Telithromycin

Macrolides and azalides

 Telithromycinum ( Telithromycini).

 3-Де[(2,6-дидезокси-3-C-метил-3-O-метил-α-L-рибогексопиранозил)окси]-11,12-дидезокси-6-O-метил-3-оксо-12,11-[оксикарбонил-[[4-[(3-пиридинил)1H-имидазол-1-ил]бутил]имино]]эритромицин.

• J42 Unspecified chronic bronchitis
• J18.9 Pneumonia, unspecified
• J03.0 Streptococcal tonsillitis
• J02.0 Streptococcal pharyngitis
• J01 Acute sinusitis

 191114-48-4.

 Антибактериальное.

 Полусинтетическое антибактериальное средство класса кетолидов. Отличается по химической структуре от ЛС группы макролидов замещением L-кладинозы в позиции С-3 лактонного кольца на кетогруппу. Содержит в позициях С-11 и С-12 карбамат, замещенный имидазолиловым и пиридиловым кольцом через бутиловую цепочку.
 Белый или почти белый кристаллический порошок. Молекулярная масса 812,03.

 Телитромицин концентрируется в фагоцитах и проявляет активность в отношении внутриклеточных респираторных патогенных микроорганизмов. In vitro телитромицин демонстрирует бактерицидную активность, зависимую от концентрации, в отношении изолятов Streptococcus pneumoniae, включая мультирезистентные изоляты - MDRSR. MDRSR или multi-drug resistant Streptococcus pneumoniae, включают изоляты, известные как PRSR (пенициллинрезистентные Streptococcus pneumoniae) и являются изолятами, резистентными к двум и более противомикробным ЛС - пенициллину, 2-му поколению цефалоспоринов (в тч цефуроксим), макролидам, тетрациклинам, триметоприму/сульфаметоксазолу.
 Механизм действия. Телитромицин связывается с доменами II и V 23S рибосомальной РНК 50S-субъединицы рибосомальной мембраны бактерий и тормозит синтез белка и размножение микробных клеток (бактериостатический эффект). Связываясь с доменом II, телитромицин проявляет активность в отношении грамположительных кокков (например Streptococcus pneumoniae) при наличии резистентности, опосредованной метилазами, что изменяет место связывания телитромицина с доменом V. Телитромицин может также ингибировать сборку образующихся рибосомальных единиц.
 Телитромицин активен (как in vitro, так и по результатам клинических исследований при лечении ряда инфекций) в отношении большинства штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы - Streptococcus pneumonia (включая мультирезистентные изоляты, MDRSR), аэробные грамотрицательные микроорганизмы - Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, другие микроорганизмы - сhlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae.
 По данным in vitro >in vitro исследований, телитромицин активен в отношении большинства (более 90%) штаммов следующих микроорганизмов: аэробные грамположительные микроорганизмы - Staphylococcus aureus (только метициллин- и эритромицинчувствительные изоляты), Streptococcus pyogenes (только эритромицинчувствительные изоляты), Streptococci (группы с и G по Лансфильду), другие микроорганизмы - Legionella pneumophila. Клиническая значимость этих полученных in vitro >in vitro данных не определена.
 Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
 Длительных исследований на животных по оценке канцерогенного действия телитромицина не проводили.
 Телитромицин не проявлял генотоксичности в 4-х тестах: в тесте генных мутаций на бактериальных клетках и тесте генных мутаций на клетках млекопитающих, в тесте на хромосомные аберрации на лимфоцитах человека и микроядерном тесте у мышей.
 Не выявлено влияния на фертильность у крыс при введении доз, равных 0,61 дневной дозы для человека, в мг/м². При дозах, превышающих дневную дозу для человека в 1,8-3,6 раз, при которых отмечались признаки токсичности, у самцов и самок наблюдалось умеренное снижение фертильности.

 После приема внутрь maxC_max достигается в течение 1 ч (0,5-4 ч) и составляет у здоровых взрослых людей примерно 2 мкг/мл после перорального приема 800 мг. Абсолютная биодоступность - 57% (и у молодых, и у пожилых людей). Скорость и степень абсорбции не изменяются при приеме пищи. Равновесная концентрация в крови достигается в течение 2-3 дней при приеме 800 мг телитромицина 1 раз в сутки. Связывание с белками (преимущественно с сывороточным альбумином) - 60-70%. Хорошо распределяется по тканям. Объем распределения телитромицина после в/в инфузии - 2,9 л/кг. При ежедневном приеме 800 мг телитромицина в течение 5 дней высокие концентрации, превышающие уровень телитромицина в крови, создаются в слизистой оболочке бронхов (соотношение концентраций ткань/плазма через 2, 12 и 24 ч после приема - 2,11; 6,33 и 12,11), в жидкости, покрывающей дыхательный эпителий (соотношение концентраций жидкость/плазма - 8,57; 13,8 и 14,41 соответственно), в альвеолярных макрофагах (соотношение концентраций клетки/плазма - 55, 180 и 540 соответственно). Концентрация телитромицина в лейкоцитах превышает таковую в плазме и снижается медленнее. В среднем концентрация телитромицина в лейкоцитах достигала пика (72,1 мкг/мл) через 6 ч и составляла 14,1 мкг/мл через 24 ч после ежедневного приема 600 мг телитромицина в течение 5 дней. После 10 дней ежедневного приема 600 мг телитромицина его концентрация в лейкоцитах составляла 8,9 мкг/мл через 48 ч после приема. Метаболизируется главным образом в печени, примерно 50% - с участием изофермента сYP3A4 и 50% - с участием ферментов, независимых от цитохрома Р450. Метаболизму подвергается примерно 70% принятой дозы. Основным циркулирующим соединением в плазме после введения 800 мг радиоактивно-меченого телитромицина было исходное вещество (56,7% общей радиоактивности). Доля основного метаболита телитромицина, циркулирующего в плазме (имеет незначительную противомикробную активность) - 12,6% от AUC телитромицина. Доля каждого из трех других метаболитов в плазме составляет менее 3% от AUC телитромицина. Выводится несколькими путями: 7% - в неизмененном виде с фекалиями путем билиарной и/или интестинальной секреции, 13% - в неизмененном виде с мочой. В печени метаболизируется 37% дозы. Терминальный 1/2T₁/2 для телитромицина - 10.
 Не обнаружено значимых различий параметров AUC, maxC_max, 1/2T₁/2 в зависимости от пола и функционального состояния печени (Child Pugh сlass A, в and с). В исследованиях отмечалось повышение почечной элиминации у пациентов с нарушением функции печени.
 У пациентов с выраженным нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек наблюдалось увеличение равновесных значений maxC_max в 1,4 раза и AUC_{(0-24 ч) в 1,9 раза при многократном приеме 800 мг телитромицина. В исследовании у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (n=10) при приеме однократной дозы значения maxCmax и AUC были сходны с таковыми у здоровых людей при приеме телитромицина через 2 ч после диализа. Однако эффект диализа на удаление телитромицина из организма не изучен.}

 У пациентов старше 18 лет: внебольничная пневмония легкой или средней тяжести, хронический бронхит (обострение), острый бактериальный синусит. У пациентов старше 12 лет: тонзиллит/фарингит, вызываемый бета-гемолитическим стрептококком группы А, в качестве альтернативной терапии при невозможности лечения бета-лактамными антибиотиками.

 ИБС, желудочковые аритмии в анамнезе, гипокалиемия и/или гипомагниемия, брадикардия (менее 50 ударов/мин), печеночная недостаточность, детский возраст до 12 лет (безопасность и эффективность применения не установлены); одновременный прием с ЛС, удлиняющими интервал QT или ингибиторами сYP3А4 (ингибиторы протеаз и кетоконазол) или являющихся субстратами сYP3A4, с церивастатином и бензодиазепинами, которые метаболизируются при участии сYP3A4.

 Телитромицин (сильный ингибитор изофермента сYP3A4 цитохрома Р450) уменьшает клиренс симвастатина, мидазолама и цизаприда и замедляет их выведение. При совместном применении с цизапридом, пимозидом, астемизолом и терфенадином отмечалось увеличение продолжительности интервала QTс и развитие аритмии, включая желудочковую тахикардию, фибрилляцию желудочков и полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». При одновременном применении с алкалоидами спорыньи возможно развитие выраженной вазоконстрикции («эрготизма»), которая может привести к развитию некроза конечностей. При одновременном приеме с симвастатином - увеличение maxC_max симвастатина в 5,3 раза, AUC - в 8,9 раз, maxC_max и AUC активного метаболита симвастатина - в 15 и 12 раз соответственно. При одновременном приеме с мидазоламом AUC мидазолама увеличивается в 2 раза (после в/в введения мидазолама) и в 6 раз после приема мидазолама внутрь. Следует избегать перорального приема мидазолама совместно с телитромицином. При в/в введении мидазолама следует проводить необходимую коррекцию режима дозирования мидазолама и наблюдение за пациентом. Следует также соблюдать аналогичные меры предосторожности при одновременном с телитромицином назначении других бензодиазепинов, которые метаболизируются при участии сYP3A4 (особенно триазолама и в меньшей степени алпразолама). У бензодиазепинов, которые не метаболизируются при участии сYP3A4 (темазепам, нитразепам, лоразепам), взаимодействие с телитромицином маловероятно. Телитромицин может увеличивать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса и сиролимуса, являющихся субстратами сYP3A4. Совместное назначение индукторов сYP3A4 (таких как рифампицин, фенитоин, карбамазепин, экстракт зверобоя) приводит к существенному снижению плазменной концентрации телитромицина и потере его эффективности. После прекращения лечения индукторами сYP3A4 индукция фермента постепенно уменьшается в течение 2 нед (назначения препарата следует избегать в течение 2 нед после лечения индукторами сYP3A4).
 Исследования взаимодействия с итраконазолом и кетоконазолом (ингибиторы сYP3A4) показали, что maxC_max телитромицина увеличивается соответственно на 22 и 51%, AUC - на 54 и 95% (эти изменения в фармакокинетике телитромицина не требуют коррекции режима дозирования). Влияние ритонавира на телитромицин не изучалось, возможно повышение концентрации телитромицина, эта комбинация должна использоваться с осторожностью.
 Телитромицин увеличивает плазменную maxC_max и AUC дигоксина на 73 и 21% (при этом значимых изменений на ЭКГ и симптомов интоксикации дигоксином не отмечалось). При совместном применении теофиллина и многократных доз телитромицина примерно на 16 и 17% увеличивались равновесная концентрация и AUC теофиллина. При совместном применении с теофиллином возможно усугубление побочных эффектов со стороны ЖКТ - тошнота, рвота, особенно у женщин. При необходимости совместного назначения рекомендуется принимать телитромицин и теофиллин с интервалом 1.
 Телитромицин снижает maxC_max и AUC соталола на 34 и 20% соответственно. При совместном применении с с метопрололом увеличивается плазменная концентрация метопролола и AUC на 38% без изменения 1/2T₁/2.
 Не обнаружено клинически значимого взаимодействия ранитидина (принятый за 1 ч до приема телитромицина) и антацидов, содержащих алюминия и/или магния гидроксид. Не выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия телитромицина с варфарином после однократного приема, однако нельзя исключить фармакодинамического взаимодействия при курсовом приеме. Не выявлено клинически значимого взаимодействия телитромицина с пероральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел.

 Лечение: промывание желудка, симптоматическая и поддерживающая терапия; поддержание достаточной гидратации, контроль содержания электролитов в крови (особенно K^{+). В связи с возможностью увеличения продолжительности интервала QT и повышенного риска развития нарушений ритма следует проводить постоянное ЭКГ-мониторирование. Эффективность гемодиализа при передозировке неизвестна.}

 Внутрь. Рекомендуемая доза - 800 мг 1 раз в сутки. При тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин) дозу снижают в 2 раза (400 мг 1 раз в сутки). Рекомендуемая продолжительность курса лечения - 7-10 дней при внебольничной пневмонии и 5 дней при других инфекциях. У пациентов, находящихся на гемодиализе, в дни проведения гемодиализа препарат следует принимать после сеанса гемодиализа.

 При приеме телитромицина были отмечены случаи обострения myasthenia gravis. Отмечались также случаи развития острой дыхательной недостаточности у пациентов с myasthenia gravis, принимающих телитромицин для лечения воспалительных заболеваний дыхательных путей ( см также «Противопоказания»).
 Гепатотоксичность. Сообщалось об острой печеночной недостаточности и тяжелом поражении печени, в некоторых случаях фатальном, у пациентов, получавших телитромицин. Эти реакции со стороны печени включали фульминантный гепатит и печеночный некроз, могущие привести к необходимости пересадки печени и наблюдавшиеся во время или сразу после лечения. В некоторых из этих случаев поражение печени прогрессировало быстро и отмечалось после приема нескольких доз телитромицина ( см «Побочные действия»). Врачу и пациенту необходимо тщательно следить за появлением признаков/симптомов гепатита, таких как усталость, недомогание, анорексия, тошнота, желтуха, билирубинемия, ахолический кал, болезненность печени, гепатомегалия. Пациенты с признаками/симптомами гепатита должны прекратить прием телитромицина немедленно и обратиться за медицинской консультацией, включая оценку функциональных тестов печени.
 Кроме того, сообщалось о таких функциональных нарушениях печени, как повышение уровня печеночных ферментов и гепатит с/без желтухи, ассоциированных с приемом телитромицина или других макролидов. Эти эффекты были обычно обратимы. Телитромицин нельзя назначать пациентам с предшествующим гепатитом/желтухой в анамнезе, ассоциированными с приемом макролидов.
 Пролонгация интервала QTс. На фоне телитромицина возможно увеличение интервала QTс на ЭКГ у некоторых пациентов, что может вести к повышению риска желудочковых аритмий, включая torsades de pointes, поэтому не следует назначать телитромицин пациентам с врожденным удлинением интервала QTс и при условиях, предрасполагающих к аритмии, таких как некорректируемая гипокалиемия и гипомагниемия, клинически значимая брадикардия, и у пациентов, получающих антиаритмические средства IA класса (хинидин, прокаинамид) или III класса.
 Не было зарегистрировано случаев возникновения сердечно-сосудистых заболеваний или летальных исходов при лечении телитромицином 4780 пациентов при проведении клинических испытаний, в тч у 204 пациентов с исходным увеличением интервала QTс. Случаи torsade de pointes отмечались в постмаркетинговых исследованиях.
 Нарушения зрения. Телитромицин может вызывать нарушения зрения, особенно расстройства аккомодации. Нарушения зрения включают нечеткость зрения, затруднение фокусировки, диплопию. В большинстве случаев эти нарушения были слабой или средней степени выраженности; однако сообщалось и о тяжелых случаях ( см «Побочные действия»).
 Потеря сознания. В постмаркетинговых исследованиях были зафиксированы случаи транзиторной потери сознания, включая несколько случаев, ассоциированных с вагусным синдромом. В связи с этим в период лечения пациенты должны воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
 Псевдомембранозный колит. Развитие диареи (особенно тяжелой, упорной и/или с примесью крови в кале) во время или после лечения препаратами может быть связано с развитием псевдомембранозного колита. Сообщалось о случаях псевдомембранозного колита при приеме антибактериальных препаратов, в тч телитромицина. Лечение антибактериальными средствами приводит к изменению нормальной флоры толстого кишечника и может привести к усиленному росту клостридий. В исследованиях показано, что токсин-продуцирующие штаммы сlostridium difficile вызывают антибиотикоассоциированную диарею. При подозрении на развитие псевдомембранозного колита лечение должно быть немедленно прекращено, и пациенту должна быть проведена поддерживающая и/или специфическая терапия.
 Степень резистентности у определенных видов микроорганизмов варьирует в зависимости от географической зоны и с течением времени, поэтому желательно получение локальной информации о резистентности, особенно в случае лечения тяжелых инфекционных заболеваний. Эффективность препарата при внебольничной пневмонии у пациентов с факторами риска, такими как пневмококковая бактериемия или возраст старше 65 лет, была показана на ограниченном контингенте пациентов. Legionella pneumophila является высоко чувствительной к телитромицину in vitro, однако, клинический опыт по лечению пневмонии, вызываемой Legionella, ограничен. Haemophilus influenzae характеризуется только умеренной природной чувствительностью ко всем макролидным антибиотикам и телитромицину. Это следует принимать во внимание при лечении инфекций, вызываемых Haemophilus influenzae.
 Таблетки телитромицина содержат лактозу. Пациенты с генетической непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать этот препарат.
 В начале лечения телитромицином у пациентов, уже получающих лечение циклоспорином, такролимусом или сиролимусом, должен проводиться тщательный контроль концентрации в крови последних и при необходимости их доза должна быть снижена. По окончании лечения телитромицином следует снова тщательно контролировать концентрацию в крови циклоспорина, такролимуса или сиролимуса и при необходимости проводить увеличение их дозы. Рекомендуется контролировать концентрацию дигоксина в крови во время совместного назначения телитромицина и дигоксина. При совместном использовании телитромицина и пролонгированных форм теофиллина следует разделить их прием по времени с интервалом в 1 ч для того, чтобы избежать развития возможных побочных эффектов со стороны ЖКТ, таких как тошнота и рвота.

 Для снижения риска развития резистентности и сохранения эффективности телитромицин, как и другие антибактериальные средства, необходимо использовать только для лечения точно установленной инфекции или обоснованном подозрении на таковую.