 кг соответственно).
 Терапия семаглутидом 0,5 и 1 мг по сравнению с ситаглиптином значительно снижала сАД от исходного значения в 132,6 мм (−5,1, −5,6 против −2,3 мм соответственно). Изменений дАД не происходило.
 Семаглутид по сравнению с дулаглутидом, оба в комбинации с метформином.
 Терапия семаглутидом 0,5 мг по сравнению с дулаглутидом 0,75 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 нед, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей НbА_1с (−1,5 против −1,1%), ГПН (− 2,2 против −1,9 ммоль/л) и массы тела (−4,6 против −2,3 кг) соответственно. Терапия семаглутидом 1 мг по сравнению с дулаглутидом 1,5 мг, оба 1 раз в неделю на протяжении 40 нед, привела к устойчивому и статистически превосходящему снижению показателей НbА_1с (−1,8 против −1,4%), ГПН (− 2,8 против −2,2 ммоль/л) и массы тела (−6,5 против −3,0 кг) соответственно.
 Семаглутид по сравнению с эксенатидом ЗВ, оба в комбинации с метформином или метформином совместно с производным сульфонилмочевины.
 Терапия семаглутидом 1 мг 1 раз в неделю на протяжении 56 недель по сравнению с эксенатидом ЗВ 2,0 мг привела к устойчивому и статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5 % против −0,9 %), ГПН (−2,8 ммоль/л против −2,0 ммоль/л) и массы тела (−5,6 кг против −1,9 кг) соответственно.
 Семаглутид по сравнению с инсулином гларгин, оба в комбинации с 1-2 ПГГП (монотерапия метформином или метформин с производным сульфонилмочевины).
 Терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг 1 раз в неделю по сравнению с инсулином гларгин в течение 30 нед привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,2, −1,6 против −0,8% соответственно) и массы тела (−3,5, −5,2 против +1,2 кг соответственно). Снижение показателя ГПН было статистически более значимым для семаглутида 1 мг по сравнению с инсулином гларгин (−2,7 против −2,1 ммоль/л). Не наблюдалось статистически более значимое снижение показателя ГПН для семаглутида 0,5 мг (−2,0 против −2,1 ммоль/л). Доля пациентов, у которых наблюдались тяжелые или подтвержденные (<3,1 ммоль/л) эпизоды гипогликемии, была ниже при применении семаглутида 0,5 мг (4,4%) и семаглутида 1 мг (5,6%) по сравнению с инсулином гларгин (10,6%).
 Больше пациентов достигли показателя НbА_1с <7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса при применении семаглутида 0,5 мг (47%) и семаглутида 1 мг (64%) по сравнению с инсулином гларгин (16%).
 Семаглутид по сравнению с плацебо, оба в комбинации с базальным инсулином.
 Терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг по сравнению с плацебо в течение 30 нед привела к статистически более значимому снижению показателей НbА_1с (−1,4, −1,8 против −0,1% соответственно), ГПН (−1,6, −2,4 против −0,5 ммоль/л соответственно) и массы тела (−3,7, −6,4 против −1,4 кг соответственно). Частота тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии существенно не различалась при применении семаглутида и плацебо. Доля пациентов с показателем НbА_1с < 8% на скрининге, сообщивших о тяжелых или подтвержденных (<3,1 ммоль/л) эпизодах гипогликемии, была выше при применении семаглутида по сравнению с плацебо и сопоставима у пациентов с показателем НbА_1с8% на скрининге.
 Семаглутид по сравнению с плацебо в качестве дополнения к терапии игнгибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином).
 Терапия семаглутидом в дозе 1 мг 1 раз в неделю в качестве дополнения к терапии ингибитором SGLT2 (в качестве монотерапии или в комбинации с производным сульфонилмочевины или метформином) по сравнению с плацебо 1 раз в неделю в течение 30 нед привела к статистическому значимому снижению показателей НbА_1с (−1,5, против −0,1% соответственно), ГПН (−2,2 против 0 ммоль/л соответственно) и массы тела (−4,7 против −0,9 кг соответственно).
 Комбинация с монотерапией производным сульфонилмочевины.
 На 30-й нед КИ ( см Оценка влияния на ССС) была произведена оценка подгруппы из 123 пациентов, находящихся на монотерапии производным сульфонилмочевины. На 30-й нед показатель НbА_1с снизился на 1,6 и на 1,5% при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно, и увеличился на 0,1% при применении плацебо.
 Комбинация с предварительно смешанным инсулином ±1-2 ПГГП.
 На 30-й нед КИ ( см Оценка влияния на ССС) была произведена оценка подгруппы из 867 пациентов, находящихся на терапии предварительно смешанным инсулином (в комбинации или без 2 ПГГП). На 30-й нед показатель НbА_1с снизился на 1,3 и на 1,8% при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг соответственно, и снизился на 0,4% при применении плацебо.
 Соотношение пациентов, достигших целевого снижения показателя НbА_1с.
 До 79% пациентов достигли цели лечения в отношении снижения показателя НbА_1с <7%, и доля таких пациентов была значительно больше при применении семаглутида по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин, эксенатид ЗВ, инсулин гларгин, дулаглутид и плацебо.
 Доля пациентов, достигших показателя НbА_1с менее 7% без тяжелых или подтвержденных эпизодов гипогликемии и без набора веса, была значительно больше при применении семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг (до 66 и 74% соответственно) по сравнению с пациентами, получавшими ситаглиптин (27%), эксенатид ЗВ (29%), инсулин гларгин (16%), дулаглутид 0,75 мг (44%) и дулаглутид 1,5 мг (58%).
 Масса тела.
 Монотерапия семаглутидом 1 мг или терапия в комбинации с 1-2 лекарственными препаратами приводила к статистически большему снижению массы тела (потеря составляла до 6,5 кг) по сравнению с терапией плацебо, ситаглиптином, эксенатидом ЗВ, инсулином гларгин или дулаглутидом. Снижение массы тела было устойчивым на срок до 2 лет. После одного года терапии большее количество пациентов достигло потери массы тела ≥5 и ≥10% при применении семаглутида 0,5 мг (46 и 13%) и 1 мг (до 62 и 24%) по сравнению с пациентами, находившимися на терапии активными препаратами сравнения ситаглиптином и эксенатидом ЗВ (до 18 и до 4%).
 В КИ длительностью 40 нед большее количество пациентов достигло потери массы тела ≥5 и ≥10% при применении семаглутида 0,5 мг (44 и 14%) по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 0,75 мг (23 и 3%). Потери массы ≥5 и ≥10% достигло большее количество пациентов, получавших семаглутид 1 мг (до 63 и 27%), по сравнению с пациентами, получавшими дулаглутид 1,5 мг (30 и 8%).
 В СС КИ большее количество пациентов достигло потери массы тела ≥5 и ≥10% при применении семаглутида 0,5 мг (36 и 13%) и 1 мг (47 и 20%) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо 0,5 мг (18 и 6%) и 1 мг (19 и 7%).
 ГПН и постпрандиалъное увеличение концентрации глюкозы.
 Во время всех трех ежедневных приемов пищи семаглутид 0,5 и 1 мг показал значительное снижение концентрации ГПН до 2,8 ммоль/л и снижение постпрандиального прироста концентрации глюкозы до 1,2 ммоль/л (разница между значениями до и после еды, полученная после трех приемов пищи) (в дополнение см Фармакодинамика).
 Функция бета-клеток поджелудочной железы и инсулинорезистентность.
 В ходе терапии семаглутидом 0,5 и 1 мг произошло улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы и уменьшение инсулинорезистентности, что подтверждается оценкой гомеостатических моделей функции бета-клеток поджелудочной железы (НОМА-В) и инсулинорезистентности (НОМА-IR) (в дополнение см Фармакодинамика).
 Липиды.
 Во время КИ семаглутида наблюдалось улучшение профиля липидов крови натощак, преимущественно в группе, получавшей дозу 1 мг (в дополнение см Фармакодинамика).
 Оценка влияния на ССС.
 3297 пациентов с СД2 и высоким СС-риском были рандомизированы в двойное слепое КИ длительностью 104 нед с применением семаглутида 0,5 или 1 мг 1 раз в неделю либо плацебо соответственно, в дополнение к стандартной терапии СС-заболеваний в течение последующих двух лет.
 Терапия семаглутидом привела к снижению на 26% риска серьезных сердечно-сосудистых событий (СССС), включая смерть по причине СС-патологии, инфаркт миокарда (ИМ) без смертельного исхода и инсульт без смертельного исхода. В первую очередь это было обусловлено значительным уменьшением частоты инсульта без смертельного исхода (39%) и незначительным уменьшением частоты ИМ без смертельного исхода (26%). Значительно снизился риск реваскуляризации миокарда или периферических артерий, в то время как риск нестабильной стенокардии, требующей госпитализации, и риск госпитализации по причине сердечной недостаточности снизились незначительно.
 Микроциркуляторные исходы включали в себя 158 новых или ухудшившихся случаев нефропатии. Относительный риск (ОР) в отношении времени до возникновения нефропатии (новые случаи развития персистирующей макроальбуминурии, персистирующее удвоение сывороточной концентрации креатинина, необходимость в постоянной заместительной почечной терапии и смерть по причине болезни почек) составил 0,64.
 В дополнение к стандартной терапии СС-заболеваний терапия семаглутидом в дозах 0,5 и 1 мг по сравнению с плацебо соответственно, в течение 104 нед привела к значительному и устойчивому снижению от исходных значений показателя НbА_1с (−1,1 и −1,4% против −0,4 и −0,4% соответственно).
 АД.
 Наблюдалось значительное снижение среднего сАД при применении семаглутида 0,5 мг (3,5-5,1 мм ) и 1 мг (5,4-7,3 мм ) в комбинации с ПГГП или базальным инсулином. Не отмечалось значительной разницы по показателям дАД между семаглутидом и препаратами сравнения.

 T₁/2 семаглутида, равный приблизительно 1 нед, делает возможным режим дозирования препарата Квинсента 1 раз в неделю.
 Абсорбция. Время достижения с_max в плазме составило от 1 до 3 дней после введения дозы препарата. с_ss препарата (AUC_t/24) достигалась спустя 4-5 нед однократного еженедельного применения препарата. После п/к введения семаглутида в дозах 0,5 и 1 мг средние показатели его с_ss у пациентов с СД2 составили около 16 и 30 нмоль/л соответственно. Экспозиция для доз семаглутида 0,5 и 1 мг увеличивается пропорционально введенной дозе. При п/к введении семаглутида в переднюю брюшную стенку, бедро или плечо достигается сходная экспозиция. Абсолютная биодоступность семаглутида после п/к введения составила 89%.
 Распределение. Средний V_d семаглутида в тканях после п/к введения пациентам с СД2 составил приблизительно 12,5 л. Семаглутид в значительной степени связывался с альбумином плазмы крови (>99%).
 Метаболизм. Семаглутид метаболизируется посредством протеолитического расщепления пептидной основы белка и последующего бета-окисления жирной кислоты боковой цепи.
 Выведение. ЖКТ и почки являются основными путями выведения семаглутида и его метаболитов. 2/3 введенной дозы семаглутида выводится почками, 1/3 - через кишечник. Приблизительно 3% от введенной дозы выводится почками в виде неизмененного семаглутида. У пациентов с СД2 клиренс семаглутида составил около 0,05 л/ С элиминационным T₁/2 примерно 1 нед семаглутид будет присутствовать в общем кровотоке в течение приблизительно 5 нед после введения последней дозы препарата.
 Особые группы пациентов.
 Не требуется коррекции дозы семаглутида в зависимости от возраста, пола, расовой и этнической принадлежности, массы тела, наличия почечной или печеночной недостаточности.
 Пациенты пожилого возраста. На основании данных, полученных в ходе КИ фазы 3а, включавших пациентов в возрасте от 20 до 86 лет, показано, что возраст не влиял на фармакокинетику семаглутида.
 Пол. Пол не влиял на фармакокинетику семаглутида.
 Раса. Расовая группа (европеоидная, негроидная или афроамериканская, азиатская) не влияла на фармакокинетику семаглутида.
 Этническая принадлежность. Этническая принадлежность (латиноамериканцы) не влияла на фармакокинетику семаглутида.
 Масса тела. Масса тела влияла на экспозицию семаглутида. Более высокая масса тела приводит к более низкой экспозиции. Дозы семаглутида, равные 0,5 и 1 мг, обеспечивают достаточную экспозицию препарата в диапазоне массы тела от 40 до 198 кг.
 Пациенты с почечной недостаточностью. Почечная недостаточность не оказывала клинически значимого эффекта на фармакокинетику семаглутида. Это было показано у пациентов с различной степенью почечной недостаточности (легкой, средней, тяжелой или у пациентов, находящихся на диализе) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в исследовании однократной дозы семаглутида, равной 0,5 мг. Это также было показано на основании данных КИ фазы 3а для пациентов с СД2 и почечной недостаточностью, хотя опыт применения у пациентов с терминальной стадией заболевания почек был ограничен.
 Пациенты с печеночной недостаточностью. Печеночная недостаточность не влияла на экспозицию семаглутида. Фармакокинетические свойства семаглутида оценивались в ходе исследования однократной дозы семаглутида, равной 0,5 мг у пациентов с различной степенью печеночной недостаточности (легкой, средней, тяжелой) по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.
 Дети и подростки. Исследований семаглутида у детей и подростков до 18 лет не проводили.

 Препарат Квинсента показан для применения у взрослых пациентов с СД2 на фоне диеты и физических упражнений для улучшения гликемического контроля в качестве:
 - монотерапии;
 - комбинированной терапии с другими пероральными гипогликемическими препаратами (ПГГП) - метформином. Метформином и производным сульфонилмочевины. Метформином и/или тиазолидиндионом у пациентов. Не достигших адекватного гликемического контроля при проведении предшествующей терапии;
 - комбинированной терапии с инсулином у пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на терапии семаглутидом и метформином.
 Препарат Квинсента показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий* у пациентов с СД2 и высоким сердечно-сосудистым риском в качестве дополнения к стандартному лечению сердечно-сосудистых заболеваний (на основании анализа времени наступления первого серьезного сердечно-сосудистого события - см Фармакологические свойства. Оценка влияния на ССС).
 *Серьезные сердечно-сосудистые события включают смерть по причине сердечно-сосудистой патологии, инфаркт миокарда без смертельного исхода, инсульт без смертельного исхода.

 П/ в живот, бедро или плечо. Место инъекции может изменяться без коррекции дозы. Препарат Квинсента применяют 1 раз в неделю в любое время, независимо от приема пищи. Препарат Квинсента нельзя вводить в/в и в/м. При необходимости день еженедельного введения можно менять при условии, что интервал времени между двумя инъекциями составляет не менее 3 дней (>72 ч). После выбора нового дня введения следует продолжить введение препарата 1 раз в неделю.
 Режим дозирования.
 Начальная доза препарата Квинсента составляет 0,25 мг 1 раз в неделю. После 4 нед применения дозу следует увеличить до 0,5 мг 1 раз в неделю. Для дальнейшего улучшения гликемического контроля после как минимум 4 нед применения препарата в дозе 0,5 мг 1 раз в неделю дозу можно увеличить до 1 мг 1 раз в неделю. Доза препарата Квинсента 0,25 мг не является терапевтической. Не рекомендуется введение более 1 мг в неделю. Препарат Квинсента может применяться в виде монотерапии или в комбинации с одним или более гипогликемическими препаратами ( см Клиническая эффективность и безопасность).
 При добавлении препарата Квинсента к предшествующей терапии метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 терапию метформином и/или тиазолидиндионом, или ингибитором SGLT2 можно продолжить в прежних дозах.
 При добавлении препарата Квинсента к проводимой терапии производным сульфонилмочевины или инсулином следует предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина с целью снижения риска возникновения гипогликемии ( см «Особые указания»).
 Применение препарата Квинсента не требует проведения самоконтроля концентрации глюкозы крови. Самостоятельный мониторинг концентрации глюкозы в крови необходим для коррекции дозы сульфонилмочевины и инсулина, особенно в начале лечения препаратом Квинсента и при снижении дозы инсулина. Рекомендуется использовать поэтапный подход к снижению дозы инсулина.
 Пропущенная доза. В случае пропуска дозы препарат Квинсента следует ввести как можно быстрее в течение 5 дней с момента запланированного введения дозы. Если продолжительность пропуска составляет более 5 дней, пропущенную дозу не нужно вводить. Следующую дозу препарата Квинсента следует ввести в обычный запланированный день. В каждом случае пациенты могут возобновить их обычный однократный еженедельный график введения.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет). Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста. Опыт применения семаглутида у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничен.
 Пациенты с печеночной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы у пациентов с печеночной недостаточностью ( см «Фармакокинетика»). Опыт применения семаглутида у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени ограничен; применение препарата Квинсента у таких пациентов противопоказано.
 Пациенты с почечной недостаточностью. Не требуется коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью. Опыт применения препарата у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности отсутствует; применение препарата Квинсента у таких пациентов противопоказано.
 Дети и подростки. Применение препарата Квинсента у детей и подростков в возрасте до 18 лет противопоказано в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности.
 Руководство по применению.
 Препарат Квинсента нельзя применять, если он выглядит иначе, чем прозрачный бесцветный или со слегка коричневатым оттенком раствор. Препарат нельзя применять, если он подвергся замораживанию.
 Предварительно заполненная мультидозовая одноразовая шприц-ручка для препарата Квинсента поставляется в двух видах.
 1. Для препарата Квинсента, раствор для п/к введения, 0,25/0,5 мг/доза в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы 0,25 или 0,5 мг. Данная шприц-ручка предназначена для постепенного увеличения дозы от начальной - 0,25 мг и поддержания терапевтической дозы - 0,5 мг. Одна шприц-ручка содержит 1,5 мл раствора (2 мг семаглутида). Совместима с любыми иглами для шприц-ручек.
 2. Для препарата Квинсента, раствор для п/к введения, 1 мг/доза в предварительно заполненной шприц-ручке позволяет вводить дозы только 1 мг. Данная шприц-ручка предназначена только для поддержания терапевтической дозы 1 мг. Одна шприц-ручка содержит 3 мл раствора (4 мг семаглутида). Совместима с любыми иглами для шприц-ручек.
 Пациент должен быть проинформирован о том, что использованную иглу следует выбрасывать после каждой инъекции, а также о том, что нельзя хранить шприц-ручку с присоединенной иглой. Такая мера позволит предотвратить загрязнение, инфицирование и утечку препарата из шприц-ручки и гарантирует точность дозирования.
 Шприц-ручка предназначена только для индивидуального использования. Всегда после каждой инъекции необходимо удалять иглу и хранить шприц-ручку с отсоединенной иглой. Это поможет предотвратить закупорку игл, загрязнение, заражение, вытекание раствора и введение неправильной дозы препарата.
 Руководство по использованию предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручки для препарата Квинсента, раствор для п/к введения, 0,25/0,5 мг/доза.
 Предварительно заполненная мультидозовая одноразовая шприц-ручка (далее шприц-ручка) предназначена для введения препарата Квинсента, раствор для п/к введения, 0,25/0,5 мг/доза. Совместима с любыми иглами для шприц-ручек.
 Внимание. Иглы могут не входить в комплект с препаратом.
 Следует ознакомиться с пошаговым руководством по применению шприц-ручек. Несоблюдение инструкции может привести к набору неточной дозы препарата.
 Состав шприц-ручки.
 Рисунок 1.
 Подготовка к применению.
 А. Потянуть колпачок шприц-ручки, чтобы снять его. Не снимать этикетку с шприц-ручки.
 Б. Снять защитную пленку с новой иглы ( 2).
 Рисунок 2. Части иглы.
 Прикрутить иглу непосредственно к держателю картриджа ( 3).
 Рисунок 3.
 Снять внешний, затем внутренний колпачки иглы ( 4). Не выбрасывать внешний колпачок.
 Рисунок 4.
 В. Важно перед первым применением подготовить шприц-ручку к использованию, чтобы удалить весь воздух, который может быть внутри картриджа и иглы. Медленно поворачивая селектор дозы, установить в окне селектора дозы символ «-», следующий после отметки 0 ( 5).
 Рисунок 5.
 Держать шприц-ручку иглой вверх. Нажать спусковую кнопку и продолжать давить на нее до тех пор, пока не появится капля препарата или нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки.
 Если после этого на конце иглы не появился препарат, то повторить действия согласно пункту 1. В до появления препарата на конце иглы ( 6).
 Рисунок 6.
 Теперь шприц-ручка готова к применению. Если селектор дозы не вернется к нулевой отметке и препарат не появится на кончике иглы, то возможно, что используемая игла шприц-ручки непроходима. В этом случае следует удалить старую иглу и заменить на новую. Затем повторить действия пункта 1.В.
 Введение дозы.
 А. Убедиться, что указатель на корпусе шприц-ручки показывает на нулевую отметку в окне селектора дозы. Набрать необходимую дозировку: 0,25 или 0,5 мг. Ошибочный набор дозы препарата в шприц-ручке может быть изменен вращением селектора набора дозы в любом направлении. Перед инъекцией убедиться, что указатель на корпусе показывает на нужное число единиц в окне селектора дозы.
 Б. Ввести иглу, пользуясь техникой инъекции, рекомендованной лечащим врачом. Нажать спусковую кнопку и продолжать давить на нее до тех пор, пока нулевая отметка в окне селектора дозы не совместится с указателем на корпусе шприц-ручки. Посчитать до 10 и вытащить иглу из кожи ( 7).
 Рисунок 7.
 Во время введения набранной дозы осуществлять давление на спусковую кнопку большим пальцем кисти руки строго вдоль продольной оси шприц-ручки, не касаясь вращающихся деталей шприц-ручки, в тч селектора дозы. Если селектор дозы остановится до того, как нулевая отметка совместится с указателем - это означает, что пациент не получил необходимую дозу препарата. При этом селектор дозы показывает число единиц, которое должно быть введено до полной дозы препарата.
 Удаление иглы.
 Осторожно надеть на иглу внешний колпачок и открутить иглу от шприц-ручки ( 8).
 Рисунок 8.
 Всегда проверять, чтобы игла была отсоединена. Надеть колпачок шприц-ручки на место. Утилизация использованных игл должна производиться в соответствии с рекомендациями работников здравоохранения и санитарно-эпидемиологическими нормами.
 Замена иглы.
 При каждой замене иглы следовать пунктам 1.Б и 1.В.
 Меры предосторожности.
 Шприц-ручка должна использоваться только после консультации с лечащим врачом.
 Для предотвращения инфицирования шприц-ручка должна использоваться только одним пациентом и не передаваться другому лицу.
 В случае загрязнения резинового диска картриджа продезинфицировать его антисептиком, дождаться полного высыхания диска перед установкой иглы.
 Если есть подозрения, что используемый экземпляр шприц-ручки поврежден, следует использовать новую шприц-ручку.
 Перед каждой инъекцией убедиться, что шприц-ручка содержит нужный препарат, прописанный лечащим врачом.
 Прочитать и следовать инструкции по медицинскому применению препарата. Всегда проверять, что шприц-ручка подготовлена к использованию в соответствии с руководством. Нарушение процедуры подготовки шприц-ручки к использованию может привести к введению неточной дозы препарата.
 Для каждой инъекции использовать новую иглу. Сразу после инъекции игла должна быть снята и утилизирована безопасным способом. Если игла останется на шприц-ручке, это может привести к ее засорению и повлиять на точность введения дозы.
 Если после отсоединения иглы от шприц-ручки пациент обнаружил утечку препарата, возможно, он ввел требуемое количество препарата неполностью. Не пытаться восполнить недополученную дозу препарата второй инъекцией, в этом случае повышается риск передозировки препарата ( см «Передозировка»).
 Хранение и утилизация.
 Шприц-ручка должна всегда храниться со снятой иглой и в колпачке.
 Шприц-ручку нельзя использовать, если она находилась вне холодильника больше времени, указанного в инструкции по медицинскому применению.
 Используемую или переносимую в качестве запасной шприц-ручку с препаратом хранить при температуре не выше 30 °С или при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) в течение 6 нед. Не замораживать. После использования закрывать шприц-ручку колпачком для защиты от света.
 Очищать шприц-ручку влажной тканью. Не погружать шприц-ручку в воду.
 Шприц-ручки, которые не находятся в употреблении, должны храниться в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С, но не рядом с морозильной камерой. Защищать от света. Не замораживать.
 Хранить шприц-ручки в местах, недоступных для детей.
 Утилизировать использованные иглы в их защищенных от прокалывания колпачках или как рекомендовано лечащим врачом. Пустые шприц-ручки не должны использоваться повторно.
 Утилизировать использованные шприц-ручки без прикрепленных к ним игл и в соответствии с рекомендациями лечащего врача.
 Данное руководство вкладывается в упаковку с шприц-ручками с раствором для п/к введения, 0,25/0,5 мг/доза.
 Руководство по использованию предварительно заполненной мультидозовой одноразовой шприц-ручки для препарата Квинсента, раствор для п/к введения, 1 мг/доза.
 Состав шприц-ручки.
 Рисунок 1.
 Подготовка к применению.
 Рисунок 2. Части иглы.
 Рисунок 3.
 Рисунок 4.
 Рисунок 5.
 Рисунок 6.
 Введение дозы.
 Рисунок 7.
 Удаление иглы.
 Рисунок 8.
 Замена иглы.
 Меры предосторожности.
 Хранение и утилизация.
 Данное руководство вкладывается в упаковку с шприц-ручками с раствором для п/к введения, 1 мг/доза.

 Исследования семаглутида in vitro показали очень небольшую вероятность ингибирования или индукции ферментов системы цитохрома Р450 (СYР) и ингибирования транспортеров лекарственных препаратов. Задержка опорожнения желудка при применении семаглутида может оказывать влияние на всасывание сопутствующих пероральных лекарственных препаратов. Семаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, получающих пероральные лекарственные препараты, для которых необходима быстрая абсорбция в ЖКТ.
 Парацетамол. При оценке фармакокинетики парацетамола во время теста стандартизированного приема пищи было выявлено, что семаглутид задерживает опорожнение желудка. При одновременном применении семаглутида в дозе 1 мг AUC₀-60 и с_max парацетамола снизились на 27 и 23% соответственно. Общая экспозиция парацетамола (AUC₀-5ч) при этом не изменялась. При одновременном приеме семаглутида и парацетамола коррекция дозы последнего не требуется.
 Пероральные гормональные контрацептивные средства. Не предполагается, что семаглутид снижает эффективность пероральных гормональных контрацептивных средств. При одновременном применении комбинированного перорального гормонального контрацептивного препарата (0,03 мг этинилэстрадиола/0,15 мг левоноргестрела) и семаглутида последний не оказывал клинически значимого влияния на общую экспозицию этинилэстрадиола и левоноргестрела. Экспозиция этинилэстрадиола не была затронута; наблюдалось увеличение на 20% экспозиции левоноргестрела в равновесном состоянии. с_max не изменилась ни для одного из компонентов.
 Аторвастатин Семаглутид не изменял системную экспозицию аторвастатина после применения однократной дозы аторвастатина (40 мг). с_max аторвастатина снизилась на 38%. Это изменение было расценено как клинически незначимое.
 Дигоксин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или с_max дигоксина после применения однократной дозы дигоксина (0,5 мг).
 Метформин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или с_max метформина после применения метформина в дозе 500 мг 2 раза в день в течение 3,5 дня.
 Варфарин. Семаглутид не изменял системную экспозицию или с_max R- и S-изомеров варфарина после применения однократной дозы варфарина (25 мг). На основании определения МНО клинически значимых изменений фармакодинамических эффектов варфарина также не наблюдалось.
 Несовместимость. Вещества, добавленные к препарату Квинсента, могут вызвать деградацию семаглутида. Препарат Квинсента нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, в тч с инфузионными растворами.

 В ходе КИ сообщалось о передозировках до 4 мг в однократной дозе и до 4 мг в неделю. Наиболее частой НР, о которой сообщалось, была тошнота. Все пациенты выздоровели без осложнений.
 Специфического антидота при передозировке препарата Квинсента не существует. В случае передозировки рекомендуется проведение соответствующей симптоматической терапии. Учитывая длительный период выведения препарата (примерно 1 нед), может потребоваться продолжительный период наблюдения и лечения симптомов передозировки.

 Применение препарата Квинсента противопоказано у пациентов с СД1 или для лечения диабетического кетоацидоза. Препарат Квинсента не заменяет инсулин.
 Диабетический кетоацидоз был зарегистрирован у инсулинозависимых пациентов, у которых отмечалось быстрое прекращение лечения или снижение дозы инсулина при начале лечения агонистом ГПП-1Р ( см «Способ применения и дозы»).
 НР со стороны ЖКТ. Применение агонистов ГПП-1Р может быть ассоциировано с НР со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при лечении пациентов с почечной недостаточностью, так как тошнота, рвота и диарея могут привести к дегидратации и ухудшению функции почек.
 Острый панкреатит. При применении агонистов ГПП-1Р наблюдались случаи развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита. При подозрении на панкреатит терапия препаратом Квинсента должна быть прекращена; в случае подтверждения острого панкреатита терапию препаратом Квинсента возобновлять не следует. Следует соблюдать осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе. При отсутствии других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором развития острого панкреатита.
 Гипогликемия. Пациенты, получающие препарат Квинсента в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином, могут иметь повышенный риск развития гипогликемии. В начале лечения препаратом Квинсента риск развития гипогликемии можно снизить, уменьшив дозу производного сульфонилмочевины или инсулина.
 Диабетическая ретинопатия. Наблюдалось повышение риска развития осложнений диабетической ретинопатии у пациентов с наличием диабетической ретинопатии, получающих терапию инсулином и семаглутидом ( см «Побочные действия»). Следует соблюдать осторожность при применении семаглутида у пациентов с диабетической ретинопатией, получающих инсулинотерапию. Такие пациенты должны находиться под постоянным наблюдением и получать лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. Быстрое улучшение гликемического контроля было ассоциировано с временным ухудшением состояния диабетической ретинопатии, однако при этом нельзя исключать и другие причины.
 Сердечная недостаточность. Отсутствует опыт применения семаглутида у пациентов с ХСН IV функционального класса в соответствии с классификацией NYHA. Применение препарата у таких пациентов противопоказано.
 Заболевания щитовидной железы. В пострегистрационном периоде применения другого аналога ГПП-1, лираглутида, были отмечены случаи медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ). Имеющихся данных недостаточно для установления или исключения причинно-следственной связи возникновения МРЩЖ с применением аналогов ГПП-1. Необходимо проинформировать пациента о риске МРЩЖ и симптомах опухоли щитовидной железы (появления уплотнения в области шеи, дисфагии, одышки, непроходящей охриплости голоса).
 Значительное повышение концентрации кальцитонина в плазме крови может указывать на МРЩЖ (у пациентов с МРЩЖ значения концентрации кальцитонина в плазме крови обычно >50 нг/л). При выявлении повышения концентрации кальцитонина в плазме крови следует провести дальнейшее обследование пациента. Пациенты с узлами в щитовидной железе, выявленными при медицинском осмотре или при проведении УЗИ щитовидной железы, также должны быть дополнительно обследованы.
 Применение семаглутида у пациентов с личным или семейным анамнезом МРЩЖ или с синдромом МЭН типа 2 противопоказано.
 Вспомогательные вещества. Препарат Квинсента содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу 0,25/0,5 мг и 1 мг, по сути, не содержит натрия.
 Доклинические данные по безопасности. Доклинические данные, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз и генотоксичности, не выявили какой-либо опасности для человека. В 2-летних исследованиях канцерогенности у крыс и мышей в клинически значимых концентрациях семаглутид стал причиной развития опухолей С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода.
 Опухоли С-клеток щитовидной железы без смертельного исхода, наблюдаемые у крыс, характерны для группы аналогов ГПП-1. Считается, что в отношении людей данный риск является низким, но не может быть полностью исключен.
 Фертильность. Действие семаглутида на фертильность у людей неизвестно. Семаглутид не влиял на фертильность самцов крыс. Среди самок крыс увеличение эстрального цикла и незначительное снижение количества овуляций наблюдалось при дозах, сопровождавшихся снижением массы тела самки.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Семаглутид не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о том, что им следует соблюдать меры предосторожности во избежание развития у них гипогликемии во время управления транспортными средствами и при работе с механизмами, особенно при применении препарата Квинсента в комбинации с производным сульфонилмочевины или инсулином.

 По рецепту.

 В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (в холодильнике, но не рядом с морозильной камерой, не замораживать).
 Используемую шприц-ручку, закрытую колпачком, допускается - при темп. не выше 30°. Использовать в течение 6 нед.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 После вскрытия - 6 нед (при температуре не выше 30 °C или в холодильнике при температуре 2-8°C).
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.