Винорелбин-Тева

• Винорелбин

Противоопухолевые средства растительного происхождения || Алкалоиды барвинка и их аналоги

 L01CA04 Винорелбин.

 При температуре 2-8 °C в оригинальной картонной упаковке.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Www.rxlist.com и www.fda.gov, 2022.

 Винорелбина тартрат представляет собой некристаллический (аморфный) порошок от белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета, легко растворим в воде (растворимость в дистиллированной воде составляет >1000 мг/мл), хорошо растворим в метаноле и практически не растворим в гексане. Молекулярная масса 1079,12.

 Механизм действия.
 Полусинтетический алкалоид барвинка, который препятствует сборке микротрубочек. Алкалоиды барвинка представляют собой структурно сходные соединения, состоящие из двух полициклических фрагментов, виндолина и катарантина. В отличие от других алкалоидов барвинка, в винорелбине модифицирован катарантиновый фрагмент. Считается, что противоопухолевая активность винорелбина обусловлена главным образом ингибированием митоза в метафазе посредством его взаимодействия с тубулином.
 Винорелбин также может влиять на метаболизм аминокислот, цАМФ и глутатиона, активность кальмодулинзависимой сa²+-транспортной АТФазы, клеточное дыхание и биосинтез нуклеиновых кислот и липидов.
 Винорелбин ингибирует образование митотических микротрубочек в тектальных пластинах интактных эмбрионов мыши в концентрации 2 мкмоль, индуцируя блокаду клеток в метафазе, но вызывает деполимеризацию аксональных микротрубочек в концентрации 40 мкМ, что предполагает его умеренную избирательность в отношении митотических микротрубочек.
 Фармакокинетика.
 Парентеральное введение.
 Фармакокинетические параметры винорелбина в виде раствора для инъекций оценивали у 49 пациентов, получавших его в дозе 30 мг/м² в виде инфузии продолжительностью 15-20 мин. Концентрация винорелбина в плазме крови снижается трехфазным образом.
 Распределение.
 Значения ssV_ss варьируют от 25,4 до 40,1 л/кг. Винорелбин продемонстрировал высокое связывание с тромбоцитами и лимфоцитами человека. Свободная фракция составляла приблизительно 0,11 в плазме крови человека в диапазоне концентраций от 234 до 1169 нг/мл. Связывание с компонентами плазмы крови у онкологических больных варьировало от 79,6 до 91,2%. Связывание винорелбина не изменялось в присутствии цисплатина, фторурацила или доксорубицина.
 Элиминация.
 T₁/2 в терминальной фазе составляет в среднем от 27,7 до 43,6 а средний плазменный клиренс колеблется от 0,97 до 1,26 л/ч/кг.
 Метаболизм.
 Винорелбин подвергается значительной печеночной элиминации у человека, при этом большое количество его выводится с калом. В крови, плазме и моче человека были обнаружены два метаболита винорелбина: N-оксид винорелбина и деацетилвинорелбин. Было показано, что деацетилвинорелбин является основным метаболитом винорелбина в организме человека и обладает противоопухолевой активностью, аналогичной винорелбину. Терапевтические дозы винорелбина (30 мг/м²) дают очень небольшие, поддающиеся количественному определению уровни обоих метаболитов в крови или моче. Метаболизм винорелбина опосредован печеночным сYP3A.
 Выведение.
 После в/в введения радиоактивно меченного винорелбина примерно 18 и 46% введенной радиоактивности выводилось с мочой и калом соответственно. В другом исследовании (10,9±0,7)% в/в дозы 30 мг/м² выводилось с мочой в виде неизмененного винорелбина.
 Особые группы пациентов.
 Возраст не влияет на фармакокинетику (клиренс, ssV_ss и T₁/2) винорелбина.
 Пероральное введение.
 После перорального приема винорелбин быстро всасывается, maxT_max составляет 1,5-3 а maxC_max в крови, приблизительно равна 130 нг/мл, после приема в дозе 80 мг/м². Абсолютная биодоступность составляет около 40%, одновременный прием пищи с низким содержанием жира не изменяет AUC. Влияние жирной пищи на абсорбцию не изучалось.
 При пероральном приеме винорелбина в дозах 60 и 80 мг/м² величина AUC сопоставима с таковой при в/в введении в дозах от 25 и 30 мг/м² соответственно. Межиндивидуальная вариабельность AUC сходна после в/в введения и перорального приема. Наблюдается пропорциональное увеличение AUC от дозы. Средние фармакокинетические параметры оценивали в крови. После в/в введения конечный 1/2T₁/2 составляет в среднем 38 Клиренс очищения плазмы крови был высоким, приближался к скорости печеночного кровотока и составлял в среднем 0,72 л/ч/кг (диапазон 0,32-1,26 л/ч/кг), а V_ss - в среднем 21,2 л/кг (диапазон 7,5-39,7 л/кг) и указывал на обширное распределение в тканях.
 Винорелбин интенсивно связывается с клетками крови и особенно тромбоцитами (70-80%), менее интенсивно (около 15%) - с белками плазмы крови. Наблюдается значительное накопление винорелбина в легких, что подтверждается результатами легочной хирургической биопсии, показывающей концентрацию, в 300 раз превышающую таковую в сыворотке крови. Винорелбин не обнаружен в ЦНС.
 Винорелбин в основном метаболизируется с участием изофермента сYP3A4. Все метаболиты были идентифицированы, и ни один из них не является активным, за исключением 4-O-деацетилвинорелбина, который является основным метаболитом в крови. Сульфо- или глюкуроновые конъюгаты не определяются. Почечная элиминация низкая (<20% от дозы) и происходит в основном в виде неизмененного винорелбина. Билиарная экскреция является преобладающим путем выведения как метаболитов, так и неизмененного винорелбина. Влияние нарушения функции почек на выведение винорелбина не оценивалось, однако снижение дозы винорелбина при почечной недостаточности не требуется из-за его низкой почечной элиминации.
 Винорелбин выводится из кровотока в основном печенью, поэтому у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать повышения концентрации винорелбина в крови. В фармакокинетическом исследовании I фазы 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью получали винорелбин в/в в дозе 20 мг/м². Плазменная концентрация у них была выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Винорелбин противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения винорелбина у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью ограничен, однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать гематологическую токсичность.
 Была продемонстрирована сильная связь между AUC и снижением количества лейкоцитов или полиморфонуклеарных нейтрофилов.
 Мутагенность, канцерогенность, влияние на фертильность.
 Винорелбин влияет на количество и, возможно, структуру хромосом in vivo (полиплоидия в клетках костного мозга китайских хомячков и положительный микроядерный тест у мышей). Винорелбин не продемонстрировал признаков мутагенности или цитотоксичности в тесте обратной гистидиновой мутации (тест Эймса), но показал мутагенный потенциал в тесте прямой мутации (локус тимидинкиназы) на мышах.
 Исследования канцерогенности на мышах и крысах не выявили онкогенной активности при дозах до 2,4 мг/м², вводимых в/в каждые 2 нед в течение 18 мес или 2 лет соответственно. Однако положительные результаты анализов на генотоксичность позволяют предположить, что винорелбин может обладать канцерогенным потенциалом при более высоких дозах, применяемых у человека.
 Винорелбин не влиял на фертильность в статистически значимой степени при введении самцам и самкам крыс до и во время спаривания, однако дозы, применявшиеся в этом исследовании (9 мг/м² 1 раз в неделю или до 4,2 мг/м² с 3-дневным интервалом) были ниже, чем применяющиеся у человека.
 Неблагоприятное воздействие на мужскую репродуктивную систему наблюдалось в исследованиях токсичности с введением многократных доз у животных, включая снижение сперматогенеза у крыс, получавших дозу 2,1-7,2 мг/м² 2 раза в неделю в течение 13 нед, снижение секреции предстательной железы/семенных пузырьков у крыс, получавших дозу 3 мг/м² 2 раза в неделю в течение 26 нед, снижение массы яичек у мышей, получавших дозу 19 мг/м²/сут в течение 3- и 5-дневных циклов, и снижение массы придатков яичек у собак, получавших дозу 5 мг/м² в течение 26 нед.
 Клинические исследования.
 Парентеральное введение.
 Немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ).
 Монотерапия. Активность винорелбина оценивали в серии исследований II фазы. Общая частота ответов на однократное введение винорелбина у пациентов с НМРЛ варьировала от 8 до 33% у пациентов, ранее не получавших лечение. В двух крупных исследованиях II фазы с участием более 60 пациентов, поддающихся оценке, общая частота ответа составила более 30% у пациентов, не получавших химиотерапию. Высокая активность винорелбина, применяемого в качестве монотерапии при НМРЛ, отмеченная в неконтролируемых исследованиях II фазы, была также подтверждена в трех рандомизированных исследованиях III фазы.
 Безопасность и эффективность применения винорелбина оценивали также в одном рандомизированном мультицентровом открытом клиническом исследовании. В этом исследовании сравнивали применение винорелбина и комбинации фторурацил + кальция фолинат у пациентов с IV стадией НМРЛ, ранее не получавших химиотерапию. Всего 211 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 для получения винорелбина в дозе 30 мг/м²/нед в течение 8-недельного цикла (n=143) или фторурацила в дозе 425 мг/м² в/в болюсно в комбинации с кальция фолинатом в дозе 20 мг/м² в/в болюсно ежедневно в течение 5 дней 4-недельного цикла (n=68).
 Демографические показатели пациентов и характеристики заболевания в целом были схожи между группами. В общей популяции средний возраст составил 61 год (диапазон 32-83), 74% - составляли мужчины, 88% - представители европеоидной расы, 46% пациентов имели гистологию аденокарциномы. В группе получавших винорелбин 50% пациентов имели значение общего состояния по шкале Карновского ≥90 по сравнению с 38% получавших комбинацию фторурацила и кальция фолината.
 Первичным показателем эффективности исследования была общая выживаемость. Медиана выживаемости пациентов, получавших винорелбин, составила 30 нед по сравнению с 22 нед у пациентов, получавших 5-фторурацил и кальция фолинат (p=0,06). Частичный объективный ответ наблюдался у 11,1% (95% ДИ: 6,2; 17,9%) пациентов, получавших винорелбин, и 3,5% (95% ДИ: 0,4; 11,9%) пациентов, получавших фторурацил и кальция фолинат.
 Комбинация с цисплатином. Безопасность и эффективность применения винорелбина в комбинации с цисплатином оценивали в двух рандомизированных многоцентровых исследованиях III фазы с участием 782 пациентов. В двух группах лечения сравнивали действие винорелбина в виде монотерапии и комбинации винорелбин + цисплатин. Общая частота ответа на лечение винорелбином в качестве монотерапии составила 16%, а на комбинацию винорелбин + цисплатин - 43%. Медиана выживаемости пациентов, получавших винорелбин в качестве монотерапии, была аналогична таковой при применении винорелбина в комбинации с цисплатином.
 Цисплатин в дозе 100 мг/м². В рандомизированном многоцентровом открытом исследовании 1 оценивали применение винорелбина в комбинации с цисплатином и цисплатина в качестве монотерапии при лечении НМРЛ IV или IIIB стадии у пациентов со злокачественным плевральным выпотом или множественными поражениями более чем одной доли ипсилатерального легкого, не получавших ранее химиотерапию. В общей сложности 432 пациента были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения либо винорелбина в дозе 25 мг/м² в 1-й день, затем каждую неделю каждого 28-дневного цикла в комбинации с введением цисплатина в дозе 100 мг/м² в 1-й день каждого 28-дневного цикла (n=214), либо монотерапии цисплатином в дозе 100 мг/м² в 1-й день каждого 28-дневного цикла (n=218).
 Демографические данные пациентов и характеристики заболевания были сходными в разных группах. Средний возраст всех участников исследования составил 64 года (диапазон 33-84), 66% составляли мужчины, 80% - представители европеоидной расы, 92% пациентов имели IV стадию заболевания и 8% - IIIB стадию, у 53% пациентов была аденокарцинома, у 21% - плоскоклеточный рак, у 14% - крупноклеточная гистология. Основным показателем эффективности являлась общая выживаемость. Результаты изучения эффективности представлены в таблице 1.
 Таблица 1.
 Показатели эффективности (исследование 1).

Показатель	Винорелбин + цисплатин (n=214)	Цисплатин (n=218)
Общая выживаемость
Медиана выживаемости (95% ДИ), мес	7,8 (6,9; 9,6)	6,2 (5,4; 7,7)
Нестратифицированное логранговое значение p	0,01	−
Частота общего ответа
Поддающиеся оценке пациенты	n=206	n=209
Частота общего ответа (95% ДИ), %	19 (14; 25)	8 (5; 13%)
Значение p согласно хи-квадрат-критерию	<0,001	−

 Цисплатин в дозе 120 мг/м². Исследование 2, проведенное в Европе, представляло собой рандомизированное открытое многоцентровое исследование с 3 группами пациентов, получавшими комбинации винорелбин + цисплатин, виндезин + цисплатин и винорелбин в качестве монотерапии для лечения НМРЛ III или IV стадии и ранее не получавшими химиотерапию. В общей сложности 612 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1 для получения винорелбина в дозе 30 мг/м²/нед в течение 6-недельного цикла в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м² в 1-й и 29-й день, затем каждые 6 нед (n=206), виндезина в дозе 3 мг/м² в течение 6 нед, затем каждые 2 нед в комбинации с цисплатином в дозе 120 мг/м² в 1-й и 29-й день, затем каждые 6 нед (n=200) или винорелбина в качестве монотерапии в дозе 30 мг/м²/нед в течение 6-недельного цикл (n=206). Основным показателем эффективности было сравнение общей выживаемости между комбинациями винорелбин + цисплатин и виндезин + цисплатин. Другим показателем эффективности было сравнение общей выживаемости при лучшем из двух комбинированных режимов с таковой при применении винорелбина в качестве монотерапии.
 Демографические данные пациентов были в целом сходными между группами: средний возраст всех участников исследования составлял 60 лет (от 30 до 75 лет), 90% - составляли мужчины, 78% имели показатель общего состояния по шкале ВОЗ 0 или 1. Характеристики опухоли были в целом сходными, за исключением гистологического подтипа НМРЛ. Аденокарцинома являлась гистологическим подтипом у 32% пациентов в группе получавших винорелбин + цисплатином, у 40% пациентов в группе получавших виндезин + цисплатином и у 28% пациентов в группе монотерапии винорелбином. Стадию заболевания IIIA имели 10% пациентов, 28% имели стадию IIIB и 50% - стадию IV. 12% пациентов ранее подвергались хирургическому вмешательству или получали лучевую терапию.
 Результаты изучения эффективности представлены в таблице 2.
 Таблица 2.
 Показатели эффективности (исследование 2).

Показатель	Винорелбин (n=206)	Винорелбин + цисплатин (n=206)	Виндезин + цисплатин (n=206)
Медиана выживаемости (99,5% ДИ), мес	7,2 (5,4; 9,1)	9,2 (7,4; 11,1)	7,4 (6,1; 9,1)
	0,05	0,087	−
	n=205	n=203	n=198
Частота общего ответа, % (95% ДИ)	14 (10; 20)	28 (22; 35)
	<0,001	0,03	−

 Распространенный рак молочной железы. Терапия второй линии.
 Проведено 20 исследований II фазы по изучению монотерапии винорелбином для в/в введения в качестве терапии второй линии или дальнейшего лечения у пациентов с распространенным раком молочной железы. Частота и продолжительность ответа на химиотерапию снижалась по мере того, как пациенты проходили первую, вторую и третью линии химиотерапии. 13 из этих исследований II фазы с участием 494 пациентов были проведены в смешанных популяциях, получавших и не получавших антрациклины, частота общего ответа в этих исследованиях составила 14-45% (средневзвешенное значение 29,2%), а медиана выживаемости - 58-69 нед.
 Остальные 7 исследований II фазы проводились с участием 339 пациентов, предварительно получавших антрациклин, частота ответа в этих исследованиях составила 16-64% (средневзвешенное значение 30,9%), а медиана выживаемости - 24-82 нед.
 В рандомизированном исследовании III фазы, проведенном с целью изучения эффективности при распространенном раке молочной железы, рефрактерном к антрациклину, 115 пациентов получали винорелбин в/в в качестве монотерапии по сравнению с 64 пациентами, получавшими мелфалан в/в. Средняя доза, количество доз и продолжительность лечения винорелбином составили 27,5 мг/м², 9 доз и 12 нед соответственно, а мелфаланом - 25 мг/м², 2 дозы и 8 нед соответственно. Целевого ответа достигли 13 из 84 (15,5%) пациентов, получавших винорелбин, с измеримыми проявлениями заболевания по сравнению с 4 из 46 (8,7%) пациентов, получавших мелфалан. Общая выживаемость составила 35 нед для пациентов, получавших винорелбин, по сравнению с 31 нед для пациентов, получавших мелфалан (логранговое значение p=0,023). Ни один из методов лечения не оказывал негативного влияния на качество жизни.
 Применение винорелбина для в/в введения также оценивали в комбинации с другими ЛС в качестве терапии второй линии распространенного рака молочной железы. Обобщенные результаты исследований приведены в таблице 3.
 Таблица 3.
 Обобщенные результаты исследований эффективности винорелбина для в/в введения в комбинации с другими ЛС для терапии второй линии у пациентов с распространенным раком молочной железы.

ЛС	Количество исследований	Общее число пациентов	Частота общего ответа, %
Митоксантрон	2	60	50
5-фторурацил	5	221	26-66
Митомицин с	11	485	32-57
Карбоплатин	1	41	41
Цисплатин	1	53	49
Ифосфамид	2	62	28-36
Паклитаксел	3	81	32-61
Доцетаксел	3	109	37-59
Капецитабин	1	25	52
Гемцитабин	8	301	22-54
Липосомальный доксорубицин	1	33	36

 Пероральное введение.
 Винорелбин для перорального применения был разработан для расширения линейки лекарственных форм. Поэтому основной целью клинической программы было продемонстрировать биоэквивалентность лекарственных форм для перорального приема и в/в введения на основе фармакокинетических исследований. Было показано, что пероральная доза винорелбина 80 мг/м² соответствует в/в дозе 30 мг/м², а пероральная доза 60 мг/м² - в/в дозе 25 мг/м². Последующие исследования II фазы были проведены для изучения эффективности и переносимости винорелбина для перорального приема.
 НМРЛ.
 Было проведено рандомизированное исследование II фазы (97 сA 205) с рекомендованным режимом перорального приема, в котором сравнивалси винорелбин для перорального приема и в/в введения у пациентов с распространенным или метастатическим НМРЛ, ранее не получавших цитотоксическую химиотерапию. Результаты обобщены в таблице 4.
 Таблица 4.
 Обобщенные результаты эффективности, полученные в рандомизированном исследовании II фазы у пациентов с НМРЛ (97 сA 205).

Показатель	Пероральное применение	В/в введение
Количество пациентов	77	38
Частота ответов (все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы), %	11,7	10,5
Частота ответов (оцениваемая популяция), %	14,1	11,8
Медиана продолжительности ответа, мес	7,7	5,5
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания, мес	3,3	2,1
Медиана выживаемости, мес	9,4	7,9

 В многоцентровом исследовании II фазы с участием 56 пациентов, получавших комбинацию цисплатина в дозе 100 мг/м² (1-й день каждые 4 нед) с еженедельным применением винорелбина (в/в доза винорелбина 25 мг/м² в 1-й день, пероральная доза винорелбина 60 мг/м² в 8-й, 15-й и 22-й дни), была получена частота ответов 30% для всех зарегистрированных пациентов и 33% - для поддающихся оценке пациентов в терапии первой линии нерезектабельного, локализованного или метастатического НМРЛ. Медиана общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования заболевания составила 8,9 и 5,5 мес соответственно.
 Распространенный рак молочной железы.
 Монотерапия. Проведены два несравнительных многоцентровых исследования II фазы (96 сA 201 и 97 сA 206) терапии первой линии при распространенном раке молочной железы, в которых оценивали монотерапию винорелбином для перорального приема в дозе 60 мг/м²/нед в течение первых 3 нед, а затем увеличенной до 80 мг/м². В общей сложности в исследование было включено 184 пациента.
 На момент включения в исследования большинство пациентов имели метастатическое заболевание, висцеральные очаговые поражения и ранее получали гормонотерапию. Доля пациентов, ранее получавших неоадъювантную химиотерапию, составляла 49,2% (96 сA 201) и 26,5% (97 сA 206). Ни одна пациентка не получала химиотерапию по поводу прогрессирующего/метастатического заболевания.
 Результаты изучения эффективности обобщены в таблице 5.
 Таблица 5.
 Обобщенные результаты эффективности монотерапии винорелбином для перорального приема при распространенном раке молочной железы (исследования 96 сA 201 и 97 сA 206).

	96 сA 201	97 сA 206
Получившие лечение	120	64
Поддающиеся оценке	108	58
Частота ответов
Популяция рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы, % (95% ДИ)	20,8 (14-29)	29,7 (18-41)
Поддающиеся оценке пациенты, % (95% ДИ)	23,2 16-32)	31 (19-43)
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (популяция рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы), мес	4,6	4,2
Медиана выживаемости (популяция рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы), мес	19,3	23,9

 Частота ответа составила 30% в исследовании 97 сA 206 и 21% в исследовании 96 сA 201. Более низкая частота ответа, наблюдаемая в последнем исследовании, может быть объяснена очень плохим прогнозом у пациентов, ранее не получавших адъювантную химиотерапию: 57% пациентов имели IIIB-IV стадию заболевания, 67% имели период без признаков заболевания менее 2 лет, а 62% имели поражения не менее 3 органов. В этой подгруппе пациентов частота ответов составила всего 14%.
 Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости были сходны в обоих исследованиях: 4,6 и 4,2 мес соответственно и 19,3 и 23,9 мес соответственно.
 В рандомизированном исследовании II фазы (CA 221) параллельно оценивали эффективность и безопасность винорелбина для перорального приема в дозе 60 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в течение 1-го цикла, затем увеличенной до 80 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в последующих циклах, и винорелбина для в/в введения в дозе 25 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в течение 1-го цикла, затем увеличенной до 30 мг/м² в 1-й и 8-й дни каждые 3 нед в последующих циклах. Исследование было закрыто через 2,5 года после его начала из-за низкого включения в исследование (85 пациентов из 230 запланированных). Преждевременное закрытие исследования не позволило точно оценить эффективность винорелбина для перорального приема. Были получены следующие результаты: частота ответов составила 7% и уровень контроля заболевания - 47,4% в группе винорелбина для перорального приема и 22 и 51,9% соответственно в группе винорелбина для в/в введения. Медиана общей выживаемости была сходна в обеих группах исследования - 9,4 и 10,2 мес соответственно.
 Винорелбин в комбинации с другими ЛС. Было проведено рандомизированное исследование фазы II (CA 222) с участием 139 пациентов с метастатическим раком молочной железы, ранее получавших терапию антрациклинами, в котором сравнивали применение комбинации винорелбина для перорального приема и капецитабина с последовательной схемой перорального приема винорелбина и капецитабина и комбинацией доцетаксел + капецитабин.
 В комбинации с капецитабином винорелбин для перорального приема назначался в 1-й и 8-й дни 3-недельных циклов в дозе 60 мг/м² в течение 1-го цикла, а затем в дозе 80 мг/м². В последовательной схеме приема, пациенты получали винорелбин перорально в дозе 60 мг/м²/нед, затем 80 мг/м²/нед в течение трех 3-недельных циклов, а затем капецитамбин в течение 3 циклов. В контрольной группе применяли стандартную схему с приемом доцетаксела в дозе 75 мг/м² в 1-й день и капецитабина каждые 3 нед. Во всех трех группах лечения доза капецитабина, вводимого с 1-го по 14-й день каждые 3 нед, составляла 2000 мг/м²/сут.
 Результаты этого исследования обобщены в таблице 6.
 Таблица 6.
 Обобщенные результаты изучения эффективности в рандомизированном исследовании II фазы сA 222.

	Винорелбин + капецитабин	Винорелбин с последующим применением капецитабина	Доцетаксел + капецитабин
	44	46	48
Поддающихся оценке1	41	41	41
Частота контроля заболевания1
Популяция рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы (95% ДИ), %	70,5 (54,8-83,2)	37 (23,2-52,5)	70,8 (55,9-83)
Поддающиеся оценке пациенты (95% ДИ), %	73,2 (57,1-85,8)	39 (24,2-55,5)	80,5 (65,1-91,2)
Частота ответов1
	31,8 (18,6-47,6)	8,7 (2,4-20,8)	35,4 (22,2-50,5)
	34,1 (20,1-50,6)	7,3 (1,5-19,9)	39 (24,2-55)
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (популяция рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы)2 (95% ДИ), мес	7,2 (5,3-8,9)	3,4 (2,6-5,6)	8,9 (7,2-12)
Медиана времени до констатации отсутствия эффекта терапии (популяция рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы)2 (95% ДИ), мес	5,6 (4,2-6,5)	3 (1,8-4,4)	4,3 (4-5)

 ¹ По данным независимой экспертной оценки.
 ² По оценке исследователя.
 Две комбинированные схемы, винорелбин для перорального приема + капецитабин и доцетаксел + капецитабин, продемонстрировали сходные показатели контроля заболевания (70,5% против 70,8% в популяции рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы), частоты ответов (31,8% против 35,4%), сходную выживаемость без прогрессирования заболевания (7,2 мес против 8,9 мес) и сходное время до констатации отсутствия эффекта терапии (5,6 мес против 4,3 мес). Для сравнения, последовательная схема приема перорального винорелбина с последующим применением капецитабина уступала комбинированным схемам по всем рассматриваемым параметрам эффективности.
 Применение винорелбина для перорального приема в комбинации с другими цитотоксическими ЛС оценивали в трех исследованиях I/II фазы: с эпирубицином (исследование сA 205), доцетакселом (CA 101) и паклитакселом (CA 102).
 Результаты этих исследований приведены в таблице 7.
 Таблица 7.
 Обобщенные результаты эффективности в популяции рандомизированных пациентов, получивших не менее одной дозы в исследованиях сA 205, сA 101 и сA 102.

Показатель	Исследование сA 205 (винорелбин в/в/перорально + эпирубицин)	Исследование сA 101 (винорелбин в/в/перорально + доцетаксел)	Исследование сA 102 (винорелбин перорально + паклитаксел)
	49	49	48
Полный ответ	2	1	-
Частота ответа (95% ДИ), %	51 (36,3-65,6)	49 (34,4-63,7)	33,3 (20,4-48,4)
Частота контроля заболевания (95% ДИ), %	86 (76-96)	82 (71-93)	69 (55-82)
Медиана продолжительности ответа (95% ДИ), мес	7,7 (6,9-12,1)	9,4 (5,1-12,4)	Не рассчитано1
Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания (95% ДИ), мес	8,1 (6,9-9,8)	5,5 (4,2-7,2)	5 (4,2-7,4)
	19,9 (15,3-25,3)	33,1 (21,1-53)	28 (22,4- не достигнуто]

 ¹ Не рассчитано из-за слишком большого количества выбывших из исследования пациентов.
 Две схемы с чередованием перорального приема и в/в введения винорелбина в комбинации с эпирубицином или доцетакселом давали примерно 50% ответов. Медиана продолжительности общей выживаемости, как правило, была выше для комбинаций таксанов, чем для комбинации с эпирубицином.

 Парентеральное введение.
 В комбинации с цисплатином для терапии первой линии пациентов с местнораспространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого. В качестве монотерапии для лечения пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком легкого.
 Пероральное введение.
 В качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС для терапии первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого. В качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС для лечения прогрессирующего рака молочной железы после неэффективности стандартной терапии.

• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого

 Сообщалось об острых легочных реакциях при пероральном применении винорелбина и других алкалоидов барвинка в сочетании с митомицином. Винорелбин для перорального приема следует с осторожностью назначать в комбинации с митомицином.
 Комбинация винорелбина для перорального приема и других ЛС с известной токсичностью для функции костного мозга, вероятно, усугубит миелосупрессивные нежелательные реакции.
 В отсутствие специальных исследований, оценивающих взаимодействие с варфарином, следует тщательно наблюдать за состоянием пациентов, при назначении винорелбина в сочетании с варфарином.
 Хотя одновременное применение цисплатина не влияет на фармакокинетику винорелбина, частота побочных реакций, в частности гранулоцитопении, при совместном применении винорелбина и цисплатина значительно выше, чем при применении винорелбина в качестве монотерапии.
 В исследованиях на крысах антикоагулянтный эффект фениндиона усиливался при применении в сочетании с высокой дозой винорелбина (30 мг/м²/сут в течение 4 дней подряд или 15 мг/м²/сут в течение 5 дней подряд), совместное применение с вальпроатом натрия не вызывало усиления противосудорожной активности.
 Винорелбин метаболизируется с участием сYP3A4. Хотя исследования взаимодействия не проводились, ожидается, что ингибиторы сYP3A4, такие как кетоконазол, итраконазол, ритонавир, приведут к повышению концентрации винорелбина в крови. Индукторы сYP3A4, такие как рифампицин и фенитоин, могут снижать концентрацию винорелбина. Поскольку величина индуцирующих или ингибирующих эффектов неизвестна, следует избегать таких сочетаний ЛС.
 Следует соблюдать осторожность у пациентов, одновременно принимающих ЛС, ингибирующие сYP3A, это может вызвать более раннее начало и/или усиление тяжести побочных реакций.

 Симптомы. О случаях передозировки винорелбина для перорального приема не сообщалось. Однако основными предполагаемыми осложнениями при передозировке являются угнетение функции костного мозга и периферическая нейротоксичность.
 Сообщалось о передозировках при введении винорелбина в дозах, в 10 раз превышающих рекомендуемую дозу (30 мг/м²). Описанные побочные реакции соответствовали приведенным в разделе «Побочные действия», включая паралитическую кишечную непроходимость, стоматит и эзофагит. Также сообщалось об аплазии костного мозга, сепсисе и парезе. При передозировке винорелбина для в/в введения зарегистрированы случаи с летальным исходом.
 Лечение. В случае передозировки следует принять общие поддерживающие меры, провести соответствующие переливания крови и назначить антибиотики, если необходимо. Антидот неизвестен.

 В/в, перорально. Режим дозирования зависит от схемы химиотерапии и определяется врачом. Парентерально в виде в/в инъекции или инфузии в течение 6-10 мин.
 Внутрь рекомендуется принимать во время еды.

 Общие меры.
 Большинство побочных реакций, связанных с применением винорелбина, являются обратимыми. При возникновении тяжелых побочных реакций следует снизить дозу или прекратить применение винорелбина и принять соответствующие корректирующие меры. Возобновление терапии винорелбином должно проводиться с осторожностью и под тщательным контролем в отношении возможного рецидива токсичности.
 Пациенты с ИБС должны находиться под тщательным наблюдением.
 Нечасто сообщалось об острой одышке и тяжелом бронхоспазме наряду с редкими случаями интерстициальной пневмопатии после перорального приема винорелбина и других алкалоидов барвинка, чаще всего при их применении в комбинации с митомицином. Данные побочные реакции могут потребовать дополнительной кислородотерапии, терапии бронхолитиками (бронходилататорами) и/или ГКС, особенно при уже существующей легочной дисфункции.
 Винорелбин внутрь следует применять под наблюдением врача, имеющего опыт применения химиотерапевтических средств против рака. При случайном разжевывании или рассасывании пероральной формы следует прополоскать рот водой или, что предпочтительнее, физиологическим раствором.
 Если в течение нескольких часов после приема винорелбина возникла рвота, повторную дозу принимать не следует. Профилактическое лечение метоклопрамидом или пероральными противорвотными средствами может снизить частоту случаев рвоты. Рекомендуется принимать винорелбин внутрь с пищей.
 Одновременный прием пищи с низким содержанием жира не влияет на экспозицию винорелбина.
 Готовый раствор винорелбина следует вводить только в/в в течение 6-10 мин. Чрезвычайно важно правильно расположить в/в иглу или катетер перед введением винорелбина.
 Миелосупрессия.
 Нейтропения является дозолимитирующей побочной реакцией применения винорелбина.
 Миелосупрессия, проявляющаяся нейтропенией, анемией и тромбоцитопенией, возникает у пациентов, получающих винорелбин в/в в качестве монотерапии и в комбинации с цисплатином ( см «Побочные действия»). Нейтропения 3-4-й степени возникла у 53% пациентов, получавших винорелбин в/в в дозе 30 мг/м²/нед. Коррекция дозы в связи с миелосупрессией понадобилась 51% пациентов (исследование 2). В клинических исследованиях винорелбина в дозе 30 мг/м²/нед нейтропения привела к госпитализации по поводу пирексии и/или сепсиса у 8% пациентов. Смерть от сепсиса наступила у 1% пациентов. Максимальное снижение уровня нейтрофилов наблюдается в период с 7-го по 10-й день после введения винорелбина, а восстановление количества нейтрофилов обычно происходит в течение последующих 7-14 дней.
 Перед каждым введением дозы винорелбина необходимо проводить полный анализ крови. Не следует назначать винорелбин в/в пациентам с количеством нейтрофилов <1000 клеток/мм³. Коррекция дозы винорелбина должна основываться на данных о количестве нейтрофилов, полученных в день проведения терапии.
 Перед пероральным приемом каждой дозы винорелбина необходимо провести определение лейкоцитарной формулы и проанализировать результаты. Пациенты, получающие винорелбин перорально, должны тщательно наблюдаться на предмет развития миелосупрессии как во время, так и после терапии. Винорелбин перорально не следует назначать пациентам с количеством нейтрофилов <1500 клеток/мм³. Если количество нейтрофилов менее 1500/мм³ и/или количество тромбоцитов от 75000 до менее 100000/мм³, лечение следует отложить до восстановления показателей. Пациенты, у которых развивается тяжелая нейтропения, должны находиться под тщательным наблюдением на предмет наличия признаков инфекции и/или лихорадки. Если у пациентов появляются признаки или симптомы, указывающие на инфекцию, необходимо провести оперативное обследование.
 Винорелбин перорально следует назначать с особой осторожностью пациентам, у которых резерв костного мозга может быть нарушен в результате предшествующей лучевой или химиотерапии, или пациентам, у которых функция костного мозга восстанавливается после воздействия предыдущей химиотерапии.
 В ходе клинических исследований фебрильная нейтропения, в некоторых случаях с летальным исходом, наблюдалась примерно у 15% пациентов при начальной пероральной дозе 80 мг/м² (соответствует в/в дозе 30 мг/м² с точки зрения системного воздействия). Поэтому рекомендуется, начинать лечение с дозы 60 мг/м² и увеличивать ее до 80 мг/м² только при условии переносимости дозы.
 Гепатотоксичность.
 Лекарственно-индуцированные повреждения печени, проявляющиеся повышением уровня АСТ и билирубина, возникают у пациентов, получающих винорелбин в/в в качестве монотерапии и в комбинации с цитотоксическими средствами. Следует контролировать функцию печени до начала и периодически во время терапии винорелбином. Пациентам, у которых общий уровень билирубин в 2 раза превышает ВГН, требуется снижение дозы.
 Винорелбин для перорального приема противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью. Опыт применения винорелбина у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью ограничен, однако имеющиеся данные свидетельствуют о том, что коррекция дозы не требуется. Следует тщательно контролировать гематологическую токсичность. Винорелбин для перорального приема не следует назначать одновременно с лучевой терапией, если область лечения включает печень.
 Из-за низкого уровня почечной экскреции пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.
 Тяжелые запоры и непроходимость кишечника.
 Тяжелая и жизнеугрожающая паралитическая кишечная непроходимость, запоры, кишечная непроходимость, некроз и перфорация наблюдаются у пациентов, получающих винорелбин в/в. Для облегчения возможных запоров, кишечной непроходимости и/или паралитической кишечной непроходимости следует поддерживать профилактический режим работы кишечника, учитывая достаточное потребление пищевых волокон, гидратацию и регулярное использование средств, размягчающих стул.
 Экстравазация и повреждение тканей.
 Экстравазация винорелбина может привести к сильному раздражению, местному некрозу тканей и/или тромбофлебиту. При появлении признаков или симптомов экстравазации следует немедленно прекратить введение винорелбина и назначить симптоматическую терапию.
 Неврологическая токсичность.
 Сенсорные и моторные невропатии, включая тяжелые, возникают у пациентов, получающих винорелбин в/в. Следует наблюдать за состоянием пациента на предмет появления новых или ухудшения имеющихся признаков и симптомов невропатии, таких как парестезия, гиперестезия, гипорефлексия и мышечная слабость, во время введения винорелбина. При наличии нейропатии 2-й степени или выше по классификации сTCAE терапию винорелбином следует прекратить.
 Легочная токсичность и дыхательная недостаточность.
 Легочная токсичность, включая тяжелый острый бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, встречаются у пациентов, получающих винорелбин в/в. Интерстициальный пневмонит и острый респираторный дистресс-синдром приводили к летальному исходу. Среднее время до начала развития интерстициального пневмонита и острого респираторного дистресс-синдрома после введения винорелбина составляло 1 нед (диапазон 3-8 дней). Следует прервать применение винорелбина, если у пациента развивается необъяснимая одышка или имеются какие-либо признаки легочной токсичности. При подтвержденном интерстициальном пневмоните или остром респираторном дистресс-синдроме терапию винорелбином следует окончательно отменить.
 Эмбриофетальная токсичность.
 Основываясь на результатах исследований на животных и механизме действия, винорелбин может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. В исследованиях репродуктивной функции, проведенных на мышах и кроликах, токсичность для эмбриона и плода наблюдалась при применении винорелбина в дозах, составляющих примерно 0,33 и 0,18 терапевтической дозы для человека соответственно.
 Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
 Тест на беременность. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует проводить тест на наличие беременности до начала терапии винорелбином.
 Контрацепция (женщины). Терапия винорелбином может оказывать негативное влияние на плод при назначении беременной женщине. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует использовать надежные методы (эффективные средства) контрацепции во время терапии винорелбином и в течение 6 мес после введения последней дозы.
 Контрацепция (мужчины). Терапия винорелбином может оказывать негативное влияние на сперматозоиды. Мужчинам, имеющим половых партнеров женского пола с сохраненным репродуктивным потенциалом, следует использовать надежные методы контрацепции во время терапии винорелбином и в течение 3 мес после введения последней дозы.
 Бесплодие (мужчины). По результатам исследований на животных, терапия винорелбином может нарушать фертильность у мужчин.
 Особые группы пациентов.
 Дети. Безопасность и эффективность применения винорелбина у детей не установлены.
 Пожилой возраст. Клинический опыт не выявил различий в реакции у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов, однако нельзя исключить более высокую чувствительность у пациентов пожилого возраста.
 Печеночная недостаточность. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику винорелбина для в/в введения не оценивалось, но печень играет важную роль в метаболизме винорелбина. Повышение уровня АСТ наблюдается у >60% пациентов, получающих винорелбин в качестве монотерапии (6% 3-4-й степени). Поэтому следует соблюдать осторожность у пациентов с печеночной недостаточностью. Для пациентов с повышенной концентрацией общего билирубина в сыворотке крови дозу винорелбина следует снизить.