|
|
Другие названия и синонимы
Gefitinib.Действующие вещества
- Гефитиниб (250.0 мг)
Фармакологическая группа
ATX код
L01EB01 Гефитиниб.
Используется в лечении
Описание лекарственной формы
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розового с коричневатым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.
По 10 или 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности; по 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. По 1 флакону или по 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой от розового до розового с коричневатым оттенком цвета.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг.
По 10 или 30 таблеток во флакон из полиэтилена высокой плотности; по 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги. По 1 флакону или по 1 блистеру вместе с инструкцией по применению в картонную пачку.
Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Действующее вещество:
Гефитиниб 250,0 мг.
Вспомогательные вещества (ядро):
Лактозы моногидрат 245,0 мг,.
Целлюлоза микрокристаллическая 67,0 мг,.
Повидон K 30 5,0 мг,.
Кроскармеллоза натрия 20,0 мг,.
Натрия лаурилсульфат 6,0 мг,.
Магния стеарат 7,0 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка):
Пленочное покрытие IC-S-2269 20,0 мг.
Состав пленочного покрытия IC-S-2269:
Гипромеллоза 60,0%,.
Полиэтиленгликоль 12,00%,.
Тальк 4,908%,.
Титана диоксид (E171) 23,0%,.
Краситель железа оксид желтый (E172) 0,09%,.
Краситель железа оксид красный (E172) 0,002%.
Действующее вещество:
Гефитиниб 250,0 мг.
Вспомогательные вещества (ядро):
Лактозы моногидрат 245,0 мг,.
Целлюлоза микрокристаллическая 67,0 мг,.
Повидон K 30 5,0 мг,.
Кроскармеллоза натрия 20,0 мг,.
Натрия лаурилсульфат 6,0 мг,.
Магния стеарат 7,0 мг.
Вспомогательные вещества (оболочка):
Пленочное покрытие IC-S-2269 20,0 мг.
Состав пленочного покрытия IC-S-2269:
Гипромеллоза 60,0%,.
Полиэтиленгликоль 12,00%,.
Тальк 4,908%,.
Титана диоксид (E171) 23,0%,.
Краситель железа оксид желтый (E172) 0,09%,.
Краситель железа оксид красный (E172) 0,002%.
Фармакокинетика
После приема внутрь всасывание происходит относительно медленно. Равновесная концентрация достигается после приема 7-10 доз. Регулярное назначение препарата 1 раз в день приводит к увеличению концентрации в 2-8 раз по сравнению с однократным приемом. maxCmax препарата в плазме крови достигается в течение 3-7 Средние показатели абсолютной биодоступности у пациентов - 59%. Прием пищи не влияет на биодоступность препарата. При показателе pH желудочного сока выше 5, биодоступность гефитиниба снижается на 47%.
Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином, и альфа 1‑гликопротеином) оставляет приблизительно 90%.
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента сYP3A4 системы цитохрома P450.
Исследования in vitro.
Показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент сYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента сYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N‑пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О‑десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний 1/2T1/2 - 41.
Препарат выводится в основном кишечником, менее 4% от введенной дозы -.
Почками.
Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.
На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Объем распределения гефитиниба при достижении равновесной концентрации составляет 1400 л, что свидетельствует об экстенсивном распределении препарата в тканях. Связывание с белками плазмы (с сывороточным альбумином, и альфа 1‑гликопротеином) оставляет приблизительно 90%.
Гефитиниб подвергается окислительному метаболизму при участии изофермента сYP3A4 системы цитохрома P450.
Исследования in vitro.
Показали, что гефитиниб незначительно ингибирует изофермент сYP2D6. Совместное назначение гефитиниба с метопрололом (субстрат для изофермента сYP2D6) приводило к незначительному повышению (на 35%) концентрации метопролола, что не является клинически значимым.
Метаболизм гефитиниба происходит тремя путями: метаболизм N‑пропилморфолиновой группы, деметилирование метоксильной группы на хиназолиновую часть и окислительное дефосфорилирование галогенированной фенильной группы.
Основной метаболит, определяемый в плазме крови - О‑десметилгефитиниб, который обладает в 14 раз меньшей фармакологической активностью по сравнению с гефитинибом в отношении клеточного роста, стимулированного эпидермальным фактором роста, что делает маловероятным его существенное влияние на клиническую активность гефитиниба. Общий плазменный клиренс гефитиниба - приблизительно 500 мл/мин. Средний 1/2T1/2 - 41.
Препарат выводится в основном кишечником, менее 4% от введенной дозы -.
Почками.
Связи между нижним уровнем равновесной концентрации препарата и возрастом, массой тела, полом, этнической принадлежностью или клиренсом креатинина не выявлено.
На фоне ежедневного приема гефитиниба в дозе 250 мг, время достижения равновесной концентрации, общий плазменный клиренс и равновесная концентрация были схожи для групп пациентов с нормальной функцией печени и с печеночной недостаточностью средней степени. Данные по 4 пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью вследствие метастазов в печень позволяют предположить, что равновесная концентрация у этих пациентов схожа с таковой у пациентов с нормальной функцией печени.
Особенности действия гефитиниба у пациентов с нарушениями функции печени вследствие цирроза или гепатита не исследованы.
Фармакодинамика
|
|
Клинические данные свидетельствуют о том, что гефитиниб обладает противоопухолевым действием, статистически достоверно увеличивает время до прогрессирования заболевания у пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого.
Исследование III фазы INTEREST показало, что гефитиниб, в сравнении с доцетакселом, обеспечивает сходную общую выживаемость, более благоприятный профиль переносимости и лучшее качество жизни у ранее леченых пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого.
Показания к применению
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием активирующих мутаций тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста первой линии терапии.
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.
Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, рефрактерный к режимам химиотерапии, содержащим производные платины.
Противопоказания
Повышенная чувствительность к гефитинибу или другим компонентам препарата, беременность, период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет.
С осторожностью.
-.
Идиопатический фиброз легких;
-.
Интерстициальная пневмония;
-.
Пневмокониоз;
-.
Постлучевая пневмония;
-.
Лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом);
-.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина;
-.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность.
С осторожностью.
-.
Идиопатический фиброз легких;
-.
Интерстициальная пневмония;
-.
Пневмокониоз;
-.
Постлучевая пневмония;
-.
Лекарственная пневмония (отмечен повышенный уровень смертности от этих заболеваний на фоне лечения гефитинибом);
-.
Повышение активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина;
-.
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная недостаточность.
При беременности и кормлении грудью
Применение при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.
Способ применения и дозы
Внутрь по 250 мг 1 раз в сутки вне зависимости от приема пищи. В том числе, если пациент пропустил прием очередной дозы, пропущенную дозу следует принять в том случае, если до приема следующей дозы осталось не менее 12‑ти часов.
Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.
Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного разрушения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата можно также назначать через назогастральный зонд.
Не требуется коррекции дозы гефитиниба в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
Коррекция дозы.
У пациентов с плохо купирующийся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения гефитинибом в дозе 250 мг/сутки.
Не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.
Таблетка также может быть диспергирована в 100 мл питьевой (негазированной) воды. Другие жидкости использовать нельзя. Для правильного растворения необходимо опустить таблетку в воду, не разминая, помешивать до полного разрушения (приблизительно 15 мин) и тут же выпить полученную суспензию. Налить еще половину стакана воды, ополаскивая стенки и выпить полученную суспензию. Суспензию препарата можно также назначать через назогастральный зонд.
Не требуется коррекции дозы гефитиниба в зависимости от возраста пациентов, массы тела, этнической и половой принадлежности, функции почек, а также при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности, обусловленной метастатическим поражением печени.
Коррекция дозы.
У пациентов с плохо купирующийся диареей на фоне лечения или побочными реакциями со стороны кожных покровов возможен краткосрочный перерыв в лечении (до 14 дней), с последующим возобновлением лечения гефитинибом в дозе 250 мг/сутки.
Побочные эффекты
Наиболее распространенными нежелательными явлениями, наблюдаемыми более чем в 20%.
Случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.
Обычно неблагоприятные реакции появляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.
Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).
Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Частота нежелательных явлений определена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1- <10%); нечасто (≥0,1- <1%); редко (≥0,01- <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны органов кроветворения:
Часто. Гематурия и носовое кровотечение.
Нечасто. Гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.
Со стороны органов пищеварения:
Очень часто. Диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности).
Часто. Дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности АСТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности).
Нечасто. Панкреатит, перфорация органов ЖКТ, гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).
Со стороны органов зрения:
Часто. Конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности).
Нечасто. Кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.
Со стороны органов дыхания:
Часто:
Интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).
Со стороны мочевыводящей системы:
Часто. Бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит.
Редко. Геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных покровов:
Очень часто. Сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы.
Часто. Изменения ногтей, алопеция.
Редко. Буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.
Аллергические реакции:
Нечасто:
Ангионевротический отек, крапивница.
Прочие:
Очень часто. Астения (преимущественно слабой степени выраженности).
Часто. Пирексия.
Случаев, являлись диарея, кожная и угревая сыпь, зуд, сухость кожи.
Обычно неблагоприятные реакции появляются в течение первого месяца применения препарата и, как правило, обратимы.
Приблизительно у 10% пациентов отмечались серьезные нежелательные реакции (3-4 степень тяжести согласно общим критериям токсичности).
Однако только у 3% пациентов терапия была прекращена вследствие побочных реакций. Наблюдавшиеся нежелательные реакции представлены ниже.
Частота нежелательных явлений определена согласно классификации ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1- <10%); нечасто (≥0,1- <1%); редко (≥0,01- <0,1%); очень редко (<0,01%).
Со стороны органов кроветворения:
Часто. Гематурия и носовое кровотечение.
Нечасто. Гипокоагуляция и/или повышение частоты кровотечений на фоне приема варфарина.
Со стороны органов пищеварения:
Очень часто. Диарея (в отдельных случаях - выраженная), тошнота (в основном, слабой степени выраженности), рвота (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), стоматит (в основном, слабой степени выраженности), анорексия (слабой или умеренной степени выраженности), повышение активности АЛТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности).
Часто. Дегидратация (вследствие диареи, тошноты, рвоты и анорексии), сухость во рту (в основном, слабой степени выраженности), повышение активности АСТ (в основном, слабой или умеренной степени выраженности), повышение уровня билирубина (в основном, слабой или умеренной степени выраженности).
Нечасто. Панкреатит, перфорация органов ЖКТ, гепатит (сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом).
Со стороны органов зрения:
Часто. Конъюнктивит, блефарит, ксерофтальмия (в основном, слабой степени выраженности).
Нечасто. Кератит, обратимая эрозия роговицы, нарушение роста ресниц.
Со стороны органов дыхания:
Часто:
Интерстициальная пневмония (3-4 степени токсичности, вплоть до летального исхода).
Со стороны мочевыводящей системы:
Часто. Бессимптомное повышение уровня креатинина в крови, протеинурия, цистит.
Редко. Геморрагический цистит.
Со стороны кожи и кожных покровов:
Очень часто. Сыпь (пустулезная), зуд, сухость кожи, включая образование трещин на фоне эритемы.
Часто. Изменения ногтей, алопеция.
Редко. Буллезные изменения кожи, включая токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная экссудативная эритема, кожный васкулит.
Аллергические реакции:
Нечасто:
Ангионевротический отек, крапивница.
Прочие:
Очень часто. Астения (преимущественно слабой степени выраженности).
Часто. Пирексия.
Взаимодействие
|
|
Одновременное назначение гефитиниба и итраконазола (ингибитор изофермента сYP3A4) приводит к увеличению на 80% AUC гефитиниба, что может быть клинически значимым,.
Нежелательные явления зависят от дозы и концентрации.
Одновременное назначение гефитиниба и препаратов, способствующих значительному (≥5) и длительному повышению pH желудочного содержимого, приводило к уменьшению AUC для гефитиниба на 47%.
При совместном применении гефитиниба и винорелбина возможно усиление нейтропенического действия винорелбина.
Лекарственные средства, индуцирующие активность изофермента сYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию гефитиниба в плазме крови. Таким образом, одновременное применение гефитиниба с препаратами, индукторами изофермента сYP3A4, такими как фенитоин, карбамазепин, барбитураты, настойка зверобоя может снизить эффективность гефитиниба.
Передозировка
Симптомы (возможные).
Увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.
Лечение.
Симптоматическая терапия. Антидот не известен.
Увеличение частоты и тяжести некоторых побочных реакций, главным образом диареи и кожной сыпи.
Лечение.
Симптоматическая терапия. Антидот не известен.
Особые указания
При решении вопроса о назначении гефитиниба в первой линии терапии местнораспространенного или метастатического НМРЛ рекомендуется определение мутации EGFR (рецептора эпидермального фактора роста) в опухолевой ткани у всех пациентов. Если образец ткани недоступен для исследования, можно использовать циркулирующую опухолевую ДНК, полученную из образцов крови (плазмы). Для определения мутаций в образцах ткани опухоли и циркулирующей опухолевой ДНК важно, чтобы была выбрана валидированная и надежная методика, позволяющая минимизировать возможные как ложноотрицательные, так и ложноположительные результаты.
В первой линии терапии гефитиниб не может быть применен вместо химиотерапии у пациентов с отсутствием мутации EGFR.
Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием гефитиниба прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.
Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).
Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены:
Курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <50%, продолжительность болезни (НМРЛ) <6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приема гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных».
Трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.
В клинических исследованиях гефитиниба были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом гефитиниба не установлена.
У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.
При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.
При остром развитии и ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаление глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу.
При подтверждении язвенного кератита терапию гефитинибом следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.
При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации, сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратном подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема гефитиниба.
В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием стероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и, как минимум, в течение 3‑х месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции, гефитиниб следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.
Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
В первой линии терапии гефитиниб не может быть применен вместо химиотерапии у пациентов с отсутствием мутации EGFR.
Иногда у пациентов, принимающих гефитиниб, отмечалось интерстициальное поражение легких, в некоторых случаях с летальным исходом. При нарастании таких симптомов, как одышка, кашель, лихорадка, применение препарата должно быть прекращено и незамедлительно проведено обследование. Если у пациента подтверждается наличие интерстициального легочного заболевания, прием гефитиниба прекращают и пациенту назначается соответствующее лечение.
Наиболее часто развитие интерстициальных поражений легких наблюдалось в Японии (приблизительно в 2% случаев у 27000 пациентов, принимающих препарат) по сравнению с другими странами (в 0,3% случаев среди 39000 пациентов).
Среди факторов, повышающих риск развития интерстициального поражения легких, были отмечены:
Курение, тяжелое общее состояние (PS >2), нормальная легочная ткань по данным компьютерной томографии <50%, продолжительность болезни (НМРЛ) <6 месяцев, интерстициальная пневмония в анамнезе, пожилой возраст (>55 лет), сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания.
На фоне приема гефитиниба было отмечено бессимптомное повышение активности «печеночных».
Трансаминаз и уровня билирубина, нечасто развивался гепатит. Сообщалось о единичных случаях развития печеночной недостаточности, в некоторых случаях с летальным исходом. В связи с чем рекомендуется периодически контролировать функцию печени. При выраженном повышении активности трансаминаз и уровня билирубина прием препарата должен быть прекращен.
В клинических исследованиях гефитиниба были отмечены сердечно-сосудистые осложнения. Связь с приемом гефитиниба не установлена.
У пациентов, принимающих варфарин, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время.
При развитии тяжелой или продолжительной диареи, тошноты, рвоты или анорексии пациент должен незамедлительно обратиться к врачу.
При остром развитии и ухудшении признаков и симптомов кератита: воспаление глаз, слезотечения, светочувствительности, нечеткости зрения, болезненности и/или покраснения глаз, пациент должен незамедлительно обратиться к офтальмологу.
При подтверждении язвенного кератита терапию гефитинибом следует приостановить. Если симптомы не исчезают или повторно развиваются при возобновлении приема препарата, следует рассмотреть возможность полной отмены данной терапии.
При применении гефитиниба в комбинации с лучевой терапией в качестве терапии первой линии у детей с глиомой ствола мозга или нерадикально удаленной глиомой супратенториальной локализации, сообщалось о 4 случаях (один летальный) кровоизлияний в головной мозг. Еще один случай кровоизлияния в головной мозг отмечен у ребенка с эпендимомой при монотерапии гефитинибом. У взрослых пациентов с немелкоклеточным раком легкого при лечении препаратном подобные побочные явления не зафиксированы ни в одном случае.
Сообщалось о случаях развития перфорации органов ЖКТ у пациентов на фоне приема гефитиниба.
В большинстве случаев это связано с другими известными факторами риска, такими как одновременный прием стероидов, НПВП, язвенная болезнь в анамнезе, пожилой возраст, курение, наличие метастазов в толстую кишку в месте перфорации.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения гефитинибом и, как минимум, в течение 3‑х месяцев после него следует использовать надежные методы контрацепции.
Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или синдром мальабсорбции, гефитиниб следует назначать с осторожностью, в связи с наличием в составе лактозы.
Влияние на способность к управлению автомобилем и другими механизмами.
Пациентов необходимо предупредить о возможности появления во время лечения головокружения, обморока или зрительных расстройств. При возникновении этих симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления автомобилем и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия отпуска из аптек
Отпускают по рецепту.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не использовать по истечении срока годности.
Не использовать по истечении срока годности.
Противопоказания компонентов
Противопоказания Gefitinib.
Нет.Ограничение применения. Безопасность и эффективность гефитиниба не были установлены у пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого. опухоли которых имеют мутации рЭФР. отличные от делеций экзона 19 или мутаций замещения экзона 21 (L858R).
Противопоказания Hexaphosphamide.
Гиперчувствительность. терминальная стадия болезни. бластный криз. сублейкемическая форма лейкоза с числом лейкоцитов менее 30·109/л и тромбоцитов менее 100·109/л. тяжелые сопутствующие заболевания почек. печени. активный туберкулез.Противопоказания Hexamethonium benzosulfonate.
Гиперчувствительность. артериальная гипотензия. гиповолемия. шок. феохромоцитома. острый инфаркт миокарда. тромбоз. дегенеративные изменения ЦНС. закрытоугольная глаукома. почечная и/или печеночная недостаточность.Побочные эффекты компонентов
|
|
Побочные эффекты Gefitinib.
В разделе «Меры предосторожности» более подробно рассматриваются следующие побочные реакции: интерстициальное заболевание легких. гепатотоксичность. перфорация ЖКТ. тяжелая или стойкая диарея. заболевания глаз. включая кератит. буллезные и эксфолиативные кожные заболевания.Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Безопасность применения гефитиниба основана на анализе данных трех рандомизированных клинических исследований (исследование 2. исследование 3 и исследование 4). полученных от 2462 пациентов с НМРЛ. получавших монотерапию гефитинибом в дозе 250 мг ежедневно. Пациенты с интерстициальным заболеванием легких в анамнезе. лекарственным интерстициальным заболеванием. лучевым пневмонитом. требующим лечения ГКС. или любыми признаками клинически активного интерстициального заболевания легких были исключены из этих исследований.
Контролируемые исследования.
Исследование 2 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1217 пациентов были рандомизированы для получения терапии первой линии метастатического НМРЛ. 607 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут и 589 пациентов - комбинацию карбоплатин + паклитаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 5,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 57 лет. возраст менее 65 лет (73%). женщины (79%). представители монголоидной расы (100%). гистология аденокарциномы НМРЛ (100%). никогда не курившие (94%). недавно бросившие курение (6%). оценка по шкале ECOG PS (Eastern сooperative Oncology Group Performance Status) 0 или 1 (90%).
Исследование 3 представляло собой рандомизированное многоцентровое двойное слепое плацебо-контролируемое исследование. в котором 1692 пациента были рандомизированы для получения второй или третьей линии лечения метастатического НМРЛ. 1126 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 562 пациента получали плацебо. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,9 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 62 года. возраст менее 65 лет (60%). женщины (33%). представители европеоидной расы (75%). монголоидной расы (21%). с гистологией аденокарциномы (48%). никогда не курившие (22%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (65%). 2 (29%). 3 (5%) и два или более предыдущих лечения (51%).
Исследование 4 представляло собой рандомизированное многоцентровое открытое исследование. в котором 1466 пациентов были рандомизированы для получения терапии второй линии по поводу метастатического НМРЛ. 729 пациентов получали гефитиниб в дозе 250 мг/сут. а 715 пациентов получали доцетаксел. Средняя продолжительность применения гефитиниба составила 2,4 мес. Характеристики исследуемой популяции: средний возраст 61 год. возраст менее 65 лет (61%). женщины (36%). представители европеоидной расы (79%). монголоидной расы (21%). гистология аденокарциномы НМРЛ (54%). никогда не курившие ( 20%). оценка по шкале ECOG PS 0 или 1 (88%) и два или более предшествующих лечения (16%).
Объединенная база данных трех рандомизированных исследований по безопасности применения использовалась для оценки серьезных и редких побочных реакций на лекарства. Часто встречавшиеся побочные реакции были оценены в исследовании 3. Наиболее частыми побочными реакциями в исследовании 3 (частота >20% и выше, чем у плацебо), о которых сообщалось у пациентов, получавших гефитиниб, были кожные реакции (47%) и диарея (29%). Наиболее частыми фатальными побочными реакциями у пациентов, получавших гефитиниб, были дыхательная недостаточность (0,9%), пневмония (0,8%) и ТЭЛА (0,5%).
Приблизительно 5% пациентов, получавших гефитиниб, и 2,3% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее часто к прекращению применения гефитиниба приводили тошнота (0,5%), рвота (0,5%) и диарея (0,4%).
Таблица 2.
Отдельные побочные реакции, возникавшие с частотой ≥5% и увеличением >2% у пациентов, получавших гефитиниб в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб (n=1126) | Плацебо (n=562) | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Кожные реакции1 | 47 | 2 | 17 | 0,4 |
| Поражение ногтей2 | 5 | 0,1 | 0,7 | 0 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея3 | 29 | 3 | 10 | 1 |
| Рвота | 14 | 1,2 | 10 | 0,4 |
| Стоматит4 | 7 | 0,3 | 4 | 0,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 17 | 2,3 | 14 | 2 |
| Со стороны органа зрения | ||||
| Конъюнктивит/блефарит/сухость глаз5 | 6 | 0 | 3,2 | 0 |
1 Включает акне. пустулезные угри. дерматит. акнеформный дерматит. эксфолиативный дерматит. лекарственную сыпь. сухость кожи. эритему. эксфолиативную сыпь. фолликулит. зуд. генерализованный зуд. сыпь. эритематозную сыпь. генерализованную сыпь. пятнистую сыпь. пятнисто-папулезную сыпь. сыпь папулезную. зудящую сыпь. пустулезную сыпь. везикулярную сыпь. шелушение кожи. кожную токсичность. ксеродермию.
2 Включает врастание ногтя. инфекцию ногтевого ложа. поражение ногтей. инфекцию ногтей. онихоклазию. онихолизис. паронихию.
3 Включает диарею, мягкий стул, частые испражнения.
4 Включает афтозный стоматит. хейлит. глоссодинию. язвы во рту. воспаление слизистой оболочки. образование пузырей на слизистой оболочке рта. стоматит. изъязвление языка.
5 Включает блефарит. гиперемию конъюнктивы. конъюнктивит. сухость глаз. раздражение глаз. зуд глаз. отек глаз. раздражение век. отек век. зуд век.
Таблица 3.
Отклонения в результатах лабораторных исследований, отмечавшиеся с большей частотой после начала применения гефитиниба в исследовании 3.
| Побочная реакция | Доля пациентов, % | |||
| Гефитиниб | Плацебо | |||
| Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | Все степени тяжести | Степени тяжести 3 и 4 | |
| Увеличение уровня АЛТ1 | 382 | 2,4 | 232 | 1,43 |
| Увеличение уровня АСТ1 | 404 | 2 | 254 | 1,35 |
| Протеинурия | 35 | 4,7 | 31 | 3,3 |
1 Пациенты были допущены к участию в клиническом исследовании с лабораторными значениями АЛТ или АСТ 1-й или 2-й степени по сTCAE (общие терминологические критерии для оценки нежелательных явлений).
2 14% пациентов, получавших гефитиниб, и 10% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АЛТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
3 0,2% пациентов, принимавших плацебо, имели 3-ю степень тяжести.
4 15% пациентов, принимавших гефитиниб, и 12% пациентов, получавших плацебо, имели уровень АСТ 1-й или 2-й степени на исходном уровне.
5 0,4% пациентов, принимавших плацебо, имели уровень АСТ 3-й степени на исходном уровне.
При применении гефитиниба в исследованиях НМРЛ (исследование 2. исследование 3 и исследование 4) были зарегистрированы следующие побочные реакции. которые не перечислены выше: тошнота (18%). астения (17%). лихорадка (9%). алопеция (4,7%). кровотечение (включая носовое кровотечение и гематурию) (4,3%). сухость во рту (2%). обезвоживание (1,8%). повышение уровня креатинина в крови (1,5%). аллергические реакции. включая ангионевротический отек и крапивницу (1,1%). синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (0,2%) и панкреатит (0,1%).
Опыт пострегистрационных наблюдений.
В пострегистрационный период применения гефитиниба были выявлены приведенные ниже побочные реакции. В связи с тем что сообщения об этих реакциях поступали в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием гефитиниба.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Цистит, геморрагический цистит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожный васкулит.
Побочные эффекты Hexaphosphamide.
Угнетение кроветворения (лейкопения. тромбопения. эритроцитопения). головная боль. тошнота. рвота.Побочные эффекты Hexamethonium benzosulfonate.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Общая слабость, головокружение, ухудшение памяти, угнетение дыхания, нарушение аккомодации глаза.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ортостатическая гипотензия, тахикардия, кардиалгия.
Со стороны органов ЖКТ. Сухость во рту, атония кишечника, запор.
Со стороны мочеполовой системы. Атония мочевого пузыря, задержка мочеиспускания.
Год актуализации информации
|
|