Pitavastatin

Statins

 Pitavastatinum ( Pitavastatini).

 (E,3R,5S)-7-[2-циклопропил-4-(4-фторфенил)хинолин-3-ил]-3,5-дигидроксигепт-6-эноевая кислота.

• E78.5 Hyperlipidaemia, unspecified
• E78.1 Pure hyperglyceridaemia
• E78.0 Pure hypercholesterolaemia

 147511-69-1.

 Гиполипидемическое, ингибирующее ГМГ-КоА-редуктазу.

 Гиполипидемическое средство. Питавастатин кальция - порошок от белого до бледно-желтого цвета, без запаха, гигроскопичен и слегка нестабилен на свету. Свободно растворим в пиридине, хлороформе, разбавленной соляной кислоте и тетрагидрофуране, растворим в этиленгликоле, умеренно растворим в октаноле, слабо растворим в метаноле, очень мало растворим в воде или этаноле и практически нерастворим в ацетонитриле или диэтиловом эфире. Молекулярная масса - 880,98.

 Фармакодинамика.
 Питавастатин - конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы , фермента, катализирующего начальную стадию синтеза Хс - образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза Хс, то применение питавастатина не вызывает накопление в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Клинические исследования показали эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХс) в плазме крови, Хс ЛПНП, Хс ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) и апо В, а также повышения концентрации Хс ЛПВП и апo A1.
 Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем).
 Данные представлены следующим образом: доза (или плацебо); количество пациентов (n); Хс ЛПНП; ОХс¹; Хc ЛПВП; ТГ; апо В; апо А1.
 Плацебо: 51; −4; −1,3; 2,5; −2,1; 0,3; 3,2.
 1 мг: 52; −33,3; −22,8; 9,4; −14,8; −24,1; 8,5.
 2 мг: 49; −38,2; −26,1; 9; −17,4; −30,4; 5,6.
 4 мг: 50; −46,5; −32,5; 8,3; −21,2; −36,1; 4,7.
 ¹ Неотрректированное.
 В контролируемых клинических исследованиях с участием 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, включая 1239 пациентов, получавших терапевтические дозы (средняя исходная концентрация Хс ЛПНП около 4,8 ммоль/л), питавастатин достоверно снижал концентрацию Хс ЛПНП, ОХс, Хс не-ЛПВП, ТГ и апо В и повышал концентрацию Хс ЛПBП и апо А1. Уменьшались соотношения ОХс/Хс ЛПВП и апо В/апо А1. Концентрация Хс ЛПНП снижалась на 38-39% при применении питавастатина в дозе 2 мг и на 44-45% - в дозе 4 мг. Большинство пациентов, получавших дозу 2 мг, достигли целевого показателя Хс ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS) (<3 ммоль/л).
 RxList.com (2015 г.
 В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании в 4 группах с активным контролем (моксифлоксацин) у 174 здоровых участников прием питавастатина в суточных дозах до 16 мг (в 4 раза превышает суточную МРДЧ) не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или замедлением сердечного ритма.

 Всасывание. Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, С_mах в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_mах питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный питавастатин подвергается энтерогепатической циркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина 51%.
 RxList.com (2015 г.
 Абсорбция. После приема внутрь С_max питавастатина в плазме достигается примерно в течение 1 Как С_max, так и AUC₀-inf увеличиваются примерно пропорционально дозе при однократных дозах питавастатина от 1 до 24 мг 1 раз в день. Абсолютная биодоступность питавастатина в виде перорального раствора составляет 51%. При приеме пищи с высоким содержанием жира (50% жирности) С_max питавастатина уменьшается на 43%, но AUC существенным образом не снижается. С_max и AUC питавастатина не различаются после вечернего или утреннего приема ЛС. У здоровых добровольцев, получавших 4 мг питавастатина, процентное изменение от исходного Хс ЛПНП после вечерней дозы было немного больше, чем после утренней дозы. Питавастатин абсорбируется в тонком кишечнике и очень мало в толстом кишечнике.
 Распределение. Питавастатин более чем на 99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Средний V_d - 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.
 RxList.com (2015 г.
 Распределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Средний V_d - примерно 148 л. Ассоциация питавастатина и/или его метаболитов с клетками крови минимальна.
 Метаболизм. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин-глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент сYP2C9 (и в меньшей степени изофермент сYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.
 Выведение. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. 1/2T₁/2 из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса - 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.
 RxList.com (2015 г.
 Выведение. При пероральном приеме однократной дозы 32 мг ^14С-питавастатина в среднем 15% радиоактивности выводится с мочой, в то время как в среднем 79% дозы выводится с фекалиями в течение 7 дней. 1/2T₁/2 составляет около 12.
 Фармакокинетика у различных групп пациентов.
 Пожилые пациенты. В клинических исследованиях фармакокинетики питавастатина было показано, что у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.
 RxList.com (2015 г.
 Пожилые пациенты. В фармакокинетическом исследовании у здоровых молодых и пожилых (≥65 лет) добровольцев было показано, что С_max и AUC питавастатина были на 10 и 30% соответственно выше у добровольцев пожилого возраста. Это не влияло на эффективность или безопасность питавастатина в клинических исследованиях.
 Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.
 RxList.com (2015 г.
 Печеночная недостаточность. Сравнение параметров питавастатина проводили у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Соотношение С_max питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составило 2,7. Соотношение AUC₀-inf питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев составило 3,8. Соотношение С_max питавастатина у пациентов с легкими нарушениями функции печени и здоровых добровольцев было 1,6. Средние значения 1/2T₁/2 питавастатина при умеренной печеночной недостаточности, печеночной недостаточности легкой степени и у здоровых пациентов были 15, 10 и 8 ч соответственно.
 Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.
 RxList.com (2015 г.
 Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC₀-inf питавастатина на 102 и 86% выше соответственно, чем те же параметры у здоровых добровольцев, в то время как maxC_max питавастатина соответственно на 60 и 40% выше, чем у здоровых добровольцев. Пациентам проводили гемодиализ непосредственно перед приемом питавастатина, и они не подвергались процедуре гемодиализа во время исследования фармакокинетики. Пациенты, у которых проводился гемодиализ, имели 33 и 36% увеличение несвязанной фракции питавастатина по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с умеренными нарушениями функции почек соответственно.
 В другом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15-29 мл/мин/1,73 м²), не получающих гемодиализ, прием однократной дозы питавастатина 4 мг приводил к повышению AUC₀-inf и maxC_max на 36 и 18% соответственно по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев. Как для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так и для здоровых добровольцев, средний процент несвязанной с белком фракции питавастатина был примерно 0,6%.
 Эффект нарушения функции почек легкой степени на экспозицию питавастатина не изучали.
 Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.
 RxList.com (2015 г.
 Пол. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев мужского и женского пола показано, что С_max и AUC питавастатина были на 60 и 54% выше соответственно у женщин. В клинических исследованиях это не оказывало влияние на эффективность или безопасность питавастатина у женщин.
 Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности, такие факторы, как пол и возраст, не влияли на фармакокинетику питавастатина.
 RxList.com (2015 г.
 Раса. В фармакокинетических исследованиях С_max и AUC питавастатина были на 21 и 5% ниже соответственно у здоровых добровольцев-афроамериканцев по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев-европеоидов. Сравнение фармакокинетики у добровольцев-европеоидов и добровольцев из Японии не выявило существенных различий в показателях С_max и AUC.
 Лекарственное взаимодействие.
 Основным путем метаболизма питавастатина является глюкуронирование с участием УДФ-ГТ печени с последующим образованием лактона питавастатина. Цитохром Р450 принимает только минимальное участие в метаболизме.
 Влияние совместно применяемых веществ на системную экспозицию питавастатина.
 Рядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC¹ питавастатина, затем изменение с_max¹ питавастатина.
 Циклоспорин: питавастатин 2 мг 1 раз в день в течение 6 дней + циклоспорин 2 мг/кг на 6-й день; увеличение AUC в 4,6 раза²; с_max - в 6,6 раза².
 Эритромицин: питавастатин 4 мг однократная доза на 4-й день + эритромицин 500 мг 4 раза в день ежедневно в течение 6 дней; увеличение AUC в 2,8 раза²; с_max - в 3,6 раза².
 Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней; увеличение AUC на 29%; с_max - в 2 раза.
 Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней; увеличение AUC на 31%; с_max - на 60%.
 Дарунавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й дни и 12-16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день с 6-го по 16-й дни; уменьшение AUC на 26%; уменьшение maxC_max на 4%.
 Лопинавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й и 20-24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день с 9-го по 24-й дни; уменьшение AUC на 20%; с_max - на 4%.
 Гемфиброзил: питавастатин 4 мг 1 раз в день + гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней; увеличение AUC на 45%; с_max - на 31%.
 Фенофибрат: питавастатин 4 мг 1 раз в день + фенофибрат 160 мг 1 раз в день в течение 7 дней; увеличение AUC на 18%; с_max - на 11%.
 Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней; уменьшение AUC на 2%; с_max - на 0,2%.
 Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней; увеличение AUC на 6%; уменьшение maxC_max на 7%.
 Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней; увеличение AUC на 4%; уменьшение maxC_max на 9%.
 Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й и 11-15-й дни и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6-15-й дни; увеличение AUC на 10%; с_max - на 15%.
 Грейпфрутовый сок: питавастатин однократная доза 2 мг на 3-й день + грейпфрутовый сок в течение 4 дней; увеличение AUC на 15%; уменьшение maxC_max на 12%.
 Итраконазол: питавастатин однократная доза 4 мг на 4-й день + итраконазол 200 мг ежедневно в течение 5 дней; уменьшение AUC на 23%; с_max - на 22%.
 ¹ Представленные данные обозначают х-кратные изменения и представляют собой соотношение оцениваемого параметра при совместном применении и применении только одного питавастатина ( однократно = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к одному питавастатину ( 0% = отсутствие изменений).
 ² считается клинически значимым.
 Влияние питавастатина на системную экспозицию других ЛС при их совместном применении.
 Рядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC¹ другого ЛС, затем изменение с_max¹ другого ЛС.
 Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней; увеличение AUC на 6%; с_max - на 13%.
 Дарунавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й и 12-16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6-16-й дни; увеличение AUC на 3%; с_max - на 6%.
 Лопинавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й и 20-24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9-24-й дни; уменьшение AUC на 9%; уменьшение maxC_max на 7%.
 Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й и 20-24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9-24-й дни; уменьшение AUC на 11%; с_max - на 11%.
 Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1-5-й и 12-16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6-16-й дни; увеличение AUC на 8%; с_max - на 2%.
 Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней; увеличение AUC эналаприла на 12% и уменьшение AUC эналаприлата на 1%; увеличение maxC_max эналаприла на 1% и уменьшение maxC_max эналаприлата на 1%.
 Варфарин в индивидуальной дозировке (2-7 мг) в течение 8 дней + питавастатин 4 мг 1 раз в день в течение 9 дней; увеличение AUC R-варфарина на 7% и S-варфарина на 6%; увеличение maxC_max R-варфарина на 6% и S-варфарина на 3%.
 Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней; увеличение AUC на 9%; с_max - на 2%.
 Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней; уменьшение AUC на 3%; с_max - на 4%.
 Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в дни 1-5-й и 11-15-й и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6-15-й дни; уменьшение AUC на 2%; с_max - на 7%.
 Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней; уменьшение AUC на 15%; с_max - на 18%.
 ¹ Данные обозначают процент изменения и представляют собой различие в оцениваемом параметре при совместном применении и применении только одного питавастатина ( однократно = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к одному питавастатину ( 0% = отсутствие изменений).
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Педиатрические пациенты.
 12-недельное исследование с участием педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 16 лет, получавших питавастатин в дозах 1, 2 и 4 мг 1 раз в день, показало дозозависимое повышение с_min питавастатина в плазме крови (для доз 2 и 4 мг).

 Первичная гиперхолестеринемия. включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона) или смешанная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона). гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона). в качестве дополнения к диете. когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения. снижение массы тела) оказываются недостаточными.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Питавастатин показан в качестве дополнительной терапии к диете у:
 - взрослых пациентов с первичной гиперлипидемией или смешанной дислипидемией для снижения повышенного ОХс, Хс ЛПНП, апо в, ТГ и для повышения уровня Хс ЛПВП;
 - у педиатрических пациентов в возрасте 8 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией для снижения повышенного ОХс, Хс ЛПНП и апо В.
 Ограничения использования.
 Влияние питавастатина на сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность не изучено.

 При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе.

 Питавастатин активно транспортируется в гепатоцит человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов [ОАТР]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.
 Циклоспорин. Одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Питавастатин противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.
 Эритромицин. Одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.
 Гемфиброзил и другие фибраты. В редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, с фенофибратом - к увеличению AUC питавастатина в 1,2 раза.
 Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах). Исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) питавастатин следует назначать с осторожностью.
 Фузидовая кислота. Были зарегистрированы тяжелые мышечные нарушения, такие как рабдомиолиз, которые приписывали взаимодействию фузидовой кислоты и статинов. Во время лечения фузидовой кислотой рекомендовано временно прекратить применение питавастатина.
 Рифампицин. Одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.
 Ингибиторы протеазы ВИЧ. Одновременное назначение с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.
 Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного Хс. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.
 Ингибиторы изофермента сYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента сYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.
 Дигоксин, известный субстрат P-gp, не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.
 Варфарин. Равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (MHO и ПВ) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и MНО.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Взаимодействие с другими ЛС, повышающее риск развития миопатии и рабдомиолиза при приеме питавастатина.
 Таблица 1 включает ЛС, которые увеличивают риск развития миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении с питавастатином, и инструкции по предотвращению или контролю этого взаимодействия лекарств ( см «Меры предосторожности»).
 Таблица 1.
 Взаимодействие с другими ЛС, которое увеличивает риск развития миопатии и рабдомиолиза при приеме с питавастатином.

Циклоспорин
Клиническое воздействие	Циклоспорин значительно увеличивает экспозицию питавастатина и увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза
Вмешательство	Одновременное применение циклоспорина с питавастатином противопоказано ( см «Противопоказания»)
Гемфиброзил
Клиническое воздействие	Гемфиброзил может вызвать миопатию при приеме отдельно. Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном применении гемфиброзила со статинами, включая питавастатин
Вмешательство	Избегайте одновременного приема гемфиброзила и питавастатина
Эритромицин
Клиническое воздействие	Эритромицин значительно увеличивает экспозицию питавастатина и увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза
Вмешательство	У пациентов, принимающих эритромицин, не следует превышать дозу питавастатина 1 мг 1 раз в день ( см «Способ применения и дозы»)
Рифампицин
Клиническое воздействие	Рифампицин значительно увеличивает пиковую экспозицию питавастатина и увеличивает риск миопатии и рабдомиолиза
Вмешательство	У пациентов, принимающих рифампицин, не следует превышать дозу питавастатина 1 мг 1 раз в день ( см «Способ применения и дозы»)
Фибраты
Клиническое воздействие	Фибраты могут вызывать миопатию при приеме отдельно. Риск миопатии и рабдомиолиза увеличивается при одновременном приеме фибратов со статинами, включая питавастатин
Вмешательство	Необходимо оценить, перевешивает ли польза от одновременного приема фибратов с питавастатином повышенный риск миопатии и рабдомиолиза
Никотиновая кислота
Клиническое воздействие	Риск миопатии и рабдомиолиза может увеличиваться при одновременном применении липидснижающих доз (≥1 г/сут) никотиновой кислоты с питавастатином
Вмешательство	Необходимо оценить, перевешивает ли польза от приема липидснижающих доз (≥1 г/сут) никотиновой кислоты одновременно с питавастатином повышенный риск миопатии и рабдомиолиза
Колхицин
Клиническое воздействие	Сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина со статинами, включая питавастатин
Вмешательство	Необходимо оценить соотношение риска и пользы при одновременном примнении колхицина с питавастатином

 Специфического лечения при передозировке нет.
 Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

 Внутрь, в одно и то же время суток, лучше вечером, в соответствии с циркадным ритмом липидного обмена. До начала и в процессе лечения пациенты должны придерживаться гипохолестеринемической диеты. Начальная доза - 1 мг/сут однократно. При необходимости дозу увеличивают с интервалами не менее 4 нед до 2 мг/сут. Дозу следует подбирать индивидуально в соответствии с концентрациями Хс ЛПНП, целью лечения и ответом пациента на лечение. Большинству пациентов требуется доза 2 мг. Максимальная суточная доза - 4 мг.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Внутрь, доза подбирается индивидуально, в соответствии с характеристиками пациента, целью терапии и клиническим ответом. После начала приема или после титрования дозы питавастатина рекомендуется проанализировать уровень липидов через 4 нед и соответственно скорректировать дозу.
 Рекомендуемая доза для взрослых и детей в возрасте от 8 лет и старше: 2 мг 1 раз в сутки. Максимальная рекомендуемая доза - 4 мг 1 раз в сутки ( см «Меры предосторожности»).
 Рекомендуемая доза для пациентов с почечной недостаточностью: для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м² и 15-29 мл/мин/1,73 м² соответственно) и пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, составляет 1 мг 1 раз в сутки; максимальная рекомендуемая доза для этих пациентов - 2 мг 1 раз в сутки.
 Корректировка дозы питавастатина в связи с взаимодействием с другими ЛС: у пациентов, принимающих эритромицин, не следует превышать дозу питавастатина 1 мг 1 раз в сутки; у пациентов, принимающих рифампицин, не следует превышать дозу питавастатина 2 мг 1 раз в сутки ( см «Взаимодействие»).

 Воздействие на мышечную ткань.
 Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой.
 Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) в течение 5-7 дней следует выполнить контрольный анализ.
 До лечения. Как и все статины, питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:
 - почечная недостаточность;
 - гипотиреоз;
 - личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;
 - предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;
 - наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;
 - пациентам пожилого возраста (старше 70 лет) с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.
 В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение питавастатином нельзя начинать, если показатели КФК в 5 раз превышают ВГН.
 Во время лечения. Необходимо рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении питавастатина в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.
 Воздействие на печень.
 Как и все статины, питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения питавастатином и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение питавастатином.
 Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.
 Воздействие на почки.
 При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с изменением клиренса креатинина или СКФ) питавастатин следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы питавастатина 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Нe рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.
 Питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле.
 Сахарный диабет.
 Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс вызывают повышение концентрации глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором необходимо соответствующее лечение сахарного диабета. Тем не менее эта опасность компенсируется снижением сосудистого риска при лечении статинами и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов, имеющих риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация TГ, артериальная гипертензия), следует подвергать клиническому и биохимическому контролю в соответствии с национальными рекомендациями.
 Интерстициальное заболевание легких.
 Редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.
 Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.
 Пациенты пожилого возраста.
 Коррекция дозы не требуется.
 RxList.com (2015 г.
 Влияние на скелетные мышцы.
 Случаи миопатии и рабдомиолиза с миоглобинурией и вторичной острой почечной недостаточностью были зарегистрированы при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч питавастатина. Эти риски могут возникнуть при любом уровне дозы, но увеличиваются дозозависимым образом.
 Питавастатин следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии. Эти факторы включают в себя прежде всего возраст (>65 лет), почечную недостаточность, неадекватно леченый гипотиреоз. Риск миопатии может быть увеличен при одновременном применении фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Применение питавастатина должно осуществляться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, пожилых пациентов или при одновременном использовании с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах ( см «Фармакология»).
 Терапия питавастатином должна быть прекращена, если происходит заметное повышение уровней KФК или диагностируется или подозревается миопатия. Терапия питавастатином также должна быть временно прекращена у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например сепсис, гипотензия, дегидратация, обширные операции, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Всем пациентам должно быть рекомендовано немедленно сообщать о случаях мышечной боли неясного генеза, появлении чувствительности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
 Отклонение показателей ферментов печени.
 Повышение уровня трансаминаз (АСТ или AЛТ) в сыворотке крови было зарегистрировано при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы , в тч питавастатина. В большинстве случаев повышение было транзиторным и разрешалось или улучшалось при продолжении терапии или после короткого перерыва в терапии.
 В плацебо-контролируемых исследованиях фазы 2 повышение AЛТ >3 ВГН не наблюдалось в группах испытуемых, получавших плацебо, 1 мг питавастатина или 2 мг питавастатина. У одного из 202 (0,5%) пациентов, получавших питавастатин 4 мг, было превышение AЛT >3 ВГН.
 Рекомендуется проведение тестов на определение ферментов печени до начала терапии питавастатином и при наличии признаков и симптомов поражения печени.
 Имеются редкие пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, в тч питавастатин. Если серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой происходит во время лечения питавастатином, необходимо немедленно прервать терапию. Если альтернативной причины не найдено, терапию питавастатином возобновлять не следует.
 Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , питавастатин следует использовать с осторожностью у больных, которые потребляют значительное количество алкоголя. Активное заболевание печени, при котором возможно стойкое повышение трансаминаз неясного генеза, является противопоказанием к использованию питавастатина ( см «Противопоказания»).
 Эндокринная функция.
 Увеличение уровней HbA_1с и глюкозы в сыворотке крови натощак было зарегистрировано при применении ГМГ-КоА-редуктазы , в тч питавастатина.
 Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность питавастатина у педиатрических пациентов не установлена.
 Применение в гериатрии. Из 2800 пациентов, получавших питавастатин от 1 до 4 мг в контролируемых клинических исследованиях, 1209 (43%) были 65 лет и старше. Не наблюдалось значимых различий в эффективности или безопасности между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами. Тем не менее бóльшая чувствительность некоторых людей старшего возраста не может быть исключена.
 RxList.com (обновление 2021 г.
 Миопатия и рабдомиолиз.
 Питавастатин может вызывать миопатию (мышечная боль, болезненность или слабость при уровне креатинкиназы, превышающем ВГН в 10 раз) и рабдомиолиз (с или без острой почечной недостаточности, вторичной по отношению к миоглобинурии). Редкие фатальные исходы были зарегистрированы в результате рабдомиолиза на фоне приема статинов, включая питавастатин.
 Факторы риска миопатии.
 Факторы риска миопатии включают возраст ≥65 лет, неконтролируемый гипотиреоз, почечную недостаточность, одновременный прием некоторых ЛС и более высокую дозу питавастатина. Дозы питавастатина более 4 мг 1 раз в день были ассоциированы с повышенным риском развития тяжелой миопатии в ходе предварительных клинических исследований. Максимальная рекомендуемая доза питавастатина составляет 4 мг 1 раз в день ( см «Способ применения и дозы»).
 Шаги по предотвращению или снижению риска развития миопатии и рабдомиолиза.
 Питавастатин противопоказан пациентам, принимающим циклоспорин, и не рекомендуется пациентам, принимающим гемфиброзил ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»). Существуют ограничения дозы питавастатина для пациентов, принимающих эритромицин или рифампицин ( см «Способ применения и дозы»). Следующие ЛС при одновременном применении с питавастатином могут также увеличить риск миопатии и рабдомиолиза: липидснижающие дозы ниацина (>1 г/сут), фибратов и колхицина ( см «Взаимодействие»).
 Следует прекратить прием питавастатина, если наблюдается заметно повышенный уровень креатинкиназы или миопатия диагностирована или подозревается. Мышечные симптомы и увеличение уровня креатинкиназы могут исчезнуть после прекращения приема питавастатина. Следует временно прекратить применение питавастатина у пациентов с острым или серьезным состоянием с высоким риском развития почечной недостаточности, вторичной по отношению к рабдомиолизу, например, сепсис; шок; тяжелая гиповолемия; обширное оперативное вмешательство; травма; тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения; или неконтролируемая эпилепсия.
 Необходимо сообщить пациентам о риске развития миопатии и рабдомиолиза при начале приема или увеличении дозы питавастатина. Следует проинструктировать пациентов о необходимости незамедлительно сообщать о любой необъяснимой мышечной боли, болезненности или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.
 Иммуноопосредованная некротическая миопатия.
 Были редкие сообщения об иммуноопосредованной некротической миопатии, аутоиммунной миопатии, ассоциированной с применением статинов. Иммуноопосредованная некротическая миопатия характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением уровня креатинкиназы в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами, наличием антител к ГМГ-КoA-редуктазе, биопсией мышц, показывающей некротизирующую миопатию, и улучшением при применении иммунодепрессантов. Могут потребоваться дополнительные исследования нервно-мышечной системы и серологические исследования. Может потребоваться лечение иммунодепрессантами. Прежде чем назначать другой статин, следует тщательно оценить риск развития иммуноопосредованной некротической миопатии. Если лечение начато с другого статина, необходим мониторинг признаков и симптомов развития иммуноопосредованной некротической миопатии.
 Повышение уровня 1cHbA_1c и глюкозы в сыворотке крови натощак.
 Сообщалось о повышении уровня 1cHbA_1c и уровня глюкозы в сыворотке крови натощак при приеме статинов, включая питавастатин. Рекомендуется вести здоровый образ жизни, включая регулярные упражнения, поддержание нормальной массы тела и выбор здоровой пищи.
 Применение в педиатрии.
 Установлены безопасность и эффективность питавастатина в качестве дополнительной терапии к диете для снижения повышенного общего Хс, Хс ЛПНП и апо в у педиатрических пациентов в возрасте 8 лет и старше с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией. Применение питавастатина по этому показанию подтверждается 12-недельным двойным слепым плацебо-контролируемым исследованием с участием 82 педиатрических пациентов в возрасте от 8 до 16 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией и 52-недельным открытым испытанием с участием 85 педиатрических пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией.
 Безопасность и эффективность питавастатина не были установлены у педиатрических пациентов младше 8 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией или у педиатрических пациентов с другими типами гиперлипидемии (кроме гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии).
 Применение в гериатрии.
 В контролируемых клинических исследованиях 1209 (43%) пациентов были в возрасте ≥65 лет. Существенных различий в эффективности или безопасности у гериатрических пациентов и более молодых пациентов не наблюдалось.
 Пожилой возраст (≥65 лет) является фактором риска развития миопатии и рабдомиолиза. В целом выбор дозы для гериатрического пациента должен быть осторожным, учитывая более частое снижение функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или другую лекарственную терапию и более высокий риск миопатии.
 Почечная недостаточность.
 Почечная недостаточность является фактором риска миопатии и рабдомиолиза. Из-за риска развития миопатии изменение дозы питавастатина рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ 30-59 и 15-29 мл/мин/1,73 м² соответственно), а также при терминальной стадии почечной недостаточности у пациентов, находящихся на гемодиализе ( см «Способ применения и дозы»).
 Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.

 Www.grls.rosminzdrav.ru, 2015, www.rxlist.com, 2015, www.rxlist.com, 2021.

• 7.6-43.1€ Livazo (4 firms)
• — Питавастор (Ван Ин Фарм. Ко. Лтд. )