|
|
Другие названия и синонимы
Levitra ODT.
Действующие вещества
Фармакологическая группа
ATX код
G04BE09 Варденафил.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Список литературы
Rxlist.com, 2020.
Характеристика вещества
Селективный ингибитор цГМФ-специфической ФДЭ-5.
Варденафила гидрохлорид - почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.
Варденафила гидрохлорид - почти бесцветное твердое вещество с молекулярной массой 579,1; растворимость в воде 0,11 мг/мл.
Фармакодинамика
Механизм действия.
Эрекция - гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтез цГМФ в гладкомышечных клетках пещеристых тел. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрация цГМФ регулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участии ФДЭ. В пещеристых телах преобладает цГМФ-ФДЭ типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ-5 приводит к увеличению количества цГМФ и усилению эректильной функции. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.
Исследования in vitro >in vitro показали, что варденафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. Ингибирующее действие варденафила более селективно в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ-6, >130 - ФДЭ-1, >300 - ФДЭ-11, >1000 - ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и его метаболита M1 изучали у здоровых добровольцев мужского пола (18-50 лет), а также у молодых (18-45 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов с эректильной дисфункцией. Исследования показали, что варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (10 мг), обеспечивает более высокое системное воздействие варденафила по сравнению с таблетками варденафила 10 мг, покрытыми пленочной оболочкой.
Всасывание.
Концентрации варденафила в плазме измеряли после приема однократной пероральной дозы варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пациентами с эректильной дисфункцией (18-45 лет),.
Медиана maxTmax у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, натощак, составила 1,5 ч (диапазон 0,75-2,5 ч). После приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пожилыми (≥65 лет) и молодыми (18-45 лет) пациентами с эректильной дисфункцией средняя AUC варденафила увеличивалась на 21-29% соответственно, в то время как средняя maxCmax была ниже на 19 и 8% соответственно по сравнению с 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола (18-50 лет) средние maxCmax и AUC варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были выше на 15 и 44% соответственно по сравнению с таблетками варденафила, покрытыми пленочной оболочкой, 10 мг.
Кумуляции варденафила в плазме крови не наблюдалось при ежедневном приеме варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в течение 10 дней.
Влияние пищи. Пища с высоким содержанием жиров не влияла на AUC и maxTmax варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у здоровых добровольцев и снижала maxCmax на 35%. Клинические испытания варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, проводились независимо от приема пищи. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно принимать с пищей или без нее.
Влияние воды. При проглатывании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с водой AUC варденафила снижалась на 29%, а медиана maxTmax уменьшалась на 60 мин, в то время как maxCmax не изменялась. В клинических испытаниях дозирование производилось без потребления воды. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует принимать без жидкости.
Распределение.
Vss варденафила - 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит - М1 - хорошо связываются с белками плазмы (около 95% исходного вещества и M1), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.
У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.
Метаболизм.
Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием изофермента сYP3A4, а также изоформ сYP3A5 и сYP2С. Основной циркулирующий метаболит, М1, образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. M1 подвергается дальнейшему метаболизму. Концентрация М1 в плазме крови составляет примерно 26% от концентрации варденафила. М1 демонстрирует профиль селективности в отношении ФДЭ, аналогичный профилю селективности варденафила, и ингибирующую способность in vitro >in vitro в отношении ФДЭ-5 28% от таковой варденафила. Следовательно, на M1 приходится примерно 7% общей фармакологической активности.
Выведение.
Терминальный Т1/2 варденафила у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, варьировал от 4 до 6 Т1/2 метаболита M1 составляет от 3 до 5 После перорального приема варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91-95% принятой перорально дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2-6% пероральной дозы). Варденафил - ЛС с высоким клиренсом и плазменным клиренсом 56,4 л/ч после в/в введения.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Детский возраст. Варденафил не предназначен для использования в педиатрической практике. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.
Пожилой возраст. AUC и maxCmax варденафила у пожилых пациентов (≥65 лет), принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были повышены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет.
Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) maxCmax и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh в) после приема той же дозы (10 мг) maxCmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh с).
Нарушение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50-80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточности AUC варденафила увеличивалась на 20-30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе - пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила не оцениваласьу пациентов, нуждающихся в почечном диализе.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность. В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ.
Мутагенность. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro >in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo >in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.
Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ - 20 мг.
Фармакодинамика.
Представленные ниже фармакодинамические исследования были проведены с использованием таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой.
Влияние на АД.
В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вызывал максимальное снижение АД в положении лежа в среднем на 7 мм для сАД и на 8 мм для дАД (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1-4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств ( см «Взаимодействие»).
Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами.
Исследование было проведено у 18 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС - при приеме варденафила за 1, 4 или 8 Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.
У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны ( см «Противопоказания»).
Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами.
Было проведено 3 клинико-фармакологических исследования у пациентов с ДГПЖ, постоянно принимавших альфа-адреноблокаторы (алфузозин, тамсулозин или теразозин).
Исследование 1.
Это исследование было разработано для оценки эффекта варденафила в дозе 5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в сравнении с плацебо при назначении пациентам с ДГПЖ при постоянной терапии альфа-адреноблокаторами в двух отдельных когортах: тамсулозин 0,4 мг/сут (когорта 1, n=21) и теразозин в дозе 5 или 10 мг/сут (когорта 2, n=21). Исследование было рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя видами лечения: варденафил 5 мг или плацебо, применяемые одновременно с альфа-адреноблокатором, и варденафил 5 мг или плацебо, применяемые через 6 ч после альфа-адреноблокатора. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты измерения АД представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема 5 мг варденафила у пациентов с ДГПЖ, получающих постоянную терапию альфа-адреноблокаторами (исследование 1).
У 1 пациента после одновременного лечения 5 мг варденафила и 10 мг теразозина наблюдалась симптоматическая гипотензия с АД в положении стоя 80/60 мм , возникшая через 1 ч после приема, с последующим легким головокружением и умеренным ощущением головокружения, продолжавшимися в течение 6 В группе пациентов, принимавших варденафил и плацебо, у 5 и 2 пациентов соответственно наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после одновременного приема теразозина. При назначении варденафила 5 мг и теразозина с интервалом 6 ч гипотензия не наблюдалась. После одновременного приема 5 мг варденафила и тамсулозина у 2 пациентов было сАД в положении стоя <85 мм У 2 пациентов, получавших тамсулозин одновременно с варденафилом, и у 1 пациента, получавшего одновременно плацебо, наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм Когда прием тамсулозина и варденафила в дозе 5 мг были разделены по времени на 6 у 2 пациентов было сАД в положении стоя <85 мм , а у 1 пациента было снижение сАД >30 мм В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Случаев обморока не было.
Исследование 2.
Это рандомизированное двойное слепое двухпериодное перекрестное исследование было разработано для оценки эффекта 10 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 1), и 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 2), по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=23) при постоянной терапии тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо пациенты принимали одновременно с тамсулозином. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты АД см в таблице 2.
Таблица 2.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила 10 и 20 мг у пациентов с ДГПЖ на стабильной терапии альфа-адреноблокатором тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день (исследование 2).
У 1 пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема 10 мг варденафила. Других случаев резко отклоняющихся значений АД (сАД в положении стоя <85 мм или снижение САД по сравнению с исходным уровнем >30 мм не было. Три пациента сообщили о головокружении после приема варденафила 20 мг. Случаев обморока не было.
Исследование 3.
В рандомизированном двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании была проведена оценка эффекта однократных доз 5 мг варденафила (стадия 1) и 10 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=24) при постоянной терапии алфузозином в дозе 10 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо применяли через 4 ч после алфузозина. АД и пульс оценивали с интервалом в 10 ч после приема варденафила или плацебо. Результаты оценки АД представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг у пациентов с ДГПЖ, получающих стабильную терапию альфа-адреноблокатором алфузозином в дозе 10 мг ежедневно (исследование 3).
У одного пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 и 10 мг. В ходе этого исследования не наблюдалось случаев сАД в положении стоя <85 мм Четыре пациента, один из которых принимал плацебо, 2 принимали варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозе 5 мг, и 1 принимал варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозе 10 мг, сообщили о головокружении.
Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов.
Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинико-фармакологических исследования с участием нормотензивных здоровых добровольцев (возрастной диапазон 45-74 года) были проведены после принудительного титрования дозы альфа-адреноблокатора теразозина до 10 мг в день в течение 14 дней (n=29) и после начала приема тамсулозина 0,4 мг в день в течение 5 дней (n=24). Ни в одном из этих исследований не было зафиксировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Симптомы гипотензии были причиной отмены у 2 пациентов, получавших теразозин, и у 4 пациентов, получавших тамсулозин. Случаи резко отклоняющихся значений АД (определяемые как сАД в положении стоя <85 мм и/или снижение сАД в положении стоя >30 мм ) наблюдались у 9/24 пациентов, получавших тамсулозин, и у 19/29 пациентов, получавших теразозин. Случаи сАД в положении стоя <85 мм у пациентов, получавших варденафил и теразозин, при одновременном достижении maxTmax привели к досрочному прекращению исследования у этой группы. У большинства (7/8) этих пациентов случаи, когда сАД в положении стоя было <85 мм , не были ассоциированы с симптомами. Среди пациентов, получавших теразозин, резко отклоняющиеся значения наблюдались чаще, если варденафил и теразозин давали для одновременного достижения maxTmax, чем при раздельном приеме для достижения maxTmax с интервалом 6 При одновременном применении теразозина и варденафила наблюдалось 3 случая головокружения. У 7 испытуемых возникло головокружение, в основном возникавшее при одновременном применении тамсулозина. Случаев обморока не было.
Таблица 4.
Значение (95% ДИ) максимального изменения исходного уровня сАД (мм рт. ) после приема варденафила 10 и 20 мг у здоровых добровольцев, получающих ежедневную терапию альфа-адреноблокаторами.
* Из-за размера выборки ДИ могут быть неточной мерой для этих данных. Эти значения представляют собой диапазон разницы.
Влияние на электрофизиологию сердца.
Влияние варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 и 80 мг на интервал QT оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном исследовании с однократной дозой у 59 здоровых мужчин (81% - белые, 12% - афроамериканцы, 7% - латиноамериканцы) в возрасте 45-60 лет. Интервал QT измеряли через 1 ч после приема варденафила, поскольку этот момент времени приблизительно соответствует среднему Тmax варденафила. Была выбрана доза варденафила 80 мг (в 4 раза превышает МРДЧ), поскольку при этой дозе создаются концентрации в плазме, покрывающие которые наблюдаются при совместном применении низкой дозы варденафила (5 мг) и 600 мг ритонавира 2 раза в день. Ингибитор сYP3A4 ритонавир вызывает наиболее значимое взаимодействие с варденафилом. В таблице 5 суммировано влияние на средний нескорректированный интервал QT и средний скорректированный интервал QT (QTc) при различных методах коррекции (по формуле Fridericia и метод линейной индивидуальной коррекции) через 1 ч после приема дозы. Известно, что ни один из методов коррекции не является более обоснованным, чем другой. В этом исследовании среднее увеличение ЧCC, ассоциированное с дозой варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с плацебо составило 5 уд./мин, а с дозой варденафила 80 мг - 6 уд./мин.
Таблица 5.
Значения изменения QT и QTc в миллисекундах (90% ДИ) от исходного уровня по сравнению с плацебо через 1 ч после приема.
* Активный контроль (известно, что препарат удлиняет интервал QT).
Терапевтические и супратерапевтические дозы варденафила и активного контроля - моксифлоксацина вызывали сходное увеличение интервала QTc. Это исследование, однако, не было разработано для проведения прямых статистических сравнений ЛС или уровней доз. Клиническое влияние этих изменений QTc неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
В отдельном постмаркетинговом исследовании у 44 здоровых добровольцев варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократных дозах 10 мг приводил (после вычета значения плацебо) к изменению от исходного уровня значения QTcF (коррекция Fridericia 4 мс (90% ДИ: 1,7). При совместном применении варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и гатифлоксацина 400 мг изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было аддитивным по сравнению с их применением по отдельности и вызывало изменение QTcF на 9 мс по сравнению с исходным уровнем (90% ДИ: 6,11). Клиническое влияние этих изменений QT неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Влияние теста на беговой дорожке с физической нагрузкой у пациентов с ИБС.
В двух независимых испытаниях, в которых оценивали дозы варденафила (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) 10 мг (n=41) и 20 мг (n=39) соответственно варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо. Популяция пациентов включала мужчин в возрасте 40-80 лет со стабильной стенокардией, вызванной физической нагрузкой, подтвержденной по крайней мере одним из следующего: 1) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или стентирование (не ранее 6 мес); 2) положительная коронарная ангиограмма, показывающая по меньшей мере 60% сужение диаметра по меньшей мере одной крупной коронарной артерии; или 3) положительная стресс-эхокардиограмма или исследование КТ-перфузии миокарда при стресс-нагрузке.
Результаты этих исследований показали, что варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (433±109) и (426±105) с соответственно; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (414±114) и (411±124) с соответственно). Общее время до развития стенокардии не изменялось под действием варденафила по сравнению с плацебо (10 мг варденафила против плацебо: (291±123) и (292±110) с; 20 мг варденафила против плацебо: (354±137) и (347±143) с соответственно). Общее время до депрессии сегмента ST на 1 мм или более было аналогично плацебо в группах пациентов, получавших 10 и 20 мг варденафила (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (380±108) и (334±108) с; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (364±101) и (366±105) с соответственно).
Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения maxCmax в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ-6 в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Нарушения были наиболее выражены спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшились, но все еще присутствовали в течение следующих 6 ч после приема. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы варденафила 40 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу), варденафил не изменял остроту зрения, ВГД, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 52 мужчины получали не менее 15 доз варденафила 20 мг в течение 8 нед в сравнении с плацебо. Тридцать два (32) мужчины (62% пациентов) завершили исследование. Функцию сетчатки измеряли с использованием ERG и FM-100 тестов через 2, 6 и 24 ч после приема дозы. Исследование было разработано для выявления изменений функции сетчатки, которые могут возникнуть у более чем 10% пациентов. Варденафил не вызывал клинически значимых эффектов в ERG или FM-100 тестах у здоровых мужчин по сравнению с плацебо. Два пациента, принимавших варденафил, сообщили об эпизодах преходящей цианопсии (объекты выглядят синими).
Влияние на подвижность/морфологию сперматозоидов.
Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Клинические исследования.
Эффективность и безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, была оценена в двух идентичных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях (исследования 1 и 2). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали без учета приема пищи по мере необходимости мужчины с эректильной дисфункцией (ЭД), многие из которых страдали множеством других заболеваний. В обоих основных исследованиях рандомизация была стратифицирована таким образом, что примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет.
Первичная оценка эффективности проводилась с помощью шкал International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на два вопроса по шкале SEP (оценка пенетрации - SEP2 и способность поддерживать эрекцию достаточно долго для успешного полового акта - SEP3). Первичные конечные точки оценивались через 3 мес.
В исследование 1 было включено 355 пациентов, в основном европейцев (Бельгия, Франция, Германия, Испания, Южная Африка и Нидерланды) (средний возраст 61,9 года; 67% - белые, 4% - афроамериканцы, 3% - азиаты, 26% - неизвестно). Средние значения исходной оценки по шкале IIEF составляли 13, как для пациентов группы плацебо, так и для группы пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. В исследовании 2 участвовал 331 пациент, в основном североамериканцы (США, Канада, Мексика и Австралия) (средний возраст 61,7 года; 69% - белые, 5% - афроамериканцы, 4 - азиаты, 22% - латиноамериканцы). Средние исходные оценки по шкале IIEF составляли 12 для пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и 13 для пациентов группы плацебо.
В обоих исследованиях варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, продемонстрировал значительное клинически и статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо по всем 3 основным переменным эффективности ( см таблицу 6).
Таблица 6.
Изменение по сравнению с исходным уровнем для основных переменных эффективности варденафила.
Другие клинические испытания варденафила с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом.
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов с сахарным диабетом. Исследование включало 439 пациента в возрасте 33-81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности: 80% - белые, 9% - афроамериканцы, 8% - латиноамериканцы и 3% - другие).
В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (оценка по шкале IIEF составила 17 баллов для 10 мг варденафила и 19 баллов для 20 мг варденафила по сравнению с 13 баллами в группе плацебо; p <0,0001).
Варденафил значительно улучшил общую скорость достижения эрекции, достаточной для проникновения (SEP2) (61% при приеме 10 мг и 64% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 36% при приеме плацебо; p <0,0001).
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта (SEP3) (49% при дозе 10 мг, 54% при дозе 20 мг варденафила по сравнению с 23% плацебо; p <0,0001) .
Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии.
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов после простатэктомии. Исследование включало 427 пациентов в возрасте 44-77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности (93% - белые, 5% - афроамериканцы, 2% - другие).
В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (показатели по шкале IIEF при дозах варденафила 10 или 20 мг составляли 15 и 15 баллов по сравнению с 9 баллами в группе плацебо; p <0,0001).
Варденафил значительно улучшил общую частоту достижения эрекции, достаточной для проникновения (SEP2) (47% при приеме 10 мг и 48% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 22% при приеме плацебо; p <0,0001).
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта (SEP3) (37% при приеме 10 мг, 34% при приеме 20 мг варденафила по сравнению с 10% при приеме плацебо; p <0,0001).
Эрекция - гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и ассоциированных с ними артериол. При сексуальной стимуляции из нервных окончаний и эндотелиальных клеток сосудов пещеристых тел высвобождается оксид азота, который активирует фермент гуанилатциклазу, в результате чего повышается синтез цГМФ в гладкомышечных клетках пещеристых тел. Накопление цГМФ приводит к релаксации гладких мышц сосудов и трабекул кавернозных тел, повышению притока крови к половому члену и эрекции. Тканевая концентрация цГМФ регулируется скоростью как ее синтеза, так и деградации при участии ФДЭ. В пещеристых телах преобладает цГМФ-ФДЭ типа 5, поэтому ингибирование ФДЭ-5 приводит к увеличению количества цГМФ и усилению эректильной функции. Поскольку сексуальная стимуляция необходима для инициирования процесса локального высвобождения оксида азота, ингибирование ФДЭ-5 не вызывает эффекта в отсутствие стимуляции.
Исследования in vitro >in vitro показали, что варденафил является селективным ингибитором ФДЭ-5. Ингибирующее действие варденафила более селективно в отношении ФДЭ-5, чем в отношении других известных изоформ фосфодиэстеразы (>15 по сравнению с ФДЭ-6, >130 - ФДЭ-1, >300 - ФДЭ-11, >1000 - ФДЭ-2, -3, -4, -7, -8, -9 и -10).
Фармакокинетика.
Фармакокинетику варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и его метаболита M1 изучали у здоровых добровольцев мужского пола (18-50 лет), а также у молодых (18-45 лет) и пожилых (≥65 лет) пациентов с эректильной дисфункцией. Исследования показали, что варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта (10 мг), обеспечивает более высокое системное воздействие варденафила по сравнению с таблетками варденафила 10 мг, покрытыми пленочной оболочкой.
Всасывание.
Концентрации варденафила в плазме измеряли после приема однократной пероральной дозы варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пациентами с эректильной дисфункцией (18-45 лет),.
Медиана maxTmax у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, натощак, составила 1,5 ч (диапазон 0,75-2,5 ч). После приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, пожилыми (≥65 лет) и молодыми (18-45 лет) пациентами с эректильной дисфункцией средняя AUC варденафила увеличивалась на 21-29% соответственно, в то время как средняя maxCmax была ниже на 19 и 8% соответственно по сравнению с 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой). В исследовании с участием здоровых добровольцев мужского пола (18-50 лет) средние maxCmax и AUC варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были выше на 15 и 44% соответственно по сравнению с таблетками варденафила, покрытыми пленочной оболочкой, 10 мг.
Кумуляции варденафила в плазме крови не наблюдалось при ежедневном приеме варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в течение 10 дней.
Влияние пищи. Пища с высоким содержанием жиров не влияла на AUC и maxTmax варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у здоровых добровольцев и снижала maxCmax на 35%. Клинические испытания варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, проводились независимо от приема пищи. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно принимать с пищей или без нее.
Влияние воды. При проглатывании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с водой AUC варденафила снижалась на 29%, а медиана maxTmax уменьшалась на 60 мин, в то время как maxCmax не изменялась. В клинических испытаниях дозирование производилось без потребления воды. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует принимать без жидкости.
Распределение.
Vss варденафила - 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит - М1 - хорошо связываются с белками плазмы (около 95% исходного вещества и M1), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.
У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.
Метаболизм.
Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием изофермента сYP3A4, а также изоформ сYP3A5 и сYP2С. Основной циркулирующий метаболит, М1, образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. M1 подвергается дальнейшему метаболизму. Концентрация М1 в плазме крови составляет примерно 26% от концентрации варденафила. М1 демонстрирует профиль селективности в отношении ФДЭ, аналогичный профилю селективности варденафила, и ингибирующую способность in vitro >in vitro в отношении ФДЭ-5 28% от таковой варденафила. Следовательно, на M1 приходится примерно 7% общей фармакологической активности.
Выведение.
Терминальный Т1/2 варденафила у пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, варьировал от 4 до 6 Т1/2 метаболита M1 составляет от 3 до 5 После перорального приема варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91-95% принятой перорально дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2-6% пероральной дозы). Варденафил - ЛС с высоким клиренсом и плазменным клиренсом 56,4 л/ч после в/в введения.
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов.
Детский возраст. Варденафил не предназначен для использования в педиатрической практике. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.
Пожилой возраст. AUC и maxCmax варденафила у пожилых пациентов (≥65 лет), принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были повышены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет.
Нарушение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) maxCmax и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh в) после приема той же дозы (10 мг) maxCmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh с).
Нарушение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50-80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30-50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточности AUC варденафила увеличивалась на 20-30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе - пациенты с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила не оцениваласьу пациентов, нуждающихся в почечном диализе.
Доклиническая токсикология.
Канцерогенность. В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ.
Мутагенность. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro >in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo >in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено.
Влияние на фертильность. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ - 20 мг.
Фармакодинамика.
Представленные ниже фармакодинамические исследования были проведены с использованием таблеток варденафила, покрытых пленочной оболочкой.
Влияние на АД.
В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, вызывал максимальное снижение АД в положении лежа в среднем на 7 мм для сАД и на 8 мм для дАД (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1-4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств ( см «Взаимодействие»).
Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами.
Исследование было проведено у 18 здоровых добровольцев, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС - при приеме варденафила за 1, 4 или 8 Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.
У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны ( см «Противопоказания»).
Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами.
Было проведено 3 клинико-фармакологических исследования у пациентов с ДГПЖ, постоянно принимавших альфа-адреноблокаторы (алфузозин, тамсулозин или теразозин).
Исследование 1.
Это исследование было разработано для оценки эффекта варденафила в дозе 5 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в сравнении с плацебо при назначении пациентам с ДГПЖ при постоянной терапии альфа-адреноблокаторами в двух отдельных когортах: тамсулозин 0,4 мг/сут (когорта 1, n=21) и теразозин в дозе 5 или 10 мг/сут (когорта 2, n=21). Исследование было рандомизированным двойным слепым перекрестным с четырьмя видами лечения: варденафил 5 мг или плацебо, применяемые одновременно с альфа-адреноблокатором, и варденафил 5 мг или плацебо, применяемые через 6 ч после альфа-адреноблокатора. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты измерения АД представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема 5 мг варденафила у пациентов с ДГПЖ, получающих постоянную терапию альфа-адреноблокаторами (исследование 1).
| Альфа-адреноблокатор | ||
| Одновременное применение варденафила 5 мг и альфа-адреноблокатора, по сравнению с плацебо | Варденафил в дозе 5 мг и альфа-адреноблокатор, прием с интервалом 6 по сравнению с плацебо | |
| Теразозин 5 или 10 мг ежедневно, сАД в положении стоя | -3 (-6,7; 0,1) | -4 (-7,4; -0,5) |
| Теразозин 5 или 10 мг ежедневно, сАД в положении лежа на спине | -4 (-6,7; -0,5) | -4 (-7,1; -0,7) |
| Тамсулозин 0,4 мг ежедневно, сАД в положении стоя | -6 (-9,9; -2,1) | -4 (-8,3; -0,5) |
| Тамсулозин 0,4 мг ежедневно, сАД в положении лежа на спине | -4 (-7; -0,8) | -5 (-7,9; -1,7) |
У 1 пациента после одновременного лечения 5 мг варденафила и 10 мг теразозина наблюдалась симптоматическая гипотензия с АД в положении стоя 80/60 мм , возникшая через 1 ч после приема, с последующим легким головокружением и умеренным ощущением головокружения, продолжавшимися в течение 6 В группе пациентов, принимавших варденафил и плацебо, у 5 и 2 пациентов соответственно наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после одновременного приема теразозина. При назначении варденафила 5 мг и теразозина с интервалом 6 ч гипотензия не наблюдалась. После одновременного приема 5 мг варденафила и тамсулозина у 2 пациентов было сАД в положении стоя <85 мм У 2 пациентов, получавших тамсулозин одновременно с варденафилом, и у 1 пациента, получавшего одновременно плацебо, наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм Когда прием тамсулозина и варденафила в дозе 5 мг были разделены по времени на 6 у 2 пациентов было сАД в положении стоя <85 мм , а у 1 пациента было снижение сАД >30 мм В ходе исследования не было зарегистрировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Случаев обморока не было.
Исследование 2.
Это рандомизированное двойное слепое двухпериодное перекрестное исследование было разработано для оценки эффекта 10 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 1), и 20 мг варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (стадия 2), по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=23) при постоянной терапии тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо пациенты принимали одновременно с тамсулозином. АД и пульс оценивали в течение 6-часового интервала после приема варденафила. Результаты АД см в таблице 2.
Таблица 2.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила 10 и 20 мг у пациентов с ДГПЖ на стабильной терапии альфа-адреноблокатором тамсулозином 0,4 или 0,8 мг в день (исследование 2).
| Варденафил 10 мг по сравнению с плацебо | Варденафил 20 мг по сравнению с плацебо | |
| сАД в положении стоя | -4 (-6,8; -0,3) | -4 (-6,8; -1,4) |
| сАД в положении лежа на спине | -5 (-8,2; -0,8) | -4 (-6,3; -1,8) |
У 1 пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема 10 мг варденафила. Других случаев резко отклоняющихся значений АД (сАД в положении стоя <85 мм или снижение САД по сравнению с исходным уровнем >30 мм не было. Три пациента сообщили о головокружении после приема варденафила 20 мг. Случаев обморока не было.
Исследование 3.
В рандомизированном двойном слепом трехпериодном перекрестном исследовании была проведена оценка эффекта однократных доз 5 мг варденафила (стадия 1) и 10 мг варденафила (стадия 2) по сравнению с плацебо при назначении одной группе пациентов с ДГПЖ (n=24) при постоянной терапии алфузозином в дозе 10 мг в день в течение не менее 4 нед. Варденафил или плацебо применяли через 4 ч после алфузозина. АД и пульс оценивали с интервалом в 10 ч после приема варденафила или плацебо. Результаты оценки АД представлены в таблице 3.
Таблица 3.
Значения (95% ДИ) максимального изменения сАД (мм ) по сравнению с исходным уровнем после приема варденафила в дозе 5 и 10 мг у пациентов с ДГПЖ, получающих стабильную терапию альфа-адреноблокатором алфузозином в дозе 10 мг ежедневно (исследование 3).
| Варденафил 5 мг по сравнению с плацебо | Варденафил 10 м по сравнению с плацебо | |
| -2 (-5,8; 1,2) | -5 (-8,8; -1,6) | |
| -1 (-4,1; 2,1) | -6 (-9,4; -2,8) |
У одного пациента наблюдалось снижение сАД в положении стоя >30 мм после приема варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 5 и 10 мг. В ходе этого исследования не наблюдалось случаев сАД в положении стоя <85 мм Четыре пациента, один из которых принимал плацебо, 2 принимали варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозе 5 мг, и 1 принимал варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой в дозе 10 мг, сообщили о головокружении.
Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов.
Два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинико-фармакологических исследования с участием нормотензивных здоровых добровольцев (возрастной диапазон 45-74 года) были проведены после принудительного титрования дозы альфа-адреноблокатора теразозина до 10 мг в день в течение 14 дней (n=29) и после начала приема тамсулозина 0,4 мг в день в течение 5 дней (n=24). Ни в одном из этих исследований не было зафиксировано серьезных побочных эффектов, связанных с гипотензией. Симптомы гипотензии были причиной отмены у 2 пациентов, получавших теразозин, и у 4 пациентов, получавших тамсулозин. Случаи резко отклоняющихся значений АД (определяемые как сАД в положении стоя <85 мм и/или снижение сАД в положении стоя >30 мм ) наблюдались у 9/24 пациентов, получавших тамсулозин, и у 19/29 пациентов, получавших теразозин. Случаи сАД в положении стоя <85 мм у пациентов, получавших варденафил и теразозин, при одновременном достижении maxTmax привели к досрочному прекращению исследования у этой группы. У большинства (7/8) этих пациентов случаи, когда сАД в положении стоя было <85 мм , не были ассоциированы с симптомами. Среди пациентов, получавших теразозин, резко отклоняющиеся значения наблюдались чаще, если варденафил и теразозин давали для одновременного достижения maxTmax, чем при раздельном приеме для достижения maxTmax с интервалом 6 При одновременном применении теразозина и варденафила наблюдалось 3 случая головокружения. У 7 испытуемых возникло головокружение, в основном возникавшее при одновременном применении тамсулозина. Случаев обморока не было.
Таблица 4.
Значение (95% ДИ) максимального изменения исходного уровня сАД (мм рт. ) после приема варденафила 10 и 20 мг у здоровых добровольцев, получающих ежедневную терапию альфа-адреноблокаторами.
| Дозирование варденафила и альфа-адреноблокатора, разделенное на 6 ч | Одновременное применение варденафила и альфа-адреноблокатора | ||||
| Теразозин 10 мг ежедневно | -7 (-10, -3) | -11 (-14, -7) | -23 (-31, 16)* | -14 (-33, 11)* | |
| -5 (-8, -2) | -7 (-11, -4) | -7 (-25, 19)* | -7 (-31, 22)* | ||
| Тамсулозин 0,4 мг ежедневно | -4 (-8, -1) | -8 (-11, -4) | -8 (-14, -2) | -8 (-14, -1) | |
| -4 (-8, 0) | -7 (-11, -3) | -5 (-9, -2) | -3 (-7, -0) | ||
* Из-за размера выборки ДИ могут быть неточной мерой для этих данных. Эти значения представляют собой диапазон разницы.
Влияние на электрофизиологию сердца.
Влияние варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозе 10 и 80 мг на интервал QT оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо- и актив-контролируемом (моксифлоксацин 400 мг) перекрестном исследовании с однократной дозой у 59 здоровых мужчин (81% - белые, 12% - афроамериканцы, 7% - латиноамериканцы) в возрасте 45-60 лет. Интервал QT измеряли через 1 ч после приема варденафила, поскольку этот момент времени приблизительно соответствует среднему Тmax варденафила. Была выбрана доза варденафила 80 мг (в 4 раза превышает МРДЧ), поскольку при этой дозе создаются концентрации в плазме, покрывающие которые наблюдаются при совместном применении низкой дозы варденафила (5 мг) и 600 мг ритонавира 2 раза в день. Ингибитор сYP3A4 ритонавир вызывает наиболее значимое взаимодействие с варденафилом. В таблице 5 суммировано влияние на средний нескорректированный интервал QT и средний скорректированный интервал QT (QTc) при различных методах коррекции (по формуле Fridericia и метод линейной индивидуальной коррекции) через 1 ч после приема дозы. Известно, что ни один из методов коррекции не является более обоснованным, чем другой. В этом исследовании среднее увеличение ЧCC, ассоциированное с дозой варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по сравнению с плацебо составило 5 уд./мин, а с дозой варденафила 80 мг - 6 уд./мин.
Таблица 5.
Значения изменения QT и QTc в миллисекундах (90% ДИ) от исходного уровня по сравнению с плацебо через 1 ч после приема.
| Препарат/доза | QT без коррекции | Коррекция QT по формуле Fridericia (мс) | Индивидуальная коррекция QT (мс) |
| Варденафил 10 мг | -2 (-4, 0) | 8 (6, 9) | 4 (3, 6) |
| Варденафил 80 мг | -2 (-4, 0) | 10 (8, 11) | 6 (4, 7) |
| Моксифлоксацин* 400 мг | 3 (1, 5) | 8 (6, 9) | 7 (5, 8) |
* Активный контроль (известно, что препарат удлиняет интервал QT).
Терапевтические и супратерапевтические дозы варденафила и активного контроля - моксифлоксацина вызывали сходное увеличение интервала QTc. Это исследование, однако, не было разработано для проведения прямых статистических сравнений ЛС или уровней доз. Клиническое влияние этих изменений QTc неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
В отдельном постмаркетинговом исследовании у 44 здоровых добровольцев варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в однократных дозах 10 мг приводил (после вычета значения плацебо) к изменению от исходного уровня значения QTcF (коррекция Fridericia 4 мс (90% ДИ: 1,7). При совместном применении варденафила 10 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и гатифлоксацина 400 мг изменение QTcF по сравнению с исходным уровнем было аддитивным по сравнению с их применением по отдельности и вызывало изменение QTcF на 9 мс по сравнению с исходным уровнем (90% ДИ: 6,11). Клиническое влияние этих изменений QT неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Влияние теста на беговой дорожке с физической нагрузкой у пациентов с ИБС.
В двух независимых испытаниях, в которых оценивали дозы варденафила (в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) 10 мг (n=41) и 20 мг (n=39) соответственно варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо. Популяция пациентов включала мужчин в возрасте 40-80 лет со стабильной стенокардией, вызванной физической нагрузкой, подтвержденной по крайней мере одним из следующего: 1) перенесенный инфаркт миокарда в анамнезе, коронарное шунтирование, чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика или стентирование (не ранее 6 мес); 2) положительная коронарная ангиограмма, показывающая по меньшей мере 60% сужение диаметра по меньшей мере одной крупной коронарной артерии; или 3) положительная стресс-эхокардиограмма или исследование КТ-перфузии миокарда при стресс-нагрузке.
Результаты этих исследований показали, что варденафил не влиял на общее время тренировки на беговой дорожке по сравнению с плацебо (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (433±109) и (426±105) с соответственно; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (414±114) и (411±124) с соответственно). Общее время до развития стенокардии не изменялось под действием варденафила по сравнению с плацебо (10 мг варденафила против плацебо: (291±123) и (292±110) с; 20 мг варденафила против плацебо: (354±137) и (347±143) с соответственно). Общее время до депрессии сегмента ST на 1 мм или более было аналогично плацебо в группах пациентов, получавших 10 и 20 мг варденафила (10 мг варденафила по сравнению с плацебо: (380±108) и (334±108) с; 20 мг варденафила по сравнению с плацебо: (364±101) и (366±105) с соответственно).
Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста цветовосприятия Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения maxCmax в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ-6 в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Нарушения были наиболее выражены спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшились, но все еще присутствовали в течение следующих 6 ч после приема. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы варденафила 40 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу), варденафил не изменял остроту зрения, ВГД, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.
В другом двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании 52 мужчины получали не менее 15 доз варденафила 20 мг в течение 8 нед в сравнении с плацебо. Тридцать два (32) мужчины (62% пациентов) завершили исследование. Функцию сетчатки измеряли с использованием ERG и FM-100 тестов через 2, 6 и 24 ч после приема дозы. Исследование было разработано для выявления изменений функции сетчатки, которые могут возникнуть у более чем 10% пациентов. Варденафил не вызывал клинически значимых эффектов в ERG или FM-100 тестах у здоровых мужчин по сравнению с плацебо. Два пациента, принимавших варденафил, сообщили об эпизодах преходящей цианопсии (объекты выглядят синими).
Влияние на подвижность/морфологию сперматозоидов.
Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Клинические исследования.
Эффективность и безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, была оценена в двух идентичных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях (исследования 1 и 2). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали без учета приема пищи по мере необходимости мужчины с эректильной дисфункцией (ЭД), многие из которых страдали множеством других заболеваний. В обоих основных исследованиях рандомизация была стратифицирована таким образом, что примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет.
Первичная оценка эффективности проводилась с помощью шкал International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на два вопроса по шкале SEP (оценка пенетрации - SEP2 и способность поддерживать эрекцию достаточно долго для успешного полового акта - SEP3). Первичные конечные точки оценивались через 3 мес.
В исследование 1 было включено 355 пациентов, в основном европейцев (Бельгия, Франция, Германия, Испания, Южная Африка и Нидерланды) (средний возраст 61,9 года; 67% - белые, 4% - афроамериканцы, 3% - азиаты, 26% - неизвестно). Средние значения исходной оценки по шкале IIEF составляли 13, как для пациентов группы плацебо, так и для группы пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. В исследовании 2 участвовал 331 пациент, в основном североамериканцы (США, Канада, Мексика и Австралия) (средний возраст 61,7 года; 69% - белые, 5% - афроамериканцы, 4 - азиаты, 22% - латиноамериканцы). Средние исходные оценки по шкале IIEF составляли 12 для пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и 13 для пациентов группы плацебо.
В обоих исследованиях варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, продемонстрировал значительное клинически и статистически значимое улучшение по сравнению с плацебо по всем 3 основным переменным эффективности ( см таблицу 6).
Таблица 6.
Изменение по сравнению с исходным уровнем для основных переменных эффективности варденафила.
| Оценка по IIEF | Исследование 1 | Исследование 2 | ||||
| Плацебо (n=172) | Варденафил (n=181) | Значение р | Плацебо (n=162) | Варденафил (n=167) | ||
| Конечная точка | 14 | 21 | 14 | 21 | ||
| Изменение по сравнению с исходным уровнем | 1,6 | 8,7 | <0,0001 | 1,5 | 8,5 | <0,0001 |
| Введение пениса (SEP2) | (n=169) | (n=179) | (n=161) | (n=168) | ||
| 45% | 74% | 43% | 69% | |||
| 6,9% | 35,9% | <0,0001 | 4,8% | 30,8% | <0,0001 | |
| Поддержание эрекции (SEP3) | (n=164) | (n=178) | (n=160) | (n=168) | ||
| 26% | 65% | 27% | 60% | |||
| 11,6% | 51,6% | <0,0001 | 12,4% | 45,9% | <0,0001 | |
Другие клинические испытания варденафила с применением таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией и сахарным диабетом.
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов с сахарным диабетом. Исследование включало 439 пациента в возрасте 33-81 год (средний возраст 57 лет; представители различной расовой и этнической принадлежности: 80% - белые, 9% - афроамериканцы, 8% - латиноамериканцы и 3% - другие).
В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (оценка по шкале IIEF составила 17 баллов для 10 мг варденафила и 19 баллов для 20 мг варденафила по сравнению с 13 баллами в группе плацебо; p <0,0001).
Варденафил значительно улучшил общую скорость достижения эрекции, достаточной для проникновения (SEP2) (61% при приеме 10 мг и 64% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 36% при приеме плацебо; p <0,0001).
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта (SEP3) (49% при дозе 10 мг, 54% при дозе 20 мг варденафила по сравнению с 23% плацебо; p <0,0001) .
Испытания у пациентов с эректильной дисфункцией после радикальной простатэктомии.
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции в проспективном двойном слепом плацебо-контролируемом испытании с фиксированной дозой (10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой) у пациентов после простатэктомии. Исследование включало 427 пациентов в возрасте 44-77 лет (средний возраст 60 лет), среди которых были представители различной расовой и этнической принадлежности (93% - белые, 5% - афроамериканцы, 2% - другие).
В этом исследовании было показано значительное улучшение эректильной функции (показатели по шкале IIEF при дозах варденафила 10 или 20 мг составляли 15 и 15 баллов по сравнению с 9 баллами в группе плацебо; p <0,0001).
Варденафил значительно улучшил общую частоту достижения эрекции, достаточной для проникновения (SEP2) (47% при приеме 10 мг и 48% при приеме варденафила 20 мг по сравнению с 22% при приеме плацебо; p <0,0001).
Варденафил продемонстрировал клинически выраженное и статистически значимое увеличение общей скорости поддержания эрекции до успешного полового акта (SEP3) (37% при приеме 10 мг, 34% при приеме 20 мг варденафила по сравнению с 10% при приеме плацебо; p <0,0001).
Показания к применению
|
|
Используется в лечении
Противопоказания
Гиперчувствительность; применение с нитратами (регулярно и/или периодически) или другими донаторами оксида азота ( см «Фармакология», Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами). В соответствии с ингибирующими эффектами ФДЭ-5 на путь NO/цГМФ. Ингибиторы ФДЭ-5. Включая варденафил в форме таблеток. Диспергируемых в полости рта. Могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов. Соответствующий временной интервал между приемом варденафила в форме таблеток. Диспергируемых в полости рта. И последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен). Применение со стимуляторами гуанилатциклазы. Такими как риоцигуат (ингибиторы ФДЭ-5. Включая варденафил в форме таблеток. Диспергируемых в полости рта. Могут усиливать гипотензивный эффект стимуляторов гуанилатциклазы).
Ограничения к использованию
Варденафил не показан для применения у женщин, детей и новорожденных.
При беременности и кормлении грудью
Беременность.
Резюме рисков. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для назначения женщинам.
Нет данных об использовании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у беременных женщин, чтобы информировать о каких-либо рисках, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных, проведенных на беременных крысах и кроликах, получавших варденафил перорально в течение периода органогенеза, не наблюдалось неблагоприятных исходов развития при экспозициях несвязанного варденафила и его основного метаболита, примерно в 100 и 29 раз превышающих МРДЧ 20 мг (на основе AUC) ( см Данные у животных).
Данные у животных.
В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс NOAEL (no observed adverse effect level, уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) для проявления материнской токсичности составлял 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после материнской экспозиции до 1 и 8 мг/кг, возможно, из-за расширения сосудов и/или секреции ЛС в молоко. Количество живых детенышей у крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при дозе 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, составляет менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как приводящая к AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.
Лактация.
Резюме рисков. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не предназначен для женщин.
Нет информации о присутствии варденафила и его основного метаболита в грудном молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Варденафил присутствует в в молоке лактирующих крыс ( см Данные).
Данные у животных.
Варденафил секретировался в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретировалось в молоко в течение 24.
Резюме рисков. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для назначения женщинам.
Нет данных об использовании варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у беременных женщин, чтобы информировать о каких-либо рисках, связанных с его приемом. В исследованиях репродукции у животных, проведенных на беременных крысах и кроликах, получавших варденафил перорально в течение периода органогенеза, не наблюдалось неблагоприятных исходов развития при экспозициях несвязанного варденафила и его основного метаболита, примерно в 100 и 29 раз превышающих МРДЧ 20 мг (на основе AUC) ( см Данные у животных).
Данные у животных.
В исследовании пренатального и постнатального развития у крыс NOAEL (no observed adverse effect level, уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) для проявления материнской токсичности составлял 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после материнской экспозиции до 1 и 8 мг/кг, возможно, из-за расширения сосудов и/или секреции ЛС в молоко. Количество живых детенышей у крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при дозе 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, составляет менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как приводящая к AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.
Лактация.
Резюме рисков. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не предназначен для женщин.
Нет информации о присутствии варденафила и его основного метаболита в грудном молоке, воздействии на грудного ребенка или влиянии на выработку молока. Варденафил присутствует в в молоке лактирующих крыс ( см Данные).
Данные у животных.
Варденафил секретировался в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретировалось в молоко в течение 24.
Побочные эффекты
Следующие серьезные побочные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- сердечно-сосудистые эффекты;
- приапизм;
- влияние на зрение;
- внезапная потеря слуха;
- удлинение интервала QT.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, оценивалась в двух тождественных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях, в которых примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет, примерно 8% (n=29) - ≥75 лет. В объединенный анализ обоих исследований были включены в общей сложности 355 пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сравнении с 340 пациентамами, получавшими плацебо (средний возраст - 61,7 лет, диапазон от 21 до 88 лет; 68% - белокожие, 5% - афроамериканцы, 6% - азиаты, 11% - латиноамериканцы и 11% - другие). Частота прекращения приема варденафила из-за возникновения побочных реакций составила 1,4% в сравнении с 0,6% для плацебо. В таблице 7 ниже приведены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции.
Таблица 7.
Нежелательные реакции отмеченные у ≥2% пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и превышавшие по частоте плацебо, в контролируемых исследованиях.
Нежелательные реакции, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых испытаниях варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были сравнимы с побочными реакциями, о которых сообщалось в более ранних плацебо- контролируемых испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Все исследования варденафила.
Варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали более чем 17000 мужчин (средний возраст 54,5 года, диапазон 18-89 лет; 70% - белые, 5% - афроамериканцы, 13% - азиаты, 4% - латиноамериканцы и 8% - другие) во время контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний по всему миру. Количество пациентов, пролеченных в течение 6 мес и более, составило 3357, а 1350 пациентов пролечены не менее 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, частота прекращения приема варденафила из-за побочных эффектов составила 1,9% по сравнению с 0,8% для плацебо. Плацебо-контролируемые исследования показали влияние дозы на частоту возникновения некоторых побочных реакций (например, головокружение, головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, заложенность носа) при сравнении доз варденафила 5, 10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи нежелательных эффектов, о которых сообщалось во время клинических испытаний варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта. Исключены те нежелательные реакции, которые являлись нечастыми и незначительными, те случаи, которые могут обычно наблюдаться при отсутствии лекарственной терапии, и те события, связь которых с приемом варденафила не установлена.
Организм в целом. Аллергический отек и ангионевротический отек, плохое самочувствие, аллергические реакции, боль в груди.
Со стороны органа слуха. Шум в ушах, вертиго.
Со стороны ССС. Сердцебиение, тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахиаритмия, гипотензия.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, сухость во рту, диарея, ГЭРБ, гастрит, рвота, повышение уровня трансаминаз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение КФК, повышение мышечного тонуса и спазм мышц, миалгия.
Со стороны нервной системы. Парестезия и дизестезия, сонливость, нарушение сна, обморок, амнезия, судороги.
Со стороны респираторной системы. Диспноэ, заложенность носовых пазух.
Со стороны кожных покровов. Эритема, сыпь.
Со стороны органа зрения. Нарушение зрения, гиперемия глаза, искажение цветового зрения, боль и дискомфорт в глазах, светобоязнь, повышение ВГД, конъюнктивит.
Со стороны мочеполовой системы. Усиление эрекции, приапизм.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период при применении варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Офтальмологические.
В постмаркетинговый период редко сообщалось о развитии неартериитической передней невропатии зрительного нерва (NAION) - процессе ухудшения зрения, включая необратимую потерю зрения, ассоциированном по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Большинство, но не все, из этих пациентов имели анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, включая, но не ограничиваясь такими, как анатомический дефект диска зрительного нерва («заполненный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевание коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5, с основными сосудистыми факторами риска у пациента или анатомическими дефектами, с комбинацией этих факторов или с другими факторами ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения зрения, включая потерю зрения (временную или стойкую), такие как дефект поля зрения, окклюзия вен сетчатки и снижение остроты зрения, также редко отмечались в постмаркетинговый период. Невозможно определить, связаны ли эти случаи напрямую с применением варденафила.
Неврологические.
Имеются постмаркетинговые сообщения о судорогах, рецидивах припадков и преходящей глобальной амнезии, ассоциированных по времени с приемом варденафила.
Отологические.
Сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, ассоциированных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и других факторах, которые также могли играть роль в развитии отологических нежелательных явлений. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Невозможно определить, связаны ли эти зарегистрированные события напрямую с использованием варденафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, комбинацией этих факторов или другими факторами.
- сердечно-сосудистые эффекты;
- приапизм;
- влияние на зрение;
- внезапная потеря слуха;
- удлинение интервала QT.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий, частота побочных реакций, наблюдаемая в этих клинических испытаниях, может не совпадать с полученной в других клинических исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Безопасность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, оценивалась в двух тождественных многонациональных рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых исследованиях, в которых примерно 50% пациентов были в возрасте ≥65 лет, примерно 8% (n=29) - ≥75 лет. В объединенный анализ обоих исследований были включены в общей сложности 355 пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сравнении с 340 пациентамами, получавшими плацебо (средний возраст - 61,7 лет, диапазон от 21 до 88 лет; 68% - белокожие, 5% - афроамериканцы, 6% - азиаты, 11% - латиноамериканцы и 11% - другие). Частота прекращения приема варденафила из-за возникновения побочных реакций составила 1,4% в сравнении с 0,6% для плацебо. В таблице 7 ниже приведены наиболее часто встречавшиеся побочные реакции.
Таблица 7.
Нежелательные реакции отмеченные у ≥2% пациентов, получавших варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и превышавшие по частоте плацебо, в контролируемых исследованиях.
| Нежелательная реакция | Варденафил (n=355) | Плацебо (n=340) |
| Головная боль | 14,4% | 1,8% |
| Прилив крови к лицу | 7,6% | 0,6% |
| Заложенность носа | 3,1% | 0,3% |
| Диспепсия | 2,8% | 0% |
| Головокружение | 2,3% | 0% |
| Боль в спине | 2% | 0,3% |
Нежелательные реакции, о которых сообщалось в плацебо-контролируемых испытаниях варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были сравнимы с побочными реакциями, о которых сообщалось в более ранних плацебо- контролируемых испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Все исследования варденафила.
Варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, принимали более чем 17000 мужчин (средний возраст 54,5 года, диапазон 18-89 лет; 70% - белые, 5% - афроамериканцы, 13% - азиаты, 4% - латиноамериканцы и 8% - другие) во время контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний по всему миру. Количество пациентов, пролеченных в течение 6 мес и более, составило 3357, а 1350 пациентов пролечены не менее 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта, частота прекращения приема варденафила из-за побочных эффектов составила 1,9% по сравнению с 0,8% для плацебо. Плацебо-контролируемые исследования показали влияние дозы на частоту возникновения некоторых побочных реакций (например, головокружение, головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, заложенность носа) при сравнении доз варденафила 5, 10 и 20 мг в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи нежелательных эффектов, о которых сообщалось во время клинических испытаний варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, и таблеток, диспергируемых в полости рта. Исключены те нежелательные реакции, которые являлись нечастыми и незначительными, те случаи, которые могут обычно наблюдаться при отсутствии лекарственной терапии, и те события, связь которых с приемом варденафила не установлена.
Организм в целом. Аллергический отек и ангионевротический отек, плохое самочувствие, аллергические реакции, боль в груди.
Со стороны органа слуха. Шум в ушах, вертиго.
Со стороны ССС. Сердцебиение, тахикардия, стенокардия, инфаркт миокарда, желудочковая тахиаритмия, гипотензия.
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота, желудочно-кишечная и абдоминальная боль, сухость во рту, диарея, ГЭРБ, гастрит, рвота, повышение уровня трансаминаз.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: повышение КФК, повышение мышечного тонуса и спазм мышц, миалгия.
Со стороны нервной системы. Парестезия и дизестезия, сонливость, нарушение сна, обморок, амнезия, судороги.
Со стороны респираторной системы. Диспноэ, заложенность носовых пазух.
Со стороны кожных покровов. Эритема, сыпь.
Со стороны органа зрения. Нарушение зрения, гиперемия глаза, искажение цветового зрения, боль и дискомфорт в глазах, светобоязнь, повышение ВГД, конъюнктивит.
Со стороны мочеполовой системы. Усиление эрекции, приапизм.
Постмаркетинговый опыт.
Следующие побочные реакции были выявлены в постмаркетинговый период при применении варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Поскольку сообщения об этих случаях являются добровольными, от популяции неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.
Офтальмологические.
В постмаркетинговый период редко сообщалось о развитии неартериитической передней невропатии зрительного нерва (NAION) - процессе ухудшения зрения, включая необратимую потерю зрения, ассоциированном по времени с применением ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Большинство, но не все, из этих пациентов имели анатомические или сосудистые факторы риска развития NAION, включая, но не ограничиваясь такими, как анатомический дефект диска зрительного нерва («заполненный диск»), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, заболевание коронарных артерий, гиперлипидемия и курение. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5, с основными сосудистыми факторами риска у пациента или анатомическими дефектами, с комбинацией этих факторов или с другими факторами ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения зрения, включая потерю зрения (временную или стойкую), такие как дефект поля зрения, окклюзия вен сетчатки и снижение остроты зрения, также редко отмечались в постмаркетинговый период. Невозможно определить, связаны ли эти случаи напрямую с применением варденафила.
Неврологические.
Имеются постмаркетинговые сообщения о судорогах, рецидивах припадков и преходящей глобальной амнезии, ассоциированных по времени с приемом варденафила.
Отологические.
Сообщалось о случаях внезапного снижения или потери слуха, ассоциированных по времени с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. В некоторых случаях сообщалось о медицинских состояниях и других факторах, которые также могли играть роль в развитии отологических нежелательных явлений. Во многих случаях информация о последующем медицинском наблюдении была ограничена. Невозможно определить, связаны ли эти зарегистрированные события напрямую с использованием варденафила, с основными факторами риска потери слуха пациента, комбинацией этих факторов или другими факторами.
Взаимодействие
|
|
Возможное ФДВ с варденафилом.
Нитраты.
Одновременное применение варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и нитратов и донаторов оксида азота противопоказано. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Эти эффекты не наблюдались при приеме варденафила в дозе 20 мг за 24 ч до приема нитроглицерина. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и нитратов противопоказано ( см «Противопоказания», «Фармакология», Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).
Альфа-адреноблокаторы.
Пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. Пациенты, получавшие альфа-адреноблокаторы, которые ранее принимали таблетки варденафила, покрытые пленочной оболочкой, могут быть переведены на прием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, по рекомендации лечащего врача. При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, в тч варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При комбинированном применении вазодилататоров можно ожидать аддитивного действия на АД. Были проведены клинико-фармакологические исследования сочетанного применения варденафила с алфузозином, теразозином или тамсулозином ( см «Фармакология», Влияние на АД у нормотензивных мужчин после принудительного титрования альфа-адреноблокаторов и «Меры предосторожности»).
Антигипертензивные ЛС.
Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, может усиливать эффект снижения АД гипотензивными ЛС. В клиническом фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократные дозы варденафила 20 мг вызывали среднее максимальное снижение сАД в положении лежа на спине на 7 мм и дАД на 8 мм (по сравнению с плацебо), что сопровождалось средним максимальным увеличением ЧСС на 4 уд./мин. Максимальное снижение АД было отмечено между 1 и 4 ч после приема варденафила. После многократного приема в течение 31 дня сходное влияние на АД наблюдалось в 1-й и 31-й день.
Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.
Влияние других ЛС на варденафил.
Исследования in vitro.
Исследования на микросомах печени человека показали, что варденафил метаболизируется в основном при участии изоферментов сYP3A4/5 цитохрома P450 и в меньшей степени - сYP2C9. Ожидается, что ингибиторы этих ферментов будут снижать клиренс варденафила ( см «Меры предосторожности»).
Исследования in vivo.
Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с умеренными и сильными ингибиторами сYP3A4, такими как эритромицин, грейпфрутовый сок, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, саквинавир, атазанавир, ритонавир, системная концентрация варденафила в их присутствии увеличивается ( см «Меры предосторожности»).
Сильные ингибиторы сYP3A4.
Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение maxCmax варденафила при сочетанном применении здоровыми добровольцами 5 мг варденафила ( см «Меры предосторожности»).
Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению maxCmax и 2-кратному увеличению Т1/2 варденафила ( см «Меры предосторожности»).
Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению maxCmax варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром - ингибитором протеазы ВИЧ и сильным ингибитором сYP3A4, который также ингибирует сYP2C9 ( см «Меры предосторожности»).
Умеренные ингибиторы сYP3A4.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение maxCmax варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами ( см «Меры предосторожности»).
Другие взаимодействия.
Не наблюдалось ФКВ варденафила и таких ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, антациды, содержащие магния и алюминия гидроксид, ранитидин.
Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и maxCmax варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.
Влияние варденафила на другие ЛС.
Исследования in vitro.
Варденафил и его метаболиты не оказывают влияния на сYP1A2, сYP2A6 и сYP2E1 (Ki100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к другим изоформам (CYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6, сYP3A4), но значения Ki превышают концентрации варденафила в плазме после его приема. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила - М1 - по отношению к сYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает maxCmax М1 после приема 80 мг варденафила.
Исследования in vivo.
Нифедипин.
Варденафил 20 мг (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на соответственные AUC и maxCmax нифедипина, который метаболизируется посредством сYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила.
При совместном применении варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и нифедипина замедленного высвобождения в дозе 30 или 60 мг 1 раз в день у пациентов, гипертензия которых контролировалась нифедипином, происходило среднее дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на спине на 3/4 мм (возрастная группа от 65 до 69 лет) и 5/5 мм (возрастная группа от 70 до 80 лет) по сравнению с плацебо.
Ритонавир и индинавир.
При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день maxCmax и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) и 800 мг индинавира 3 раза в день maxCmax и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.
Ацетилсалициловая кислота.
Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 табл. по 81 мг).
Другие взаимодействия.
Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (влияние на концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (влияние на ПВ и другие фармакодинамические параметры).
Передозировка
|
|
Симптомы. У большинства из добровольцев отмечались обратимая боль в спине/миалгия и/или нарушение зрения. Разовые дозы до 80 мг варденафила и многократные дозы до 40 мг варденафила, применяемые 1 раз в день в течение 4 нед, переносились без серьезных побочных эффектов.
При приеме 40 мг варденафила 2 раза в день отмечались случаи сильной боли в спине. Не было выявлено мышечной или неврологической токсичности.
Лечение. Поддерживающая терапия. Не ожидается, что почечный диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, варденафил характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.
Способ применения и дозы
Внутрь. Варденафил в форме таблеток 10 мг, диспергируемых в полости рта, не является взаимозаменяемым с варденафилом в форме таблеток 10 мг, покрытых пленочной оболочкой. Варденафил в форме таблеток 10 мг, диспергируемых в полости рта, обеспечивает более высокое системное воздействие по сравнению с таблетками варденафила 10 мг, покрытыми пленочной оболочкой.
Внутрь, следует принимать по мере необходимости примерно за 60 мин до полового акта. Максимальная частота дозирования - 1 табл. в день. Для достижения эффективности требуется сексуальная стимуляция.
Пациентам, которым требуется более низкая или более высокая доза варденафила, необходимо назначать варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не следует применять у пациентов с умеренной (Child-Pugh в) или тяжелой (Child-Pugh С) печеночной недостаточностью и у пациентов, находящихся на почечном диализе.
Внутрь, следует принимать по мере необходимости примерно за 60 мин до полового акта. Максимальная частота дозирования - 1 табл. в день. Для достижения эффективности требуется сексуальная стимуляция.
Пациентам, которым требуется более низкая или более высокая доза варденафила, необходимо назначать варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой.
Не следует применять у пациентов с умеренной (Child-Pugh в) или тяжелой (Child-Pugh С) печеночной недостаточностью и у пациентов, находящихся на почечном диализе.
Меры предосторожности применения
Оценка эректильной дисфункции должна включать медицинское обследование, определение потенциальных первопричин и назначение соответствующего лечения.
До назначения варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, важно обратить внимание на следующее.
Сердечно-сосудистые эффекты.
Общее. Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила необходимо оценить состояние ССС пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в тч с использованием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, как правило, проводить не следует.
Нет контролируемых клинических данных о безопасности и эффективности варденафила у пациентов со следующими состояниями (и поэтому его использование не рекомендуется до получения дополнительной информации): нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в состоянии покоя <90 мм ); неконтролируемая артериальная гипертензия (>170/110 мм ); недавно перенесенный инсульт, жизнеугрожающая аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность.
Обструкция выносящего тракта левого желудочка. При обструкции выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.
Влияние на АД. Варденафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что приводит к временному снижению АД в положении лежа на спине у здоровых добровольцев (максимальное снижение сАД на 7 мм и дАД на 8 мм ). Хотя обычно ожидается, что это не будет иметь серьезных последствий для большинства пациентов, перед назначением варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, врачи должны тщательно оценить, могут ли такие сосудорасширяющие эффекты оказать неблагоприятное воздействие на их пациентов с основным сердечно-сосудистым заболеванием.
Возможное взаимодействие с сильными или умеренными ингибиторами сYP3A4.
При одновременном применении с сильными ингибиторами сYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, кетоконазол) или умеренными ингибиторами сYP3A4 (такими как эритромицин) повышается концентрация варденафила в плазме. Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с сильными или умеренными ингибиторами сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Риск развития приапизма.
Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере потенции.
Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например, СКА, множественная миелома или лейкемия).
Влияние на зрение.
Необходимо прекратить прием любого ингибитора ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения на один или оба глаза. Такое событие может быть признаком NAION, редкого состояния и причины ухудшения зрения, включая стойкую потерю зрения, о которой редко сообщалось в постмаркетинговый период в связи с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5. Согласно опубликованной литературе, ежегодная заболеваемость NAION составляет 2,5-11,8 случая на 100000 у мужчин в возрасте ≥50 лет.
В наблюдательном исследовании оценивали, было ли недавнее применение ингибиторов ФДЭ-5 как класса связано с острым началом NAION. Результаты показывают, что риск развития NAION увеличивается примерно в 2 раза в течение 5 периодов полураспада при применении ингибитора ФДЭ-5. Из этой информации невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами ( см «Побочные действия»).
Врачам следует рассматривать вопрос о том, может ли применение ингибиторов ФДЭ-5 неблагоприятно повлиять на пациентов с имеющимися факторами риска развития NAION. Пациенты, у которых уже наблюдалась NAION, подвергаются повышенному риску рецидива NAION. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, в тч варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует назначать таким пациентам с осторожностью и только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риски. Лица с «заполненным» диском зрительного нерва также считаются подверженными большему риску развития NAION по сравнению с наблюдающимся в популяции в целом, однако недостаточно доказательств для поддержки скрининга потенциальных пользователей ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, на предмет редкого состояния.
Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не оценивали у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит, поэтому его использование у этих пациентов не рекомендуется до тех пор, пока не будет получена дополнительная информация.
Внезапная потеря слуха.
Врач должен посоветовать пациенту прекратить прием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Эти события, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, были зарегистрированы во временнoй связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами ( см «Побочные действия»).
Альфа-адреноблокаторы.
Пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. Пациенты, получавшие альфа-адреноблокаторы, которые ранее принимали таблетки варденафила, покрытые пленочной оболочкой, могут быть переведены на прием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, по рекомендации врача. При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При их сочетанном применении можно ожидать аддитивного эффекта на АД. У некоторых пациентов одновременное применение этих двух классов препаратов может значительно снизить АД, что приводит к симптоматической гипотензии (например, обморок) ( см «Взаимодействие» и «Фармакология», Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами). Следует учитывать следующее:
- пациенты должны быть гемодинамически стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами до начала приема ингибитора ФДЭ-5. Пациенты, у которых наблюдается нестабильность гемодинамики при терапии альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск развития симптоматической гипотензии при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5;
- у пациентов, у которых показатели гемодинамики стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами, прием ингибиторов ФДЭ-5 следует начинать с минимальной рекомендуемой начальной дозы. У пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. У этих пациентов в качестве начальной терапии следует использовать наименьшие дозы варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой;
- у пациентов, которые уже принимают оптимальную дозу ингибитора ФДЭ-5, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы. Поэтапное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть ассоциировано с дальнейшим снижением АД у пациентов, принимающих ингибитор ФДЭ-5;
- на безопасность сочетанного применения ингибиторов ФДЭ-5 и альфа-адреноблокаторов могут влиять другие переменные, в тч уменьшение внутрисосудистого объема и другие антигипертензивные ЛС.
Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT.
В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг), и активный контроль - моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QTc. Постмаркетинговое исследование, оценивающее эффект сочетания варденафила с другим ЛС с сопоставимым эффектом на интервал QT, показало аддитивный эффект на QT по сравнению с каждым ЛС по отдельности ( см «Фармакология», Влияние на электрофизиологию сердца). Эти наблюдения следует учитывать при принятии решения о назначении варденафила пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, которые принимают ЛС, удлиняющие интервал QT.
Пациентам, принимающим антиаритмики IA класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), и пациентам с врожденным удлинением интервала QT следует избегать приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта.
Нарушение функции печени.
Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у пациентов с умеренной (Child-Pugh в) или тяжелой (Child-Pugh С) печеночной недостаточностью.
У добровольцев с легкой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A) maxCmax и AUC после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) были увеличены на 22 и 17% соответственно по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. У добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh в) после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) maxCmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы.
Варденафил не оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh С).
Нарушение функции почек.
Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у этой группы пациентов не оценивалась.
У добровольцев с легким нарушением функции почек (Cl креатинина 50-80 мл/мин) фармакокинетика таблеток варденафила 20 мг, покрытых пленочной оболочкой, была аналогична таковой в контрольной группе с нормальной функцией почек. В группах пациентов с умеренной (Cl креатинина 30-80 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC варденафила увеличивалась на 20-30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно применять у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью.
Сочетание с другими методами лечения эректильной дисфункции.
Безопасность и эффективность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сочетании с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется.
Влияние на кровотечение.
Варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не применяли у пациентов с нарушениями свертываемости крови или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Заболевания, передаваемые половым путем.
Использование варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не обеспечивает защиты от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность консультирования пациентов по поводу защитных мер, необходимых для защиты от заболеваний, передаваемых половым путем, включая ВИЧ.
Применение в педиатрии.
Варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для использования в педиатрической практике. Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Применение в гериатрии.
AUC и maxCmax варденафила у мужчин ≥65 лет, принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были увеличены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности у пациентов ≥65 лет и <65 лет.
До назначения варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, важно обратить внимание на следующее.
Сердечно-сосудистые эффекты.
Общее. Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила необходимо оценить состояние ССС пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в тч с использованием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, как правило, проводить не следует.
Нет контролируемых клинических данных о безопасности и эффективности варденафила у пациентов со следующими состояниями (и поэтому его использование не рекомендуется до получения дополнительной информации): нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в состоянии покоя <90 мм ); неконтролируемая артериальная гипертензия (>170/110 мм ); недавно перенесенный инсульт, жизнеугрожающая аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность.
Обструкция выносящего тракта левого желудочка. При обструкции выносящего тракта левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ-5.
Влияние на АД. Варденафил обладает системными сосудорасширяющими свойствами, что приводит к временному снижению АД в положении лежа на спине у здоровых добровольцев (максимальное снижение сАД на 7 мм и дАД на 8 мм ). Хотя обычно ожидается, что это не будет иметь серьезных последствий для большинства пациентов, перед назначением варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, врачи должны тщательно оценить, могут ли такие сосудорасширяющие эффекты оказать неблагоприятное воздействие на их пациентов с основным сердечно-сосудистым заболеванием.
Возможное взаимодействие с сильными или умеренными ингибиторами сYP3A4.
При одновременном применении с сильными ингибиторами сYP3A4 (такими как ритонавир, индинавир, кетоконазол) или умеренными ингибиторами сYP3A4 (такими как эритромицин) повышается концентрация варденафила в плазме. Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, с сильными или умеренными ингибиторами сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).
Риск развития приапизма.
Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 пациенту следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Несвоевременное лечение приапизма может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой потере потенции.
Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует применять с осторожностью пациентам с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или пациентам с состояниями, которые могут предрасполагать к приапизму (например, СКА, множественная миелома или лейкемия).
Влияние на зрение.
Необходимо прекратить прием любого ингибитора ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и обратиться за медицинской помощью в случае внезапной потери зрения на один или оба глаза. Такое событие может быть признаком NAION, редкого состояния и причины ухудшения зрения, включая стойкую потерю зрения, о которой редко сообщалось в постмаркетинговый период в связи с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5. Согласно опубликованной литературе, ежегодная заболеваемость NAION составляет 2,5-11,8 случая на 100000 у мужчин в возрасте ≥50 лет.
В наблюдательном исследовании оценивали, было ли недавнее применение ингибиторов ФДЭ-5 как класса связано с острым началом NAION. Результаты показывают, что риск развития NAION увеличивается примерно в 2 раза в течение 5 периодов полураспада при применении ингибитора ФДЭ-5. Из этой информации невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами ( см «Побочные действия»).
Врачам следует рассматривать вопрос о том, может ли применение ингибиторов ФДЭ-5 неблагоприятно повлиять на пациентов с имеющимися факторами риска развития NAION. Пациенты, у которых уже наблюдалась NAION, подвергаются повышенному риску рецидива NAION. Таким образом, ингибиторы ФДЭ-5, в тч варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, следует назначать таким пациентам с осторожностью и только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риски. Лица с «заполненным» диском зрительного нерва также считаются подверженными большему риску развития NAION по сравнению с наблюдающимся в популяции в целом, однако недостаточно доказательств для поддержки скрининга потенциальных пользователей ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, на предмет редкого состояния.
Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не оценивали у пациентов с известными наследственными дегенеративными заболеваниями сетчатки, включая пигментный ретинит, поэтому его использование у этих пациентов не рекомендуется до тех пор, пока не будет получена дополнительная информация.
Внезапная потеря слуха.
Врач должен посоветовать пациенту прекратить прием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и немедленно обратиться за медицинской помощью в случае внезапного снижения или потери слуха. Эти события, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, были зарегистрированы во временнoй связи с приемом ингибиторов ФДЭ-5, включая варденафил. Невозможно определить, связаны ли эти события напрямую с использованием ингибиторов ФДЭ-5 или с другими факторами ( см «Побочные действия»).
Альфа-адреноблокаторы.
Пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. Пациенты, получавшие альфа-адреноблокаторы, которые ранее принимали таблетки варденафила, покрытые пленочной оболочкой, могут быть переведены на прием варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, по рекомендации врача. При одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5 с альфа-адреноблокаторами следует соблюдать осторожность. Ингибиторы ФДЭ-5, включая варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и альфа-адреноблокаторы являются вазодилататорами, снижающими АД. При их сочетанном применении можно ожидать аддитивного эффекта на АД. У некоторых пациентов одновременное применение этих двух классов препаратов может значительно снизить АД, что приводит к симптоматической гипотензии (например, обморок) ( см «Взаимодействие» и «Фармакология», Влияние на АД у пациентов, получающих постоянное лечение альфа-адреноблокаторами). Следует учитывать следующее:
- пациенты должны быть гемодинамически стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами до начала приема ингибитора ФДЭ-5. Пациенты, у которых наблюдается нестабильность гемодинамики при терапии альфа-адреноблокаторами, имеют повышенный риск развития симптоматической гипотензии при одновременном применении ингибиторов ФДЭ-5;
- у пациентов, у которых показатели гемодинамики стабильны при терапии альфа-адреноблокаторами, прием ингибиторов ФДЭ-5 следует начинать с минимальной рекомендуемой начальной дозы. У пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, не следует начинать терапию варденафилом в форме таблеток, диспергируемых в полости рта. У этих пациентов в качестве начальной терапии следует использовать наименьшие дозы варденафила в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой;
- у пациентов, которые уже принимают оптимальную дозу ингибитора ФДЭ-5, терапию альфа-адреноблокаторами следует начинать с минимальной рекомендуемой дозы. Поэтапное увеличение дозы альфа-адреноблокатора может быть ассоциировано с дальнейшим снижением АД у пациентов, принимающих ингибитор ФДЭ-5;
- на безопасность сочетанного применения ингибиторов ФДЭ-5 и альфа-адреноблокаторов могут влиять другие переменные, в тч уменьшение внутрисосудистого объема и другие антигипертензивные ЛС.
Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT.
В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг), и активный контроль - моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QTc. Постмаркетинговое исследование, оценивающее эффект сочетания варденафила с другим ЛС с сопоставимым эффектом на интервал QT, показало аддитивный эффект на QT по сравнению с каждым ЛС по отдельности ( см «Фармакология», Влияние на электрофизиологию сердца). Эти наблюдения следует учитывать при принятии решения о назначении варденафила пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, которые принимают ЛС, удлиняющие интервал QT.
Пациентам, принимающим антиаритмики IA класса (например хинидин, прокаинамид) или III класса (например, амиодарон, соталол), и пациентам с врожденным удлинением интервала QT следует избегать приема варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта.
Нарушение функции печени.
Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у пациентов с умеренной (Child-Pugh в) или тяжелой (Child-Pugh С) печеночной недостаточностью.
У добровольцев с легкой печеночной недостаточностью (Child-Pugh A) maxCmax и AUC после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) были увеличены на 22 и 17% соответственно по сравнению со здоровыми контрольными субъектами. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно применять у пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени. У добровольцев с умеренной печеночной недостаточностью (Child-Pugh в) после приема 10 мг варденафила (таблетки, покрытые пленочной оболочкой) maxCmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы.
Варденафил не оценивали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh С).
Нарушение функции почек.
Не следует применять варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, фармакокинетика варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, у этой группы пациентов не оценивалась.
У добровольцев с легким нарушением функции почек (Cl креатинина 50-80 мл/мин) фармакокинетика таблеток варденафила 20 мг, покрытых пленочной оболочкой, была аналогична таковой в контрольной группе с нормальной функцией почек. В группах пациентов с умеренной (Cl креатинина 30-80 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина <30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC варденафила увеличивалась на 20-30% в сравнении с этим параметром в контрольной группе с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, можно применять у пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью.
Сочетание с другими методами лечения эректильной дисфункции.
Безопасность и эффективность варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, в сочетании с другими методами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому использование таких комбинаций не рекомендуется.
Влияние на кровотечение.
Варденафил в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не применяли у пациентов с нарушениями свертываемости крови или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо тщательно оценить соотношение польза/риск.
Заболевания, передаваемые половым путем.
Использование варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не обеспечивает защиты от заболеваний, передающихся половым путем. Следует рассмотреть возможность консультирования пациентов по поводу защитных мер, необходимых для защиты от заболеваний, передаваемых половым путем, включая ВИЧ.
Применение в педиатрии.
Варденафила в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, не показан для использования в педиатрической практике. Безопасность и эффективность у детей не установлены.
Применение в гериатрии.
AUC и maxCmax варденафила у мужчин ≥65 лет, принимающих варденафил в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, были увеличены на 39 и 21% соответственно по сравнению с пациентами в возрасте ≤45 лет. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях не наблюдалось общих различий в безопасности или эффективности у пациентов ≥65 лет и <65 лет.
Противопоказания компонентов
|
|
Противопоказания Vardenafil.
Гиперчувствительность. одновременный прием нитратов или других ЛС. являющихся донаторами оксида азота (ингибиторы ФДЭ5 могут потенцировать гипотензивный эффект нитратов. соответствующий временной интервал между приемом варденафила и последующим приемом нитратов или донаторов оксида азота не определен) ( см «Фармакология» - Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами). комбинация с альфа-адреноблокаторами (возможно развитие гипотензии).Побочные эффекты компонентов
Побочные эффекты Vardenafil.
За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафила гидрохлорид принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18-89 лет (средний возраст 56 лет) различной расовой и этнической принадлежности. Свыше 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 мес и более, 880 пациентов - по крайней мере 1 год. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,4% в сравнении с 1,1% для плацебо.При приеме варденафила гидрохлорида в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты ( см таблицу). В таблице представлены побочные эффекты. которые наблюдались у пациентов. получавших варденафил в дозах 5. 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты. отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.
Таблица.
Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях.
| Побочные эффекты | Процент (%) пациентов | |
| Плацебо (N=1199) | Варденафил (N=2203) | |
| Головная боль | 4 | 15 |
| Прилив крови к лицу | 1 | 11 |
| Ринит | 3 | 9 |
| Диспепсия | 1 | 4 |
| Случайная травма | 2 | 3 |
| Синусит | 1 | 3 |
| Гриппоподобный синдром | 2 | 3 |
| Головокружение | 1 | 2 |
| Повышение уровня креатинкиназы | 1 | 2 |
| Тошнота | 1 | 2 |
Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (головная боль. прилив крови к лицу. диспепсия. тошнота. ринит) при приеме доз 5. 10 или 20 мг варденафила.
В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые (<2%) случаи неблагоприятных эффектов (связь с приемом варденафила не установлена).
Организм в целом. Анафилактические реакции (включая отек гортани), астения, отек лица, боль.
Со стороны органа слуха. Шум в ушах.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: стенокардия. боль в груди. артериальная гипертензия/гипотензия. ишемия миокарда. инфаркт миокарда. сердцебиение. ортостатическая гипотензия. синкопальные состояния. тахикардия.
Со стороны органов ЖКТ. Абдоминальная боль. изменение функциональных печеночных проб. диарея. сухость во рту. дисфагия. эзофагит. гастрит. гастроэзофагеальный рефлюкс. повышение уровня гамма-глутамил транспептидазы. рвота.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия, боль в шее, миалгия, боль в спине.
Со стороны нервной системы. Гипестезия, инсомния, парестезия, сонливость, вертиго.
Со стороны респираторной системы. Диспноэ, носовое кровотечение, фарингит.
Со стороны кожных покровов. Реакции фоточувствительности, сыпь, зуд, потливость.
Со стороны органа зрения. Нарушение зрения. нечеткость зрения. изменение цветоразличения. конъюнктивит (гиперемия конъюнктивы). слабое зрение. боль в глазах. глаукома. фотофобия.
Со стороны мочеполовой системы. Нарушение эякуляции, приапизм (включая пролонгированную или болезненную эрекцию).