Ivacaftor+Tezacaftor+Elexacaftor and Ivacaftor

Other respiratory products in combinations

 Ivacaftorum + Tezacaftorum + Eexacaftorum and Ivacaftorum ( Ivacaftori + Tezacaftori + Elexacaftori and Ivacaftori).

 R07AX32 Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор.

 Список кодов МКБ-10.
 • E84.0 Кистозный фиброз с легочными проявлениями.

 Регулирующее сFTR-опосредованный транспорт хлоридов при муковисцидозе.

 Механизм действия.
 Тезакафтор и элексакафтор связываются с разными участками белка сFTR и оказывают аддитивный эффект, улучшая клеточный процессинг и миграцию отдельных мутантных форм сFTR (включая F508del-CFTR), тем самым увеличивая количество белка сFTR, доставляемого на поверхность клетки, по сравнению с любой из молекул в отдельности.
 Ивакафтор повышает вероятность открытия канала (или гейтинг) белка сFTR на поверхности клетки. Совместное действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора заключается в увеличении количества и повышении функциональности сFTR на поверхности клетки, что приводит к повышению активности сFTR, которую измеряют на основании сFTR-опосредованного транспорта ионов хлора.
 Анализ транспорта ионов хлора в сFTR в клетках щитовидной железы крысы Фишера (FRT), экспрессирующих мутантный сFTR.
 Реакцию транспорта ионов хлора мутантного белка сFTR на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор определяли в ходе электрофизиологических исследований в камере Уссинга с использованием клеточных линий FRT, трансфицированных отдельными мутациями сFTR.
 Ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивал транспорт ионов хлора в клетках FRT, экспрессирующих мутации сFTR, что приводило к доставке белка сFTR на поверхность клетки. В качестве порогового значения ответа на транспорт хлора сFTR в условиях in vitro взяли его чистое увеличение, как минимум на 10% по сравнению с исходным уровнем, потому что такой уровень предсказуем или ожидаемо продемонстрирует клиническое преимущество. Для отдельных мутаций величина чистого изменения по сравнению с исходным уровнем в сFTR-опосредованном транспорте ионов хлора в ходе исследований в условиях in vitro не коррелирует с величиной клинического ответа.
 В таблице 1 перечислены чувствительные мутации сFTR, полученные в условиях in vitro на основании данных клеток FRT, свидетельствующих о том, что ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор увеличивают транспорт ионов хлора по крайней мере на 10% по сравнению с исходным уровнем.
 Таблица 1.
 Перечень мутаций гена сFTR, чувствительных к препарату Трикафта.

3141del9	E822K	G1069R	L967S	R117L	S912L
546insCTA	F191V	G1244E	L997F	R117P	S945L
A46D	F311del	G1249R	L1077P	R170H	S977F
A120T	F311L	G1349D	L1324P	R258G	S1159F
A234D	F508C	H139R	L1335P	R334L	S1159P
A349V	F508C; S1251N†	H199Y	L1480P	R334Q	S1251N
A455E	F508del*	H939R	M152V	R347H	S1255P
A554E	F575Y	H1054D	M265R	R347L	T338I
A1006E	F1016S	H1085P	M952I	R347P	T1036N
A1067T	F1052V	H1085R	M952T	R352Q	T1053I
D110E	F1074L	H1375P	M1101K	R352W	V201M
D110H	F1099L	I148T	P5L	R553Q	V232D
D192G	G27R	I175V	P67L	R668C	V456A
D443Y	G85E	I336K	P205S	R751L	V456F
D443Y;G576A;R668C†	G126D	I502T	P574H	R792G	V562I
D579G	G178E	I601F	Q98R	R933G	V754M
D614G	G178R	I618T	Q237E	R1066H	V1153E
D836Y	G194R	I807M	Q237H	R1070Q	V1240G
D924N	G194V	I980K	Q359R	R1070W	V1293G
D979V	G314E	I1027T	Q1291R	R1162L	W361R
D1152H	G463V	I1139V	R31L	R1283M	W1098C
D1270N	G480C	I1269N	R74Q	R1283S	W1282R
E56K	G551D	I1366N	R74W	S13F	Y109N
E60K	G551S	K1060T	R74W;D1270N†	S341P	Y161D
E92K	G576A	L15P	R74W;V201M†	S364P	Y161S
E116K	G576A; R668C†	L165S	R74W; V201M; D1270N†	S492F	Y563N
E193K	G622D	L206W	R75Q	S549N	Y1014C
E403D	G628R	L320V	R117C	S549R	Y1032C
E474K	G970D	L346P	R117G	S589N
E588V	G1061R	L453S	R117H	S737F

 *F508del является чувствительной мутацией сFTR, что установлено на основании как клинических данных, так и данных, полученных в условиях in vitro ( см «Фармакодинамика»).
 †Сложные/комбинированные мутации, когда один аллель гена сFTR имеет несколько мутаций; они могут присутствовать независимо от мутаций в другом аллеле.
 Фармакодинамическое действие.
 Оценка концентрации хлоридов в потовой жидкости.
 В исследовании 1 (пациенты с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, что приводило либо к отсутствию белка сFTR, либо белок сFTR не был чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем и сохранялось в течение 24 недель терапии ( см «Фармакодинамика»).
 В исследовании 2 (пациенты, гомозиготные по мутации F508del) на 4-й неделе наблюдалось снижение концентрации хлоридов в потовой жидкости по сравнению с исходным уровнем ( см «Фармакокинетика»).
 В исследовании 3 (пациенты от 6 до 12 лет, гомозиготные по мутации F508del или гетерозиготные по мутации F508del и мутации во втором аллеле, в результате которой белок сFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору) среднее абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня в течение 24 недель составило -60,9 ммоль/л (95% ДИ: -63,7; -58,2).
 Электрофизиология сердца.
 При приеме доз, превышающих максимальную рекомендуемую дозу элексакафтора в 2 раза, а тезакафтора и ивакафтора - в 3 раза, клинически значимого увеличения интервалов QT/QTc у здоровых добровольцев не наблюдалось.
 Клиническая эффективность и безопасность.
 Эффективность. Эффективность препарата Трикафта у пациентов с муковисцидозом (МВ) в возрасте 12 лет и старше оценивали в ходе двух контролируемых исследований с применением двойного слепого метода (исследования 1 и 2). Исследование 1 представляло собой 24-недельное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с применением двойного слепого метода у пациентов с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, в результате которой белок сFTR либо отсутствует, либо не чувствителен к ивакафтору и ивакафтор + тезакафтор. Промежуточный анализ планировали провести, когда не менее 140 пациентов завершат терапию продолжительностью 4 недели и не менее 100 пациентов завершат терапию продолжительностью 12 недель. Исследование 2 представляло собой 4-недельное рандомизированное исследование с применением двойного слепого метода с активным контролем пациентов, гомозиготных по мутации F508del. Пациенты получали ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов, тезакафтор 100 мг 1 р/сут в течение 4-недельного открытого периода приема, а затем их разделили на группы и определили дозы приема препарата Трикафта или ивакафтора 150 мг с интервалом 12 часов, тезакафтора 100 мг 1 р/сут в течение 4-недельного двойного слепого периода терапии. Участники исследований 1 и 2 имели подтвержденный диагноз МВ и как минимум одну мутацию F508del. Пациенты отказались от любой предыдущей терапии модулятором сFTR, но продолжали другие стандартные методы терапии МВ (например, бронхолитики, ингаляционные антибиотики, дорназа альфа и гипертонический раствор натрия хлорида (NaCl). При скрининге пациенты имели объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ₁% д.в.) в диапазоне от 40 до 90%. Пациенты с анамнезом колонизации микроорганизмами, ассоциированными с более быстрым снижением легочного статуса, такими как вurkholderia cenocepacia, вurkholderia dolosa или Mycobacterium abscessus, или у которых на скрининге были отмечены отклонения биохимических показателей печени (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) ≥3×ВГН или общий билирубин ≥2×ВГН) были исключены из исследований. Участники исследования 1 и 2 соответствовали критериям отбора для 96-недельного дополнительного открытого исследования.
 Исследование 1.
 В исследовании 1 приняли участие 403 пациента (200 пациентов - группа препарата Трикафта, 203 - группа плацебо) с МВ в возрасте 12 лет и старше (средний возраст - 26,2 года). Исходное среднее значение объема форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин (ОФВ₁% д.в.) составляло 61,4% (ДИ: 32,3; 97,1%). В качестве первичной конечной точки, оцениваемой в ходе промежуточного анализа, было взято среднее абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. В окончательном анализе у 403 пациентов, которые завершили 24-недельное исследование, оценили все основные вторичные конечные точки, в тч абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на протяжении 24 недель; абсолютное изменение содержания хлоридов в потовой жидкости относительно исходного уровня на 4-й неделе и на 24-й неделе; количество легочных обострений на 24-й неделе; абсолютное изменение индекса массы тела (ИМТ) относительно исходного уровня на 24-й неделе и абсолютное изменение показателя респираторного домена сFQ-R (показатель респираторных симптомов, актуальных для пациентов с МВ, таких как кашель, отделение мокроты и затрудненное дыхание) относительно исходного уровня на 4-й неделе и на протяжении 24 недель.
 Из 403 пациентов, включенных в промежуточный анализ, разница в среднем абсолютном изменении ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентов, принимающих плацебо, на 4-й неделе составила 13,8 процентных пункта (95% ДИ: 12,1; 15,4; P <0,0001).
 Разница между группами пациентов, принимающих препарат Трикафта, и пациентами, принимающих плацебо, для среднего абсолютного изменения ОФВ₁% д.в. от исходного уровня за 24 недели составила 14,3 процентных пункта (95% ДИ: 12,7; 15,8; P <0,0001). Улучшение среднего значения ОФВ1 % д.в. наблюдалось при первой оценке на 15-й день и сохранялось в течение 24 недель терапии ( см 1). Улучшение ОФВ1 % д.в. наблюдалось независимо от возраста, исходного уровня ОФВ₁% д.в., пола и географического региона. таблицу 2 сводных первичных и основных вторичных результатов исследования 1.
 В исследовании 1 приняли участие 18 пациентов, принимавших препарат Трикафта с ОФВ₁% д.в. <40 на исходном уровне. Безопасность и эффективность в этой подгруппе были сопоставимы с теми, которые наблюдались в общей популяции.
 Таблица 2.
 Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности (исследование 1).

Анализ	Статистические данные	Различие между группами лечения1 препаратом Трикафта (N=200) и плацебо (N=203)
Первичные критерии (промежуточный анализ полной выборки)2
Абсолютное изменение ОФВ1% д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе	Разница между группами лечения (95 % ДИ) значение Р	13,8 (12,1, 15,4) Р <0,0001
Основные вторичные (промежуточный анализ полной выборки)3
Абсолютное изменение ОФВ1% д.в. относительно исходного уровня до 24-й недели, %		14,3 (12,7, 15,8) Р <0,0001
Количество обострений со стороны органов дыхания от начала до 24-й недели4,5	Отношение рисков (95 % ДИ)	0,37 (0,25, 0,55) Р <0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения до 24-й недели, (пункты)	Разница между группами лечения (95% ДИ)	20,2 (17,5, 23,0) Р worse 0,0001
Абсолютное изменение ИМТ относительно исходного уровня на 24-й неделе, (кг/м2)		1,04 (0,85, 1,23) Р <0,0001
Абсолютное изменение концентрации хлорида пота относительно исходного уровня на 4-й неделе, (ммоль/л)		- 41,2 (- 44,0, - 38,5)
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения на 4-й неделе, (пункты)		20,1 (16,9, 23,2) Р <0,0001

 ОФВ₁% д.в. - объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин.
 ДИ - доверительный интервал.
 CFQ-R - пересмотренная анкета по МВ.
 ИМТ - индекс массы тела.
 ^{1Разница} в терапии оценивалась по критериям эффективности в отношении изменений ОФВ₁% д.в., концентрации хлорида в потовой жидкости, сFQ-R и ИМТ; отношение частот принято в качестве критерия эффективности для оценки количества легочных обострений.
 ^{2Первичные} конечные точки определяли по результатам промежуточного анализа у 403 пациентов.
 ^{3Основные} вторичные конечные точки проверили в ходе выполнения окончательного анализа у 403 пациентов.
 ^{4Легочное} обострение определяли как изменение антибактериальной терапии (внутривенное, ингаляционное или пероральное), для которого характерны 4 и более из 12 заранее определенных сино-легочных признаков/симптомов.
 ^{5Количество} легочных обострений (частота событий в год, рассчитанная, исходя из продолжительности года - 48 недель) в группе препарата Трикафта составило 41 (0,37) и 113 (0,98) в группе плацебо.
 1. Абсолютное изменение относительно исходного уровня ОФВ₁% д.в. при каждом визите (исследование 1).
 Исследование 2.
 В исследовании 2 участвовали 107 пациентов с МВ в возрасте 12 лет и старше (средний возраст - 28,4 года). Среднее значение ОФВ₁% д.в. по сравнению с исходным уровнем через 4 недели открытого периода приема ивакафтора/тезакафтора составило 60,9% (диапазон: 35,0; 89,0%). В качестве первичной конечной точки взяли среднее абсолютное изменение ОФВ₁% д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе двойного слепого исследования. Основными вторичными конечными критериями эффективности были абсолютное изменение концентрации хлоридов в потовой жидкости и оценка респираторного домена сFQ-R по сравнению с исходным уровнем на 4-й неделе. Терапия препаратом Трикафта по сравнению с ивакафтором/тезакафтором показала статистически значимое улучшение ОФВ₁% д.в. на 10,0 процентных пунктов (95% ДИ: 7,4; 12,6; P<0,0001). Улучшение среднего показателя ОФВ₁% д.в. наблюдали в ходе первого анализа, проведенного на 15-й день. Улучшение ОФВ₁% д.в. наблюдалось независимо от возраста, пола, исходного уровня ОФВ₁% д.в. и географического региона. таблицу 3 сводных первичных и основных вторичных результатов.
 Таблица 3.
 Анализ первичных и основных вторичных критериев эффективности, полная выборка (исследование 2).

Анализ 1	Статистические данные	Различие между группами пациентов, принимавших препарат Трикафта (N=55), и пациентами, принимавшими ивакафтор/тезакафтор2 (N=52)
Первичные критерии
Абсолютное изменение ОФВ1 % д.в. относительно исходного уровня на 4-й неделе		10,0 (7.4, 12.6) Р <0,0001
Ключевые вторичные конечные точки
		-45,1 (-50,1, - 40,1) Р <0,0001
Абсолютное изменение оценки респираторного домена в пересмотренной анкете по муковисцидозу (CFQ-R) относительно исходного значения. Неделя 4-я, (пункты)		17,4 (11,8, 23,0) Р <0,0001

 ОФВ₁% д.в. - объем форсированного выдоха за первую секунду в процентах от должных величин;
 ДИ - доверительный интервал;
 CFQ-R - пересмотренная анкета по муковисцидозу.
 ^{1Исходный} уровень для первичных и основных вторичных конечных точек определяли как окончание 4-недельного периода приема ивакафтора/тезакафтора.
 ^2Режим дозирования - ивакафтор 150 мг с интервалом 12 часов, тезакафтор 100 мг 1 р/сут.
 Пациенты детского возраста.
 На основании исследований, проведенных в условиях in vitro безопасность и эффективность препарата Трикафта для лечения МВ у пациентов от 6 до 18 лет, имеющих хотя бы одну мутацию F508del гена сFTR или мутацию гена сFTR, которая является чувствительной, была подтверждена. Применение препарата Трикафта по данному показанию было подтверждено результатами двух соответствующих требованиям и строго контролируемых исследований у пациентов с МВ 12 лет и старше (исследование 1 и исследование 2) и одного открытого исследования у пациентов с МВ от 6 до 12 лет (исследование 3). В ходе этих исследований всего 138 пациентов (от 6 до 18 лет) получали препарат Трикафта, в тч :
 - исследование 1 - 56 подростков от 12 до 18 лет с мутацией F508del в одном аллеле и мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка сFTR, либо к белку сFTR, который нечувствителен к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору ( см «Фармакодинамика», «Побочные действия»);
 - исследование 2 - 16 подростков от 12 до 18 лет, гомозиготных по мутации F508del ( см «Фармакодинамика», «Побочные действия»);
 - в исследовании 3 приняли участие 66 детей от 6 до 12 лет, гомозиготных по мутации F508del или гетерозиготных по мутации F508del с мутацией во втором аллеле, которая приводит либо к отсутствию белка сFTR, либо к его нечувствительности к ивакафтору и ивакафтору/тезакафтору ( см «Фармакокинетика», «Побочные действия»). Эффективность препарата Трикафта у пациентов от 6 до 12 лет была экстраполирована на пациентов от 12 лет и старше с помощью фармакокинетических анализов в группах лечения, которые подтвердили аналогичные уровни экспозиции ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов от 6 до 12 лет и пациентов 12 лет и старше ( см «Фармакокинетика»). Безопасность препарата Трикафта в этой популяции была определена в ходе 24-недельного открытого клинического исследования, в котором приняли участие 66 пациентов от 6 до 12 лет (средний возраст до начала терапии - 9,3 года), принимавших либо комбинацию ивакафтор 75 мг + тезакафтор 50 мг + элексакафтор 100 мг утром и ивакафтор 75 мг вечером (для пациентов весом менее 30 кг), либо комбинацию ивакафтор 150 мг + тезакафтор 100 мг + элексакафтор 200 мг утром и ивакафтор 150 мг вечером (для пациентов весом 30 кг и более) (исследование 3).
 Профиль безопасности препарата для пациентов в этом исследовании был аналогичен тому, который наблюдали в исследовании 1 ( см «Побочные действия»). Безопасность и эффективность препарата Трикафта у детей с МВ младше 6 лет не установлены.

 У здоровых взрослых добровольцев и пациентов с МВ наблюдается сопоставимая фармакокинетика ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора. Фармакокинетические параметры ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше представлены в таблице 4.
 Таблица 4.
 Фармакокинетические параметры компонентов препарата Трикафта.

	Ивакафтор	Тезакафтор	Элексакафтор
Общая информация
AUCss (СО), мкг·ч/мл1	11,7 (4,01)3	89,3 (23,2)2	162 (47,5)2
сmax, (СО), мкг/мл1	1,2 (0,3)	7,7 (1,7)	9,2 (2,1)
Время до достижения равновесного состояния, дни	В течение 3-5 дней	В течение 8 дней	В течение 7 дней
Коэффициент накопления	2,4	2,07	2,2
Абсорбция
Абсолютная биодоступность	Не определено		80%
Медиана Tmax (диапазон), часы	4 (3-6)	3 (2-4)	6 (4-12)
Влияние пищи	Экспозиция увеличивается в 2,5-4 раза	Клинически значимый эффект отсутствует	AUC увеличивается в 1,9-2,5 раза (пища со средним содержанием жиров)
Распределение
Средний (СО) кажущийся объем распределения, L4	293 (89,8)	82,0 (22,3)	53,7 (17,7)
Связывание с белками5	Приблизительно 99%		>99%
Элиминация
Среднее (СО) эффективное время полувыведения, часы6 )	15,0 (3,92)	25,1 (4,93)	27,4 (9,31)
Средний (СО) кажущийся клиренс, л/ч	10,2 (3,13%)	0,79 (0,10)	1,18 (0,29)
Биотрансформация
Основной путь	сYP3A4/5	сYP3A4/5	сYP3A4/5
Активные метаболиты	Ивакафтор М1	Тезакафтор М1	Элексакафтор М23
Активность метаболитов относительно исходного соединения	Примерно 1/6 исходного вещества	Аналогичная
Элиминация7
	Выведение через кишечник: 87,8% Выведение почками: 6,6%	Выведение через кишечник: 72% (в неизменном виде или в виде M2-TEZ) Выведение почками: 14% (0,79% в неизмененном виде)	Выведение через кишечник: 87,3% (в основном, в виде метаболитов) Выведение почками: 0,23%

 ^1На основе применения тезакафтора 100 мг и элексакафтора 200 мг 1 р/сут или ивакафтора 150 мг каждые 12 часов в равновесном состоянии у пациентов с МВ в возрасте от 12 лет и старше.
 ^2AUC₀-24ч.
 ^3AUC₀-12ч.
 ^{4Ивакафтор}, тезакафтор и элексакафтор в целом не разделяются в эритроцитах человека.
 ^{5Тезакафтор} и элексакафтор связываются в основном с альбумином. Ивакафтор в первую очередь связывается с альбумином, альфа₁-кислотным гликопротеином и гамма-глобулином человека.
 ^{6Средний} (СО) терминальный период полувыведения ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора составляет приблизительно 13,1 (2,98) часа, 60,3 (15,7) часа и 24,7 (4,87) часа соответственно.
 ^7После применения доз, меченных радиоактивным изотопом.
 AUC_ss - площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии;
 СО - стандартное отклонение;
 C_max - максимальная наблюдаемая концентрация;
 T_max - время достижения максимальной концентрации;
 AUC - площадь под кривой зависимости концентрации от времени.
 Дети.
 Дети от 6 до 12 лет. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое у пациентов от 6 до 12 лет, определенное с помощью популяционного ФК-анализа, представлено в зависимости от возрастной группы и использованной дозы в таблице 5. Воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в этой популяции пациентов находится в пределах диапазона, наблюдаемого у пациентов от 12 лет и старше.
 Таблица 5.
 Среднее (СО) воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, наблюдаемое в равновесном состоянии, в зависимости от возрастной группы и применяемой дозы.

Возрастная группа	Доза	Ивакафтор AUC0-12 ss (мкг·ч/мл)	AUC0-24 ss (мкг·ч/мл) тезакафтора	Элексакафтор AUC0-24 ss (мкг·ч/мл)
Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела менее 30 кг (N=36)	Ивакафтор 75 мг каждые 12 ч/ тезакафтор 50 мг 1 р/сут/элексакафтор 100 мг 1 р/сут	9,78 (4,50)	67,0 (22,3)	116 (39,4)
Пациенты в возрасте от 6 до 12 лет с массой тела 30 кг и выше (N=30)	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут/элексакафтор 200 мг 1 р/сут	17,5 (4,97)	103 (23,7)	195 (59,4)

 AUC_ss - площадь под кривой зависимости концентрации от времени в равновесном состоянии.
 Дети от 12 до 18 лет.
 Представленные ниже выводы, полученные в результате сравнения экспозиции у взрослых и детей, основаны на популяционном фармакокинетическом (ФК) анализе. После перорального применения препарата Трикафта у пациентов от 12 до 18 лет (ивакафтор 150 мг каждые 12 часов, либо тезакафтор 100 мг 1 р/сут, либо элексакафтор 200 мг 1 р/сут), среднее (±СО) AUC_ss составило 10,6 (3,35) мкг·ч/мл, 88,8 (21,8) мкг·ч/мл и 147 (36,8) мкг·ч/мл соответственно для ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора, аналогично показателям AUC_ss у взрослых пациентов.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты с нарушением функции почек.
 Почечная экскреция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора минимальна. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с тезакафтором и ивакафтором не изучали у пациентов с тяжелой (рСКФ <30 мл/мин/1,73 м²) степенью почечной недостаточности или терминальной стадией почечной недостаточности. На основе результатов популяционного ФК-анализа, клиренс тезакафтора и элексакафтора был сопоставимым у пациентов с легкой (рСКФ от 60 до <90 мл/мин/1,73 м²) и средней степенью (рСКФ от 30 до <60 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек ( см «Способ применения и дозы»).
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Ивакафтор. В исследовании с применением только ивакафтора у пациентов со средней степенью нарушений функции печени показатель с_max ивакафтора был сопоставимым, но примерно в 2,0 раза выше AUC₀-∞ ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками.
 Ивакафтор и тезакафтор. После применения нескольких доз ивакафтора и тезакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени AUC была примерно на 36% выше, а с_max при применении тезакафтора - на 10% выше, и в 1,5 раза более высокая AUC, но аналогичная с_max для ивакафтора по сравнению со здоровыми добровольцами с соответствующими демографическими характеристиками.
 Элексакафтор. Применение элексакафтора отдельно или в комбинации с ивакафтором и тезакафтором не изучали у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью, оценка 10-15). В клиническом исследовании после применения нескольких доз ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора в течение 10 дней у пациентов со средней степенью нарушения функции печени (класс в по классификации Чайлд-Пью, оценка от 7 до 9) показатель AUC был на 25% выше и с_max на 12% выше для элексакафтора, AUC на 73% выше и с_max на 70% выше для активного метаболита элексафтора (M23-ELX), AUC на 36% выше и с_max на 24% выше комбинированно для элексакафтора и его активного метаболита M23-ELX, AUC на 20% выше, но аналогичная с_max для тезакафтора, а также AUC в 1,5 раза выше и с_max на 10% выше для ивакафтора по сравнению с показателями здоровых добровольцев с соответствующими демографическими характеристиками ( см «Способ применения и дозы», «Побочные действия», «Особые указания»).
 Пациенты мужского и женского пола.
 На основе популяционного ФК-анализа, воздействие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора у мужчин и женщин одинаково.
 Фармакокинетическая/фармакодинамическая зависимость.
 Исследования взаимодействия с другими лекарственными препаратами проводили при применении ивакафтора и (или) тезакафтора, элексакафтора и другими препаратами, которые могут применяться совместно, или препаратами, обычно используемыми в качестве зондов для исследований фармакокинетического взаимодействия ( см «Взаимодействие»).
 Потенциальное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты.
 На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и тезакафтор обладают низким потенциалом ингибирования сYP1A2, сYP2B6, сYP2C8, сYP2C9, сYP2C19, сYP2D6 и сYP3A4, в то время как ивакафтор может ингибировать сYP2C8, сYP2C9 и сYP3A. Однако результаты клинических исследований свидетельствовали о том, что комбинированный режим применения ивакафтора/тезакафтора не обладает ингибирующим действием на сYP3A, а ивакафтор не является ингибитором сYP2C8 или сYP2D6.
 Согласно результатам исследования in vitro, ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор с низкой долей вероятности индуцируют сYP3A, сYP1A2 и сYP2B6.
 На основе результатов исследования in vitro, тезакафтор и элексакафтор обладают низким потенциалом ингибирования транспортера P-гликопротеина (P-gp), в то время как ивакафтор может ингибировать P-gp.
 Совместное применение ивакафтора или тезакафтора с дигоксином, чувствительным субстратом P-gp, увеличивало воздействие дигоксина в 1,3 раза при проведении клинического исследования. На основе результатов исследования in vitro, элексакафтор и M23-ELX могут ингибировать поглощение OATP1B1 и OATP1B3. Тезакафтор имеет низкий потенциал ингибирования вCRP, OCT2, OAT1 или OAT3. Ивакафтор не является ингибитором белков-транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 или OAT3.
 Эффекты ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на воздействие применяемых одновременно препаратов представлены в таблице 6 ( см «Взаимодействие»).
 Таблица 6.
 Влияние ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора на другие лекарственные препараты.

Доза и схема применения		Влияние на ФК других лекарственных препаратов	Среднее геометрическое соотношение (90% ДИ) других лекарственных препаратов Отсутствие эффекта = 1,0
			AUC	сmax
Мидазолам 2 мг, однократная доза для приема внутрь	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч/тезакафтор 100 мг 1 р/сут	↔ Мидазолам	1,12 (1,01; 1,25)	1,13 (1,01; 1,25)
Дигоксин 0,5 мг, однократный прием		↑ Дигоксин	1,30 (1,17, 1,45)	1,32 (1,07, 1,64)
Пероральные контрацептивы Этинилэстрадиол 30 мкг/левоноргестрел 150 мкг 1 р/сут		↑ Этинилэстрадиол*	1,33 (1,20, 1,49)	1,26 (1,14, 1,39)
		↑Левоноргестрел*	1,23 (1,10, 1,37)	1,10 (0,985, 1,23)
Розиглитазон 4 мг, однократная доза для приема внутрь	Ивакафтор 150 мг каждые 12 ч	↔ Розиглитазон	0,975 (0,897, 1,06)	0,928 (0,858, 1,00)
Дезипрамин 50 мг, однократный прием		↔ Дезипрамин	1,04 (0,985, 1,10)	1,00 (0,939; 1,07)

 ↑- повышение, ↓ - понижение, ↔ - без изменений.
 ДИ - доверительный интервал;
 ФК - фармакокинетика.
 * Эффект не является клинически значимым ( см «Взаимодействие»).
 Вероятность воздействия других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и/или элексакафтор.
 Исследования in vitro продемонстрировали, что ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор метаболизируются сYP3A. Действие ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора будет снижаться за счет сопутствующих индукторов сYP3A и увеличиваться сопутствующими ингибиторами сYP3A.
 Результаты исследований in vitro свидетельствовали о том, что тезакафтор и элексакафтор являются субстратами для переносчика оттока P-gp, а ивакафтор - нет. Ивакафтор и элексакафтор не являются субстратами для OATP1B1 или OATP1B3; тезакафтор является субстратом для OATP1B1, но не для OATP1B3. Тезакафтор - это субстрат для вCRP. Влияние препаратов, применяемых одновременно, на экспозицию ивакафтора и/или тезакафтора, элексакафтора отражено в таблице 7 ( см «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).
 Таблица 7.
 Влияние других препаратов на ивакафтор, тезакафтор и (или) элексакафтор.

		Влияние на ФК ивакафтора, тезакафтора и/или элексакафтора	Среднее геометрическое соотношение (90 % ДИ) ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора Отсутствие эффекта = 1,0
			AUC
Итраконазол 200 мг каждые 12 часов в 1-й день, затем 200 мг 1 р/сут	Ивакафтор 50 мг 1 р/сут + тезакафор 25 мг 1 р/сут	↑ Ивакафтор	15,6 (13,4; 18,1)	8,60 (7,41; 9,98)
		↑ Тезакафтор	4,02 (3,71; 4,63)	2,83 (2,62; 3,07)
Итраконазол 200 мг 1 р/сут	Тезакафтор 50 мг однократно + элексакафтор 20 мг		4,51 (3,85, 5,29)	1,48 (1,33, 1,65)
		↑ Элексакафтор	2,83 (2,59, 3,10)	1,05 (0,977, 1,13)
Кетоконазол 400 мг 1 р/сут	Ивакафтор 150 мг однократно		8,45 (7,14, 10,0)	2,65 (2,21, 3,18)
Ципрофлоксацин 750 мг каждые 12 часов	Ивакафтор 150 мг каждые 12 часов + тезакафтор 50 мг каждые 12 часов	↑ Ивакафтор*	1,17 (1,06; 1,30)	1,18 (1,06; 1,31)
		↔ Тезакафтор	1,08 (1,03; 1,13)	1,05 (0,99; 1,11)
Рифампицин 600 мг 1 р/сут		↓ Ивакафтор	0,114 (0,097, 0,136)	0,200 (0,168; 0,239)
Флуконазол. Разовая доза 400 мг в 1-й день, затем 200 мг 1 р/сут	Ивакафтор 150 мг каждые 12 часов		2,95 (2,27; 3,82)	2,47 (1,93; 3,17)

 ↑ - повышение, ↓ - понижение, ↔ - без изменений. ДИ - доверительный интервал; ФК - фармакокинетика.
 * Эффект не является клинически значимым ( см «Взаимодействие»).
 Данные доклинической безопасности.
 Беременность.
 В исследованиях развития эмбриона и плода (EFD) на животных пероральное введение элексакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не было продемонстрировано тератогенного или неблагоприятного воздействия на развитие при дозах, которые приводили к воздействию на материнский организм, и которое у крыс приблизительно в 2 раза превышало воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека (Maximum Recommended Human Dose, MRHD) и в 4 раза - у кроликов (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита (для крыс) и AUC элексакафтора (для кроликов). Пероральное введение тезакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не продемонстрировало тератогенности или развития нежелательных реакций при воздействии в дозах, которые оказывали влияние на материнский организм и у крыс приблизительно в 3 раза превышали воздействие максимальной рекомендуемой дозы для человека и в 0,2 раза у кроликов (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ).
 Пероральное введение ивакафтора беременным крысам и кроликам в период органогенеза не выявило тератогенности или развития нежелательных реакций воздействия, которые влияли на материнский организм приблизительно в 5 и 14 раз сильнее, чем MRHD соответственно (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). После перорального введения ивакафтора, тезакафтора или элексакафтора беременным крысам в период органогенеза и лактации в дозах, которые вызывали воздействие на материнский организм примерно в 1 и 3 раза сильнее, чем воздействие MRHD, соответственно (на основании суммарных AUC исходного препарата и метаболита(-ов) ( см Данные исследований на животных), никаких неблагоприятных последствий для развития плода не наблюдалось.
 Фоновый риск развития серьезных врожденных аномалий и выкидыша для указанной популяции неизвестен.
 Данные исследований на животных.
 Ивакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 17-й день гестации, и беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 19-й день гестации, ивакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 5 и 14 раз выше соответственно, MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов (для крыс) и AUC ивакафтора (для кроликов). В исследовании пре- и постанатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 7-го дня беременности до 20-го дня лактации, ивакафтор не оказывал влияния на роды или рост и развитие потомства при экспозиции, в 3 раза превышающей MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов при пероральной дозе для матери до 100 мг/кг/день). Снижение массы тела плода наблюдали при токсичной для материнского организма дозе, которая вызывала экспозицию в 5 раз превышающую экспозицию при MRHD (на основании суммарных AUC ивакафтора и его метаболитов). Плацентарный перенос ивакафтора наблюдали у беременных самок крыс и кроликов.
 Тезакафтор. В ходе исследования EFD у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день гестации, и беременных кроликов, получавших дозу в период органогенеза с 7-го по 20-й день гестации, тезакафтор не являлся тератогенным и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 3 и 0,2 раза соответственно, превышающих MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и его метаболита M1-TEZ). Более низкая масса тела плода наблюдалась у кроликов при токсичной дозе для матери, которая приблизительно 1 раз вызвала большее воздействие, чем MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 50 мг/кг/день). В исследовании пре- и постнатального развития (PPND) на беременных крысах, получавших дозу от 6-го дня беременности до 18-го дня лактации, тезакафтор не оказывал нежелательных реакций на развитие детенышей при однократном воздействии MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении матери дозы 25 мг/кг/сут). Снижение массы тела плода и задержка в раннем развитии (отлипание ушной раковины, открытие глаз и рефлекс выпрямления) наблюдались при токсической дозе для материнского организма (на основании снижения массы тела матери), которая вызвала воздействие на организм, примерно в 2 раза превышающее воздействие MRHD (на основании суммарных AUC тезакафтора и метаболита M1-TEZ при введении внутрь дозы 50 мг/кг/день для матери). Плацентарный перенос тезакафтора наблюдали у беременных самок крыс.
 Элексакафтор. В исследовании развития эмбриона и плода у беременных крыс, получавших дозу в период органогенеза с 6-го по 17-й день беременности, элексакафтор не оказал тератогенного эффекта и не влиял на выживаемость плода при воздействии до 9 раз больше MRHD (на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита при введении внутрь у самки дозы до 40 мг/кг/день). Снижение средних значений массы тела плода наблюдалось при введении доз ≥25 мг/кг/день, при которых воздействие на материнский организм превышало MRHD в 4 раза. В исследовании EFD на беременных кроликах, которым вводили препарат в период органогенеза с 7-го по 20-й день беременности, элексакафтор не оказывал тератогенного воздействия при применении дозы, в 4 раза превышающей MRHD (на основании AUC элексакафтора при введении матери дозы до 125 мг/кг/день). В ходе исследований пре- и постнатального развития (PPND) у беременных крыс, получавших дозу с 6-го дня беременности по 18-й день лактации, элексакафтор не вызвал аномалий развития у детенышей при введении матери доз до 10 мг/кг/день (примерно в 1 раз выше MRHD на основании суммарных AUC элексакафтора и его метаболита). Плацентарный перенос элексакафтора наблюдали у беременных самок крыс.
 Лактация.
 Ивакафтор. Выделение ивакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (100 мг/кг) ^14C-ивакафтора кормящим крысам через 9-10 дней после родов. Экспозиция ^14С-ивакафтора в молоке была примерно в 1,5 раза выше чем в плазме крови (на основе значений AUC₀-24 ч).
 Тезакафтор. Выделение тезакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (30 мг/кг) ^14C-тезакафтора кормящим крысам через 6-10 дней после родов. Экспозиция ^14С-тезакафтора в молоке была примерно в 3 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC₀-72 ч).
 Элексакафтор. Выделение элексакафтора с молоком у крыс наблюдалось после однократного перорального введения (10 мг/кг) ^14C-элексакафтора кормящим крысам через 6-10 дней после родов. Экспозиция ^14С-элексакафтора в молоке была примерно в 0,4 раза выше, чем в плазме крови (на основе значений AUC₀-72 ч).
 Канцерогенез, мутагенез и нарушение фертильности.
 Никаких исследований канцерогенности, мутагенности или ухудшения фертильности при применении комбинации ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора не проводилось, однако отдельные исследования ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора описаны ниже.
 Ивакафтор. Двухлетние исследования проводили на мышах сD-1 и на крысах линии Спрег-Доули для оценки канцерогенного потенциала ивакафтора. Не обнаружено доказательств онкогенности ивакафтора у мышей или крыс при пероральных дозах до 200 и 50 мг/кг/день соответственно (примерно эквивалентно 2 и 7-кратному MRHD соответственно на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов). Ивакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo. Ивакафтор снижал показатели фертильности и репродуктивной способности у самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/день (примерно в 7 и 5 раз соответственно выше MRHD, основанной на суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов). Наблюдалось увеличение при продолжительном диэструсе у самок при дозе 200 мг/кг/сут. Ивакафтор также увеличивал количество самок со всеми нежизнеспособными эмбрионами и уменьшал желтые тела, снижал количество имплантаций и жизнеспособных эмбрионов у крыс при дозе 200 мг/кг/сут (примерно в 5 раз выше MRHD на основе суммированных AUC ивакафтора и его метаболитов) при применении у самок до и во время беременности на ранних сроках. Эти нарушения фертильности и репродуктивной способности самцов и самок крыс при дозе 200 мг/кг/сут были связаны с тяжелой токсичностью.
 Тезакафтор. Для оценки канцерогенности тезакафтора было проведено два исследования: двухлетнее исследование на крысах линии Спрег-Доули и 6-месячное исследование на трансгенных мышах линии Tg.rasH2. У самцов и самок крыс при пероральных дозах до 50 и 75 мг/кг/день не обнаружено доказательств онкогенности тезакафтора (примерно в 1 и 2 раза больше MRHD на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболитов у самцов и самок соответственно). У самцов и самок трансгенных мышей Tg.rasH2 при дозах тезакафтора до 500 мг/кг/сут доказательств онкогенности обнаружено не было. Тезакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ хромосомных аберраций in vitro в клетках яичника китайского хомячка и микроядерный тест на мышах in vivo. При приеме внутрь тезакафтора в дозах до 100 мг/кг/день (примерно в 3 раза больше MRHD на основе суммарной AUC тезакафтора и метаболита M1) не наблюдалось влияния на фертильность самцов или самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.
 Элексакафтор. Результаты 6-месячного исследования на трансгенных мышах Tg.rasH2 не предоставили никаких доказательств онкогенности при дозе 50 мг/кг/сут - самой высокой испытанной дозе. Элексакафтор продемонстрировал отрицательные результаты по генотоксичности в следующих анализах: тест Эймса на мутацию бактериального гена, анализ микроядер в клетках млекопитающих in vitro в клетках ТК6 и микроядерный тест на мышах in vivo. Элексакафтор не характеризовался репродуктивной токсичностью у самцов крыс при дозе 55 мг/кг/сут и самок крыс при дозе 25 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 4 раза превышает MRHD соответственно (на основе суммированных значений AUC элексакафтора и его метаболита). Применение элексакафтора не вызывало эмбриональную токсичность при дозе 35 мг/кг/сут - самой высокой испытанной дозе, которая примерно в 7 раз превышает MRHD (на основе суммированных AUC элексакафтора и его метаболита). Более низкие показатели мужской и женской фертильности, мужского совокупления и женского оплодотворения наблюдались у самцов при дозе 75 мг/кг/сут и у самок при дозе 35 мг/кг/сут, что примерно в 6 и 7 раз превышает MRHD (на основе суммарного значения AUC элексакафтора и его метаболита).
 Данные о токсичности у неполовозрелых животных. Возникновение катаракты наблюдали у неполовозрелых крыс, которым с 7-х по 35-е сутки послеродового периода вводились дозы ивакафтора 10 мг/кг/день и выше (в 0,21 раза больше MRHD на основе системного воздействия ивакафтора и его метаболитов). Это изменение не наблюдалось у животных более зрелого возраста ( см «Особые указания»). Исследования проводили при применении тезакафтора на неполовозрелых крысах, начиная с 21-го постнатального дня (PND) и до 35-49 PND. Судороги и смерть наблюдались у неполовозрелых крыс, получавших тезакафтор в дозе 100 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно увеличению MRHD в 1,9 раза на основе суммированных AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Уровень дозы без эффекта был определен как 30 мг/кг/сут (приблизительно эквивалентно 0,8 MRHD на основе суммированных значений AUC тезакафтора и его метаболита, M1-TEZ). Результаты были связаны с дозой и, как правило, были более серьезными, когда применение тезакафтора было начато ранее в постнатальном периоде (PND 7, что было бы приблизительно эквивалентно новорожденному человеку). Тезакафтор и его метаболит M1-TEZ являются субстратами для P-gp. Более низкие уровни активности P-gp в головном мозге у молодых крыс приводили к более высоким уровням в мозге тезакафтора и M1-TEZ. Эти результаты не имеют отношения к указанной педиатрической популяции от 6 до 11 лет, для которой уровни активности P-gp эквивалентны уровням, наблюдаемым у взрослых.

 Препарат Трикафта показан для лечения муковисцидоза (МВ) у пациентов в возрасте от 6 лет и старше. Имеющих по крайней мере одну мутацию F508del в гене регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR) или мутацию в гене сFTR. Которая реагирует на препарат на основании исследований. Проведенных в условиях in vitro ( см «Фармакодинамика»). Если генотип пациента неизвестен. Следует использовать одобренный учреждением здравоохранения генетический тест для выявления по крайней мере одной мутации F508del или мутации. Которая реагирует на препарат на основании исследований. Проведенных в условиях in vitro.

 Возможное влияние других препаратов на ивакафтор/тезакафтор/элексакафтор.
 Индукторы сYP3A.
 Ивакафтор, тезакафтор и элексакафтор являются субстратами сYP3A (ивакафтор является чувствительным субстратом сYP3A). Одновременное использование индукторов сYP3A может привести к снижению экспозиций и как следствие - снижению эффективности препарата Трикафта. Совместный прием ивакафтора с рифампицином - мощным индуктором сYP3A - значительно снизил экспозицию ивакафтора (AUC на 89%). Предполагается, что экспозиции тезакафтора и элексакафтора будут снижаться при совместном применении с мощными индукторами сYP3A. Поэтому совместное применение препарата Трикафта с мощными индукторами сYP3A не рекомендуется ( см «Фармакокинетика», «Особые указания» ). Примеры мощных индукторов сYP3A: рифампицин, рифабутин, фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный (Hypericum perforatum).
 Ингибиторы сYP3A.
 Совместный прием с итраконазолом, мощным ингибитором сYP3A, увеличивал AUC элексакафтора в 2,8 раза и AUC тезакафтора в 4,0-4,5 раза. При совместном применении с итраконазолом и кетоконазолом AUC ивакафтора увеличивалась в 15,6 раза и 8,5 раза соответственно. При совместном приеме с мощными ингибиторами сYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Примеры мощных ингибиторов сYP3A: кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, телитромицин и кларитромицин.
 Результаты продемонстрировали, что совместное применение с умеренными ингибиторами сYP3A может увеличить AUC тезакафтора и элексакафтора примерно в 1,9-2,3 раза и 2,1 раза соответственно. Совместное применение с флуконазолом увеличило AUC ивакафтора в 2,9 раза. При совместном применении с умеренными ингибиторами сYP3A доза препарата Трикафта должна быть уменьшена ( см «Фармакокинетика», «Способ применеия и дозы» и «Особые указания»). Примеры умеренных ингибиторов сYP3A: флуконазол, эритромицин.
 Совместный прием препарата Трикафта с грейпфрутовым соком, который содержит один или несколько компонентов, умеренно ингибирующих сYP3A, может увеличить экспозицию ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора; поэтому во время лечения препаратом Трикафта следует избегать приема пищи или напитков, содержащих грейпфрут ( см «Способ применеия и дозы»).
 Ципрофлоксацин.
 Ципрофлоксацин не оказывал клинически значимого эффекта на экспозицию ивакафтора или тезакафтора и, как ожидается, не повлияет на экспозицию элексакафтора. Поэтому корректировка дозы не требуется при одновременном применении препарата Трикафта с ципрофлоксацином ( см «Фармакокинетика»).
 Возможность взаимодействия с белками-транспортерами.
 В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что элексакафтор является субстратом для эффлюксных белков-транспортеров P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), но не является субстратом для OATP1B1 или OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов P-gp и вCRP не окажет существенного влияния на экспозицию элексакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизменной форме. В исследованиях, проведенных in vitro, было показано, что тезакафтор является субстратом для транспортера захвата OATP1B1, эффлюксных транспортеров P-gp и вCRP. Тезакафтор не является субстратом для OATP1B3. Предполагается, что сопутствующее применение ингибиторов OATP1B1, P-gp или вCRP не окажет существенного влияния на экспозицию тезакафтора из-за его высокой внутренней проникающей способности и низкой вероятности выведения в неизмененной форме. Однако экспозиция M2-TEZ (метаболита тезакафтора) может увеличиваться при применении ингибиторов P-gp. Поэтому при применении ингибиторов P-gp (например, циклоспорина) с комбинацией ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор следует соблюдать осторожность.
 По данным исследований, проведенных in vitro, ивакафтор не является субстратом для OATP1B1, OATP1B3 или P-gp. В условиях in vitro ивакафтор и его метаболиты являются субстратами вCRP. В связи с высокой внутренней проникающей способностью и низкой вероятностью экскреции в неизменном виде, предполагается, что совместное применение ингибиторов вCRP не повлияет на экспозицию ивакафтора и M1-IVА, в то время как любые потенциальные изменения экспозиции M6-IVА не будут клинически значимыми.
 Возможное влияние ивакафтор + тезакафтор + элексакафтор на другие лекарственные препараты.
 Субстраты сYP2C9.
 Ивакафтор может ингибировать сYP2C9, поэтому при совместном применении препарата Трикафта с варфарином рекомендуется надлежащий мониторинг международного нормализованного отношения (МНО). К другим лекарственным препаратам, экспозиция которых может быть увеличена приемом препарата Трикафта, относятся глимепирид и глипизид; эти препараты следует применять с осторожностью ( см «Фармакокинетика»).
 Транспортеры.
 Совместное применение ивакафтора или ивакафтор+тезакафтор с дигоксином, чувствительным субстратом P-gp, увеличивало AUC дигоксина в 1,3 раза, что согласуется со слабым ингибированием P-gp ивакафтором. Прием препарата Трикафта может увеличить системную экспозицию лекарственных препаратов, которые являются чувствительными субстратами P-gp, что может усилить или увеличить продолжительность их терапевтического эффекта и спровоцировать возникновение нежелательных реакций. При одновременном приеме с дигоксином или другими субстратами P-gp с узким терапевтическим диапазоном, такими как циклоспорин, эверолимус, сиролимус и такролимус, следует соблюдать осторожность и вести надлежащий мониторинг ( см «Фармакокинетика»). Элексакафтор и M23-ELX ингибируют захват OATP1B1 и OATP1B3, по данным исследований, проведенных в условиях in vitro. Совместное применение препарата Трикафта может увеличивать экспозицию лекарственных препаратов, являющихся субстратами этих транспортеров, таких как статины, глибурид, натеглинид и репаглинид. При одновременном применении с субстратами ОАТР1В1 или ОАТР1В3 следует соблюдать осторожность и проводить надлежащий мониторинг ( см «Фармакокинетика»). Билирубин является субстратом OATP1B1 и OATP1B3.
 Гормональные контрацептивы.
 Было проведено исследование совместного применения препарата Трикафта с этинилэстрадиолом/левоноргестрелом, в ходе которого установили, что препарат не оказывает клинически значимого влияния на действие орального контрацептива. Не ожидается, что препарат Трикафта окажет влияние на эффективность оральных контрацептивов.

 Лечение. При передозировке препарата Трикафта специфического антидота не существует. При передозировке лечебные мероприятия включают в себя общие поддерживающие мероприятия, в тч мониторинг основных показателей жизнедеятельности и наблюдение за клиническим состоянием пациента.

 Повышение активности печеночных трансаминаз и поражение печени.
 Сообщалось о развитии печеночной недостаточности, которая привела к трансплантации, у пациента с циррозом печени и портальной гипертензией во время приема препарата Трикафта. Следует избегать применения препарата Трикафта у пациентов с ранее существовавшим прогрессирующим заболеванием печени (например, цирроз, портальная гипертензия, асцит, печеночная энцефалопатия) за исключением тех случаев, когда ожидается, что польза превысит риски. В случае назначения препарата таким пациентам следует тщательно следить за их состоянием после начала терапии ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Побочные действия»). У пациентов с МВ, принимавших препарат Трикафта, наблюдалось изолированное повышение активности печеночных трансаминаз и билирубина. В некоторых случаях повышение активности печеночных трансаминаз было связано с сопутствующим повышением уровня общего билирубина и/или МНО и привело к госпитализации пациентов для проведения вмешательства, в тч пациентов, у которых в анамнезе не было ранее существовавшего заболевания печени. У всех пациентов рекомендуется проводить оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ и билирубин) до начала терапии препаратом Трикафта, каждые 3 месяца в течение первого года лечения и затем ежегодно. В случае значительного повышения показателей функции печени, например уровень АЛТ/АСТ в пять раз выше ВГН, или АЛТ/АСТ в три раза выше ВГН в сочетании с билирубином, превышающим ВГН в два раза, следует прекратить прием препарата и тщательно наблюдать за результатами лабораторных исследований до нормализации показателей. После нормализации биохимических показателей функции печени необходимо оценить соотношение польза/риск от возобновления терапии препаратом.
 Для пациентов, имеющих в анамнезе заболевания гепатобилиарной системы или повышение показателей функциональных проб печени, следует рассмотреть вопрос о более частом мониторинге ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Побочные действия»).
 Одновременное использование с индукторами сYP3A. Одновременное применение индукторов сYP3A значительно снижает экспозицию ивакафтора, а также может снизить экспозицию тезакафтора и элексакафтора и привести к снижению терапевтической эффективности препарата Трикафта. Поэтому совместное применение с мощными индукторами сYP3A не рекомендуется ( см «Фармакокинетика», «Взаимодействие»).
 Одновременное использование с ингибиторами сYP3A.
 При совместном применении с мощными и умеренными ингибиторами сYP3A экспозиция ивакафтора, тезакафтора и элексакафтора повышается. Поэтому при совместном применении с умеренными или мощными ингибиторами сYP3A дозу препарата Трикафта следует уменьшить ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).
 Пациенты, перенесшие трансплантацию органов.
 Применение препарата Трикафты у пациентов с МВ, перенесших трансплантацию органов, не изучалось. В связи с этим препарат не рекомендуется назначать пациентам, перенесшим трансплантацию органов.
 Информация о взаимодействии с часто применяемыми иммунодепрессантами представлена - см.
 «Взаимодействие».
 Катаракта.
 Известны случаи приобретенного помутнения хрусталика глаза у пациентов детского возраста, получавших терапию препаратами, содержащими ивакафтор. Хотя в некоторых случаях присутствовали и другие факторы риска (такие как использование кортикостероидов, воздействие облучения), нельзя исключать потенциальный риск, связанный с приемом ивакафтора. У пациентов детского возраста, начинающих терапию препаратом Трикафта, рекомендуется проводить исходные и последующие офтальмологические обследования ( см «Фармакодинамика», Данные доклинической безопасности).
 Вспомогательные вещества.
 Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой голубого цвета, содержит лактозы моногидрат. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов прием препарата Трикафта может вызвать головокружение. Пациентам, испытывающим головокружение, следует воздержаться от управления транспортным средством, работы с механизмами или любой деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, до исчезновения симптомов.

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Трикафта», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

• — Trikafta (6 firms)
• — Трилекса (Laboratorio Tuteur S.A.C.I.F.I.A.)