Теовексал

• Транексамовая кислота

Ингибиторы фибринолиза || Аминокислоты

 B02AA02 Транексамовая кислота.

 При температуре не выше 25 °C.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.rxlist.com, product monograph, 2018-2021.

 Белый кристаллический порошок, без запаха или почти без запаха, свободно растворим в воде. Молекулярная масса составляет 157,2.

 Транексамовая кислота оказывает антифибринолитический эффект за счет конкурентного ингибирования активации плазминогена в плазмин. Она также является слабым неконкурентным ингибитором плазмина. Эти свойства обеспечивают возможность клинического использования транексамовой кислоты в качестве средства антифибринолитической терапии при лечении как общих, так и местных кровоизлияний. Транексамовая кислота обладает схожим с аминокапроновой кислотой механизмом действия, однако по активности in vitro >in vitro примерно в 10 раз превосходит ее.
 Транексамовая кислота значительно сильнее, чем аминокапроновая кислота, связывается как с сильными, так и со слабыми центрами связывания в молекуле плазминогена в пропорции, соответствующей различию в эффективности между этими соединениями. Фармакологическая значимость связывания с этими разными центрами не установлена.
 Терапевтическая концентрация транексамовой кислоты в плазме крови составляет 5-15 мг/л. Транексамовая кислота не связывается с сывороточным альбумином. Связывание с белками плазмы крови незначительно при терапевтическом уровне в плазме.
 Возможными путями биотрансформации транексамовой кислоты являются ацетилирование или дезаминирование с последующим окислением или восстановлением.
 Транексамовая кислота элиминируется путем КФ, выведение составляет около 30% за 1 55% через 3 ч и 90% через 24 ч после в/в введения в дозе 10 мг/кг.
 При в/в введении в дозе 10 мг/кг концентрация транексамовой кислоты в плазме крови составляла 18,3, 9,6 и 5 мкг/мл через 1, 3 и 5 ч после инъекции соответственно.
 При применении за 36-48 ч до операции в четырех дозах по 10-20 мг/кг антифибринолитически активная концентрация (10 мкг/мл) транексамовой кислоты сохранялась до 17 ч в исследованных тканях и до 7-8 ч в сыворотке крови.
 Транексамовая кислота проникает через плаценту. После в/в введения в дозе 10 мг/кг концентрация ее в сыворотке плода может возрасти примерно до 30 мкг/мл.
 Транексамовая кислота также попадает в грудное молоко во время лактации в концентрации 1/100 от соответствующего уровня в сыворотке крови.
 После в/в введения транексамовая кислота проникает в сперму и ингибирует ее фибринолитическую активность, но не влияет на подвижность сперматозоидов.
 Способность транексамовой кислоты проходить через ГЭБ была продемонстрирована при назначении ее пациентам с разрывом внутричерепных аневризм.
 Транексамовая кислота быстро диффундирует в суставную жидкость и синовиальную оболочку. В суставной жидкости была получена такая же концентрация, что и в сыворотке крови. Биологический 1/2T₁/2 в суставной жидкости составил около 3.
 Антифибринолитический эффект in vivo.
 Через 30 мин после индукции гиперфибринолитического состояния с помощью инъекции стрептокиназы у кроликов фибринолиз был немедленно остановлен в/в введением транексамовой кислоты в дозе 30 мг/кг. Для получения сопоставимого эффекта аминокапроновая кислота требовалась в дозе 100-300 мг/кг, что в 3-10 раз выше.
 У собак наблюдается немедленное снижение экскреции урокиназы с мочой на 40% при пероральном приеме 55 мг/кг транексамовой кислоты с пищей.
 В/в доза транексамовой кислоты 50 мг/кг снижает легочный фибринолиз у крыс. Максимальное ингибирование наступало через 5-15 мин после инъекции в дозе 600 мг/кг, и эффект сохранялся в течение 8.
 Влияние на другие ферментные механизмы.
 Транексамовая кислота (5×10^{−2 моль/л) конкурентно ингибирует активацию трипсиногена энтерокиназой и в 4 раза большей концентрации неконкурентно подавляет протеолитическую активность трипсина. В то время как аминокапроновая кислота умеренно ингибирует трипсин (40%), калликреин в моче (30%) и панкреатический калликреин (60%), транексамовая кислота малоэффективна (менее 10%) по отношению к любому из этих ферментов.
 Еще меньшее воздействие оказывается на тромбин (7×10−3 моль/л, 100 мг/л). Транексамовая кислота (7×10−2 моль/л), добавленная к крови, не влияет на количество тромбоцитов, время коагуляции, ПВ при одностадийном определении или время рекальцификации.
 In vitro не отмечено изменений уровня антигемофильного фактора, фактора IX, протромбина, фактора VII, фактора V и фибриногена в плазме крови. Транексамовая кислота (7×10−3 моль/л, 1 г/л) не влияет на агрегацию тромбоцитов человека in vitro >in vitro. Напротив in vivo >in vivo (у собак) в дозе 30 мг/кг в/в транексамовая кислота снижала АДФ-индуцированную агрегацию и оказывала стабилизирующий эффект на адгезию стеклянных шариков в течение 24 ч после применения.
 Активность химотрипсина не снижается под действием синтетических антифибринолитиков, и ингибирование действия пепсина наблюдается только в высоких концентрациях, составляющих 6×10−3 моль/л. Деградация брадикинина в плазме крови человека существенно не ингибируется при концентрации 10−2 моль/л.
 Взаимодействие с ССС.
 Транексамовая кислота при в/в введении анестезированным кошкам в дозах 0,4-2 мг/кг/мин в течение 60 мин и в/м ведении кроликам, кошкам и собакам в дозе 170 мг/кг не вызывает значительные изменения АД и ЭКГ. Механизм сердечно-сосудистого действия транексамовой кислоты менее ясен, чем у аминокапроновой кислоты, которая оказывает косвенный симпатомиметический эффект. Что касается терапевтического эффекта, транексамовая кислота оказывает примерно в 10 раз меньшее влияние на АД, чем аминокапроновая кислота. Пороговые дозы для повышения АД и ЧСС составляют 50-100 мг/кг для транексамовой кислоты и 30-50 мг/кг для аминокапроновой кислоты у анестезированных кошек.
 Токсичность.
 Острая токсичность. Острая токсичность транексамовой кислоты изучалась на 24 ч и 7 день у мышей и крыс и 24, 48 ч и 7 день у кроликов после в/в, внутрибрюшинного, п/к введения и перорального применения. В четвертом исследовании смертность изучали через 72 ч после в/в, перорального и п/к введения. Летальная доза для приема внутрь во всех случаях превышает 5-10 г/кг, значения LD₅₀ после в/в введения составляли около 1-1,5 г/кг у мышей, крыс и собак.
 Подострая токсичность. В шести исследованиях подострой токсичности применялись суточные дозы транексамовой кислоты: перорально крысам (1-5 г/кг в течение 10 нед) и собакам (100-500 мг/кг в течение 4 мес), в/в собакам (20-500 мг/кг в течение 1 мес и 1 г/кг в течение 3 дней) и кроликам (60-180 мг/кг в течение 13 дней) и внутрибрюшинно крысам (0-1000 мг/кг в течение 2 нед). При пероральном и внутрибрюшинном применении единственными состояниями, связанными с дозой, были рвота, жидкий стул или диарея и снижение массы тела.
 При в/в введении кроликам наблюдалось только дозозависимое тахипноэ.
 В краткосрочном (3-дневном) исследовании в/в введения одну собаку часто рвало во время первой инфузии, а к концу инфузии отмечались конвульсии и наступила смерть. Аутопсия выявила небольшое кровоизлияние в сердце, а при гистологическом исследовании были обнаружены петехии в миокарде.
 В ходе одномесячного исследования собакам вводили в/в 20, 100 или 500 мг/кг/сут транексамовой кислоты, при двух самых высоких дозах отмечались рвота и слюноотделение. Микроскопически тромбоэмболия легких была обнаружена у одной собаки, получавшей промежуточную дозу, и одной из группы получавших высокие дозы. У последней собаки также было два тромбофлебита в мочевом пузыре. Кровоизлияний в сердце не обнаружено.
 Хроническая токсичность. В восьми исследованиях хронической токсичности транексамовую кислоту вводили крысам перорально (0-4000 мг/кг/сут в течение 1 года), собакам (200-1600 и 800-1200 мг/кг/сут в течение 1 года), вводили в рацион крыс (0-4,8% в течение 22 мес и 0-5% в течение 19 мес), а также крыс и мышей (4,8% на 20 мес), вводили п/к мышам (однократная инъекция 0,8-1,5 мг, наблюдение в течение 1 года) и п/к (0-3,5 г/кг/нед) или перорально (0-10 г/кг/нед) крысам в течение 2 лет. При экстремально высоких дозах (2×400 мг/кг/сут) и пиковых уровнях в плазме около 200 мг/л обнаруживалась атрофия в передних (ora ciliniaris retinae) и задних (вокруг диска зрительного нерва) отделах сетчатки. Атрофические изменения сетчатки были аналогичны тем, которые наблюдаются при старении у собак и человека. У человека пиковые уровни в плазме крови находятся в диапазоне 10-20 мг/л после терапевтической пероральной дозы около 30 мг/кг. Аналогичные изменения наблюдались при ежедневном в/в инфузионном введении транексамовой кислоты собакам и кошкам.}

 Состояния с повышенным местным фибринолизом. Когда диагноз предполагает развитие гиперфибринолиза. Как в случаях конизации шейки матки. Удаления зубов у пациентов с коагулопатиями (в сочетании с антигемофильным фактором). Носового кровотечения. Гифемы и меноррагии (гиперменорея). Наследственный ангионевротический отек.

• R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках
• R04.0 Носовое кровотечение
• N93 Другие аномальные кровотечения из матки и влагалища
• K92.2 Желудочно-кишечное кровотечение неуточненное
• D65-D69 Нарушения свертываемости крови, пурпура и другие геморрагические состояния
• T81.0 Кровотечение и гематома, осложняющие процедуру, не классифицированные в других рубриках
• Z100* КЛАСС xxii хирургическая практика

 Исследования взаимодействия транексамовой кислоты с другими ЛС не проводились.
 Из-за отсутствия исследований взаимодействия одновременное применение с антикоагулянтами необходимо проводить под строгим наблюдением врача, имеющего опыт в этой области.
 Возможны лекарственные взаимодействия, приводящие к инфаркту миокарда после одновременного применения транексамовой кислоты с гормональными контрацептивами, гидрохлоротиазидом, десмопрессином, комбинацией ампициллин + сульбактам, карбазохромом, ранитидином или нитроглицерином.
 Поскольку транексамовая кислота является антифибринолитическим средством, одновременное применение гормональных контрацептивов может усилить повышенный риск развития тромбозов, связанный с применением комбинированных гормональных контрацептивов ( см «Меры предосторожности»).

 Симптомы. Случаи передозировки транексамовой кислоты у людей неизвестны. Симптомами могут быть тошнота. Диарея. Головокружение. Головная боль. Судороги. Тошнота. Ортостатические симптомы и гипотензия.
 Лечение. Инициирование рвоты, промывание желудка, применение активированного угля и симптоматическое лечение. Поддержание адекватного диуреза.
 Отмечен случай, когда у семнадцатилетнего подростка 37 г транексамовой кислоты вызвали легкую интоксикацию после промывания желудка.

 В/в, в виде инъекции и инфузии. Доза, кратность и продолжительность применения зависят от показания.

 При применении транексамовой кислоты отмечались случаи нарушения зрения, нечеткости зрения, нарушения цветового зрения. Пациентам, которым предстоит лечение в течение нескольких недель с применением транексамовой кислоты, рекомендуется проводить офтальмологический осмотр (в тч острота зрения, цветовое зрение, глазное дно, поля зрения) до начала лечения и регулярно во время лечения.
 Пациенткам с нерегулярными менструальными кровотечениями не следует применять транексамовую кислоту до тех пор, пока не будет установлена причина этого нарушения. Пациенткам следует проконсультироваться со своим врачом, если менструальное кровотечение не уменьшилось после трех менструальных циклов. Если при применении транексамовой кислоты менструальное кровотечение не уменьшается должным образом, следует рассмотреть возможность альтернативного лечения.
 Имеются сообщения о случаях развития венозного и артериального тромбоза или тромбоэмболии у пациентов, получавших транксамовую кислоту. У пациентов с высоким риском развития тромбоза (предыдущее тромбоэмболическое событие и семейный анамнез тромбоэмболической болезни) транексамовую кислоту необходимо применять только по строгим показаниям и под строгим медицинским наблюдением.
 Пациенты с ДВС, которым требуется применение транексамовой кислоты, должны находиться под строгим наблюдением врача, имеющего опыт лечения этого расстройства.
 Транексамовая кислота противопоказана при гематурии, вызванной заболеваниями паренхимы почек. Внутрисосудистое осаждение фибрина часто происходит в этих случаях и может усугубить развитие болезни. Кроме того, в случае массивного почечного кровотечения любой причины антифибринолитическая терапия сопряжена с риском задержки тромба в почечной лоханке.
 Сообщалось о развитии судорог, ассоциированных с применением транексамовой кислоты.
 Имеются сообщения об аллергических реакциях на в/в введение транексамовой кислоты, включая анафилаксию или анафилактоидные реакции, которые дают основания предполагать наличие причинно-следственной связи.
 Известно, что применение комбинированных гормональных контрацептивов увеличивает риск развития ВТЭ, а также артериальных тромбозов, таких как инсульт и инфаркт миокарда. Поскольку транексамовая кислота является антифибринолитическим средством, одновременное применение гормональных контрацептивов и транексамовой кислоты может еще больше повысить риск развития тромботических заболеваний. Женщинам, использующим гормональные противозачаточные средства, следует применять транексамовую кислоту только по строгим медицинским показаниям и если польза от лечения перевешивают потенциальный повышенный риск развития тромботического события ( см «Взаимодействие»).
 Следует соблюдать осторожность в случаях почечной недостаточности из-за риска накопления, а также при наличии выраженной гематурии из верхних мочевыводящих путей, в отдельных случаях наблюдались препятствия для отхождения мочи.
 Констультация с врачом перед началом лечения необходима при наличии таких состояний, как ожирение и диабет, синдром поликистозных яичников или рак эндометрия в анамнезе у родственников первой линии родства, а также женщинам, получающим свободный эстроген или тамоксифен.
 Дети. Клинический опыт применения транексамовой кислоты у детей с меноррагией до 18 лет отсутствует.
 Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Транексамовая кислота может вызвать головокружение и, следовательно, повлиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.