Components of a complex substance
Pharmacological Group
Latin name
Metforminum + [Sibutraminum + сellulosum microcrystallicum] ( Metformini + [Sibutramini + сellulosi microcrystallici]).
Used in the treatment
Characteristics of the substance
Комбинация метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] содержит два отдельных ЛС в одной упаковке: гипогликемическое средство для перорального применения группы бигуанидов в лекарственной форме таблетки - метформин - и средство для лечения ожирения в лекарственной форме капсулы, содержащее в своем составе сибутрамин и МКЦ.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Метформин.
Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов, снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемический эффект у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов; снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.
На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Сибутрамин.
Является пролекарством и проявляет свое действие in vivo >in vivo за счет метаболитов (первичные и вторичные амины), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонин, норадреналин и дофамин). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5-НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя бета3-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-НТ2С), адренергические (бета1, бета2, бета3, альфа1, альфа2), дофаминовые (D1, D2), мускариновые, гистаминовые (H1), бензодиазепиновые и глутаматные NMDA-рецепторы.
МКЦ.
Является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.
Одновременное применение метформина и сибутрамина с МКЦ увеличивает терапевтическую эффективность используемой комбинации у пациентов с избыточной массой тела и сахарным диабетом типа 2.
Метформин.
Пероральное гипогликемическое средство из группы бигуанидов, снижает гипергликемию, не приводя к развитию гипогликемии. В отличие от производных сульфонилмочевины, не стимулирует секрецию инсулина и не вызывает гипогликемический эффект у здоровых лиц. Повышает чувствительность периферических рецепторов к инсулину и утилизацию глюкозы клетками. Тормозит глюконеогенез в печени. Задерживает всасывание углеводов в кишечнике. Метформин стимулирует синтез гликогена, воздействуя на гликогенсинтазу. Увеличивает транспортную емкость всех типов мембранных переносчиков глюкозы. Кроме того, оказывает благоприятный эффект на метаболизм липидов; снижает содержание общего холестерина, ЛПНП и триглицеридов.
На фоне приема метформина масса тела пациента либо остается стабильной, либо умеренно снижается.
Сибутрамин.
Является пролекарством и проявляет свое действие in vivo >in vivo за счет метаболитов (первичные и вторичные амины), ингибирующих обратный захват моноаминов (серотонин, норадреналин и дофамин). Увеличение содержания в синапсах нейротрансмиттеров повышает активность центральных 5-НТ-серотониновых и адренергических рецепторов, что способствует увеличению чувства насыщения и снижению потребности в пище, а также увеличению термопродукции. Опосредованно активируя бета3-адренорецепторы, сибутрамин воздействует на бурую жировую ткань. Снижение массы тела сопровождается увеличением концентрации в сыворотке крови ЛПВП и понижением количества триглицеридов, общего холестерина, ЛПНП и мочевой кислоты. Сибутрамин и его метаболиты не влияют на высвобождение моноаминов, не ингибируют МАО; не обладают сродством к большому числу нейромедиаторных рецепторов, включая серотониновые (5-HT1, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-НТ2С), адренергические (бета1, бета2, бета3, альфа1, альфа2), дофаминовые (D1, D2), мускариновые, гистаминовые (H1), бензодиазепиновые и глутаматные NMDA-рецепторы.
МКЦ.
Является энтеросорбентом, обладает сорбционными свойствами и неспецифическим дезинтоксикационным действием. Связывает и выводит из организма различные микроорганизмы, продукты их жизнедеятельности, токсины экзогенной и эндогенной природы, аллергены, ксенобиотики, а также избыток некоторых продуктов обмена веществ и метаболитов, ответственных за развитие эндогенного токсикоза.
Одновременное применение метформина и сибутрамина с МКЦ увеличивает терапевтическую эффективность используемой комбинации у пациентов с избыточной массой тела и сахарным диабетом типа 2.
Pharmacokinetics
Метформин.
Всасывание. После приема внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. maxCmax в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль, Tmax - 2,5.
Распределение. Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы.
Метаболизм. В очень незначительной степени подвергается метаболизму.
Выведение. Выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует об активной канальцевой секреции. 1/2T1/2 составляет приблизительно 6,5.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов с почечной недостаточностью 1/2T1/2 возрастает, появляется риск кумуляции метформина в организме.
Сибутрамин.
Всасывание. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При первичном прохождении через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента сYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (M1) и дидесметилсибутрамин (М2). После приема разовой дозы 15 мг maxCmax в крови M1 составляет 4 нг/мл (3,2-4,8 нг/мл), М2 - 6,4 нг/мл (5,6-7,2 нг/мл). Tmax - 1,2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (активные метаболиты). Одновременный прием пищи понижает maxCmax метаболитов на 30% и увеличивает maxTmax на 3 не изменяя AUC.
Распределение. Быстро распределяется по тканям. Связь с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). ssCss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы.
Метаболизм и выведение. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками. 1/2T1/2 сибутрамина - 1,1 M1 - 14 М2 - 16.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Пол. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.
Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пожилых здоровых лиц (средний возраст 70 лет) аналогична таковой у молодых.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает действие на AUC активных метаболитов M1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.
Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после однократного приема сибутрамина AUC активных метаболитов M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.
Всасывание. После приема внутрь метформин достаточно полно абсорбируется из ЖКТ. При одновременном приеме пищи абсорбция метформина снижается и задерживается. Абсолютная биодоступность составляет 50-60%. maxCmax в плазме составляет приблизительно 2 мкг/мл или 15 мкмоль, Tmax - 2,5.
Распределение. Метформин быстро распределяется в ткани организма. Практически не связывается с белками плазмы.
Метаболизм. В очень незначительной степени подвергается метаболизму.
Выведение. Выводится почками. Клиренс метформина у здоровых лиц составляет 400 мл/мин (в 4 раза больше, чем клиренс креатинина), что свидетельствует об активной канальцевой секреции. 1/2T1/2 составляет приблизительно 6,5.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
У пациентов с почечной недостаточностью 1/2T1/2 возрастает, появляется риск кумуляции метформина в организме.
Сибутрамин.
Всасывание. После приема внутрь быстро всасывается из ЖКТ не менее чем на 77%. При первичном прохождении через печень подвергается биотрансформации под влиянием изофермента сYP3A4 с образованием двух активных метаболитов (монодесметилсибутрамин (M1) и дидесметилсибутрамин (М2). После приема разовой дозы 15 мг maxCmax в крови M1 составляет 4 нг/мл (3,2-4,8 нг/мл), М2 - 6,4 нг/мл (5,6-7,2 нг/мл). Tmax - 1,2 ч (сибутрамин), 3-4 ч (активные метаболиты). Одновременный прием пищи понижает maxCmax метаболитов на 30% и увеличивает maxTmax на 3 не изменяя AUC.
Распределение. Быстро распределяется по тканям. Связь с белками составляет 97% (сибутрамин) и 94% (M1 и М2). ssCss активных метаболитов в крови достигается в течение 4 дней после начала лечения и примерно в 2 раза превышает концентрацию в плазме крови после приема разовой дозы.
Метаболизм и выведение. Активные метаболиты подвергаются гидроксилированию и конъюгации с образованием неактивных метаболитов, которые экскретируются преимущественно почками. 1/2T1/2 сибутрамина - 1,1 M1 - 14 М2 - 16.
Фармакокинетика в особых клинических случаях.
Пол. Имеющиеся в настоящее время ограниченные данные не указывают на существование клинически значимых различий в фармакокинетике у мужчин и женщин.
Пожилые пациенты. Фармакокинетика у пожилых здоровых лиц (средний возраст 70 лет) аналогична таковой у молодых.
Почечная недостаточность. Почечная недостаточность не оказывает действие на AUC активных метаболитов M1 и М2, кроме метаболита М2 у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе.
Печеночная недостаточность. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью после однократного приема сибутрамина AUC активных метаболитов M1 и М2 на 24% выше, чем у здоровых лиц.
Indications for use
Снижение массы тела при алиментарном ожирении с индексом массы тела 27 кг/м2 и более в сочетании с сахарным диабетом типа 2 и дислипидемией.
Contraindications
Повышенная чувствительность. диабетический кетоацидоз. диабетическая прекома. диабетическая кома. нарушение функции почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин). нарушение функции печени. острые состояния. при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при диарее. рвоте). тяжелые инфекционные заболевания. шок. сердечно-сосудистые заболевания (в анамнезе и в настоящее время). ишемическая болезнь сердца (инфаркт миокарда. стенокардия). хроническая сердечная недостаточность в стадии декомпенсации. окклюзионные заболевания периферических артерий. тахикардия. аритмия. цереброваскулярные заболевания (инсульт. транзиторные нарушения мозгового кровообращения). неконтролируемая артериальная гипертензия (АД выше 145/90 мм ) ( см «Меры предосторожности»). клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний. которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (в тч дыхательная недостаточность. сердечная недостаточность. острый инфаркт миокарда). хронический алкоголизм. острое отравление этанолом. тиреотоксикоз. доброкачественная гиперплазия предстательной железы. феохромоцитома. закрытоугольная глаукома. обширные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии). лактоацидоз (в тч в анамнезе). установленная фармакологическая или наркотическая зависимость. период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащего контрастного средства. соблюдение гипокалорийной диеты (менее 1000 ккал/сут). наличие органических причин ожирения (например гипотиреоз). серьезные нарушения питания - нервная анорексия или нервная булимия. психические заболевания. синдром Жиля де ла Туретта (генерализованные тики). одновременный прием ингибиторов МАО (например фентермин. фенфлурамин. дексфенфлурамин. этиламфетамин. эфедрин) или их применение в течение 2 нед до приема сибутрамина и 2 нед после окончания его приема. прием других ЛС. действующих на ЦНС. ингибирующих обратный захват серотонина (например антидепрессанты. нейролептики). снотворных ЛС. содержащих триптофан. а также других ЛС центрального действия для снижения массы тела или лечения психических расстройств. беременность и период кормления грудью. возраст до 18 и старше 65 лет.
Restrictions on use
Аритмии в анамнезе; хроническая недостаточность кровообращения; заболевания коронарных артерий (в тч в анамнезе), кроме ишемической болезни сердца (инфаркт миокарда, стенокардия); глаукома, кроме закрытоугольной глаукомы; холелитиаз; артериальная гипертензия (контролируемая и в анамнезе); неврологические нарушения, включая задержку умственного развития и судороги (в тч в анамнезе); эпилепсия; нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести; моторные и вербальные тики в анамнезе; склонность к кровотечению, нарушению свертываемости крови; прием ЛС, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов; лица старше 60 лет, выполняющие тяжелую физическую работу, что связано с повышенным риском развития у них лактоацидоза.
Use during pregnancy and lactation
Поскольку до настоящего времени не имеется достаточно убедительного количества исследований в отношении безопасности воздействия сибутрамина на плод, данное ЛС противопоказано в период беременности. Женщины, находящиеся в репродуктивном возрасте, во время приема комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должны пользоваться контрацептивными средствами.
Противопоказано применение комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] во время грудного вскармливания.
Противопоказано применение комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] во время грудного вскармливания.
Side effects
Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10). часто (≥1/100. <1/10). нечасто (≥1/1000. <1/100). редко (≥1/10000. <1/1000). очень редко (<1/10000). Побочные действия представлены в порядке снижения значимости.
Метформин.
Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактоацидоз; при длительном применении возможно снижение всасывания витамина В12. Снижение концентрации витамина В12 необходимо принимать во внимание у пациентов с мегалобластной анемией.
Со стороны нервной системы. Часто - нарушение вкуса.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто эти симптомы возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко - кожные реакции, такие как эритема, зуд, сыпь.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - нарушение показателей функции печени, гепатит, после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.
Сибутрамин.
Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 нед). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают. Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер. Побочные эффекты, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).
Со стороны ЦНС. Очень часто - сухость во рту и бессонница. часто - головная боль. головокружение. беспокойство. парестезии. а также изменение вкуса.
Со стороны ССС. Часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД, вазодилатация.
Со стороны системы органов пищеварения. Очень часто - потеря аппетита и запор; часто - тошнота и обострение геморроя. При склонности к запорам в первые дни необходим контроль за эвакуаторной функцией кишечника. При возникновении запора прием прекращают и принимают слабительное.
Со стороны кожных покровов. Часто - повышенное потоотделение.
Со стороны ССС. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и увеличение ЧСС. Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 нед).
Применение комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] у пациентов с повышенным АД см «Противопоказания» и «Меры предосторожности».
В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея. отеки. гриппоподобный синдром. зуд кожи. боль в спине. боль в животе. парадоксальное повышение аппетита. жажда. ринит. депрессия. сонливость. эмоциональная лабильность. тревожность. раздражительность. нервозность. острый интерстициальный нефрит. кровотечения. пурпура Шенлейн-Геноха (кровоизлияния в кожу). судороги. тромбоцитопения. транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.
В ходе постмаркетинговых исследований сибутрамина были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.
Со стороны ССС. Мерцательная аритмия.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отек Квинке) и анафилаксии).
Нарушения психики. Психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний ЛС необходимо отменить.
Со стороны нервной системы. Судороги, кратковременные нарушения памяти.
Со стороны органа зрения. Затуманивание зрения (пелена перед глазами).
Со стороны ЖКТ. Диарея, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Задержка мочи.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.
Метформин.
Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - лактоацидоз; при длительном применении возможно снижение всасывания витамина В12. Снижение концентрации витамина В12 необходимо принимать во внимание у пациентов с мегалобластной анемией.
Со стороны нервной системы. Часто - нарушение вкуса.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - тошнота, рвота, диарея, боли в животе, отсутствие аппетита. Наиболее часто эти симптомы возникают в начальный период лечения и в большинстве случаев спонтанно проходят. Медленное увеличение дозы может улучшить желудочно-кишечную переносимость.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень редко - кожные реакции, такие как эритема, зуд, сыпь.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Очень редко - нарушение показателей функции печени, гепатит, после отмены метформина эти нежелательные явления полностью исчезают.
Сибутрамин.
Чаще всего побочные эффекты возникают в начале лечения (в первые 4 нед). Их выраженность и частота с течением времени ослабевают. Побочные эффекты носят, в целом, нетяжелый и обратимый характер. Побочные эффекты, в зависимости от воздействия на органы и системы органов, представлены в следующем порядке: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10).
Со стороны ЦНС. Очень часто - сухость во рту и бессонница. часто - головная боль. головокружение. беспокойство. парестезии. а также изменение вкуса.
Со стороны ССС. Часто - тахикардия, ощущение сердцебиения, повышение АД, вазодилатация.
Со стороны системы органов пищеварения. Очень часто - потеря аппетита и запор; часто - тошнота и обострение геморроя. При склонности к запорам в первые дни необходим контроль за эвакуаторной функцией кишечника. При возникновении запора прием прекращают и принимают слабительное.
Со стороны кожных покровов. Часто - повышенное потоотделение.
Со стороны ССС. Наблюдается умеренный подъем АД в покое на 1-3 мм и умеренное увеличение пульса на 3-7 уд./мин. В отдельных случаях не исключаются более выраженное повышение АД и увеличение ЧСС. Клинически значимые изменения АД и пульса регистрируются преимущественно в начале лечения (в первые 4-8 нед).
Применение комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] у пациентов с повышенным АД см «Противопоказания» и «Меры предосторожности».
В единичных случаях при лечении сибутрамином описаны следующие нежелательные клинически значимые явления: дисменорея. отеки. гриппоподобный синдром. зуд кожи. боль в спине. боль в животе. парадоксальное повышение аппетита. жажда. ринит. депрессия. сонливость. эмоциональная лабильность. тревожность. раздражительность. нервозность. острый интерстициальный нефрит. кровотечения. пурпура Шенлейн-Геноха (кровоизлияния в кожу). судороги. тромбоцитопения. транзиторное повышение активности печеночных ферментов в крови.
В ходе постмаркетинговых исследований сибутрамина были описаны дополнительные побочные реакции, перечисленные ниже по системам органов.
Со стороны ССС. Мерцательная аритмия.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности (от умеренных высыпаний на коже и крапивницы до ангионевротического отека (отек Квинке) и анафилаксии).
Нарушения психики. Психоз, состояния суицидально направленного мышления, суицид и мания. При возникновении подобных состояний ЛС необходимо отменить.
Со стороны нервной системы. Судороги, кратковременные нарушения памяти.
Со стороны органа зрения. Затуманивание зрения (пелена перед глазами).
Со стороны ЖКТ. Диарея, рвота.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Алопеция.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Задержка мочи.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нарушения эякуляции/оргазма, импотенция, нарушение менструального цикла, маточные кровотечения.
Interaction
Метформин.
Противопоказанные комбинации.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить, в зависимости от функции почек, за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять не менее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации.
Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты, печеночной недостаточности.
Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и ЛС, содержащих этанол.
Комбинации, требующие осторожности.
Даназол. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
Хлорпромазин. При приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.
ГКС системного и местного действия. Снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
Диуретики. Одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если сl креатинина ниже 60 мл/мин.
Бета2-адреномиметики в виде инъекций: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.
При одновременном применении вышеперечисленных ЛС может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.
Ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные ЛС. Могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин: повышает абсорбцию и maxCmax метформина.
Катионные ЛС (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах: конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его maxCmax.
Сибутрамин.
Ингибиторы микросомального окисления, включая ингибиторы изофермента сYP3A4 (в тч кетоконазол, эритромицин, циклоспорин): повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.
Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон: могут ускорять метаболизм сибутрамина.
Одновременное применение нескольких ЛС, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с СИОЗС (ЛС для лечения депрессии), некоторыми ЛС для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми ЛС (декстрометорфан). Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивных средств.
При одновременном приеме сибутрамина и алкоголя не было отмечено усиление негативного действия алкоголя. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.
При одновременном применении с сибутрамином других ЛС, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.
Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с ЛС, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа ЛС включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические средства, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих ЛС с сибутрамином следует соблюдать осторожность.
Совместное применение сибутрамина с ЛС для снижения массы тела, действующими на ЦНС, или ЛС для лечения психических расстройств противопоказано.
Противопоказанные комбинации.
Йодсодержащие рентгеноконтрастные средства. На фоне функциональной почечной недостаточности у больных сахарным диабетом радиологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызвать развитие лактоацидоза. Лечение метформином необходимо отменить, в зависимости от функции почек, за 48 ч до или на время рентгенологического исследования с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств и не возобновлять не менее 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Нерекомендуемые комбинации.
Алкоголь. При острой алкогольной интоксикации увеличивается риск развития лактоацидоза, особенно в случае недостаточного питания, соблюдения низкокалорийной диеты, печеночной недостаточности.
Во время приема препарата следует избегать приема алкоголя и ЛС, содержащих этанол.
Комбинации, требующие осторожности.
Даназол. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежание гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
Хлорпромазин. При приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает концентрацию глюкозы в крови, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем концентрации глюкозы в крови.
ГКС системного и местного действия. Снижают толерантность к глюкозе, повышают концентрацию глюкозы в крови, иногда вызывая кетоз. При лечении ГКС и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы метформина под контролем концентрации глюкозы в крови.
Диуретики. Одновременный прием петлевых диуретиков может привести к развитию лактоацидоза из-за возможной функциональной почечной недостаточности. Не следует назначать метформин, если сl креатинина ниже 60 мл/мин.
Бета2-адреномиметики в виде инъекций: повышают концентрацию глюкозы в крови вследствие стимуляции бета2-адренорецепторов. В этом случае необходим контроль концентрации глюкозы в крови. При необходимости рекомендуется назначение инсулина.
При одновременном применении вышеперечисленных ЛС может потребоваться более частый контроль концентрации глюкозы в крови, особенно в начале лечения. При необходимости доза метформина может быть скорректирована в процессе лечения и после его прекращения.
Ингибиторы АПФ и другие антигипертензивные ЛС. Могут снижать концентрацию глюкозы в крови. При необходимости следует скорректировать дозу метформина.
При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно развитие гипогликемии.
Нифедипин: повышает абсорбцию и maxCmax метформина.
Катионные ЛС (амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм и ванкомицин), секретирующиеся в почечных канальцах: конкурируют с метформином за канальцевые транспортные системы и могут приводить к увеличению его maxCmax.
Сибутрамин.
Ингибиторы микросомального окисления, включая ингибиторы изофермента сYP3A4 (в тч кетоконазол, эритромицин, циклоспорин): повышают в плазме крови концентрации метаболитов сибутрамина с повышением ЧСС и клинически несущественным увеличением интервала QT.
Рифампицин, антибиотики из группы макролидов, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и дексаметазон: могут ускорять метаболизм сибутрамина.
Одновременное применение нескольких ЛС, повышающих содержание серотонина в плазме крови, может привести к развитию серьезного взаимодействия. Так называемый серотониновый синдром может развиться в редких случаях при одновременном применении сибутрамина с СИОЗС (ЛС для лечения депрессии), некоторыми ЛС для лечения мигрени (суматриптан, дигидроэрготамин), сильнодействующими анальгетиками (пентазоцин, петидин, фентанил) или противокашлевыми ЛС (декстрометорфан). Сибутрамин не влияет на действие пероральных контрацептивных средств.
При одновременном приеме сибутрамина и алкоголя не было отмечено усиление негативного действия алкоголя. Однако алкоголь абсолютно не сочетается с рекомендуемыми при приеме сибутрамина диетическими мероприятиями.
При одновременном применении с сибутрамином других ЛС, влияющих на гемостаз или функцию тромбоцитов, увеличивается риск развития кровотечений.
Лекарственное взаимодействие при одновременном применении сибутрамина с ЛС, повышающими АД и ЧСС, в настоящее время недостаточно полно изучено. Эта группа ЛС включает деконгестанты, противокашлевые, противопростудные и противоаллергические средства, в состав которых входят эфедрин или псевдоэфедрин. Поэтому в случаях одновременного приема этих ЛС с сибутрамином следует соблюдать осторожность.
Совместное применение сибутрамина с ЛС для снижения массы тела, действующими на ЦНС, или ЛС для лечения психических расстройств противопоказано.
Overdose
Метформин.
Симптомы. При применении метформина в дозе 85 г (в 42,5 раза превышающая максимальную суточную дозу) не наблюдалось гипогликемии, однако отмечалось развитие лактоацидоза.
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.
Лечение. В случае появления признаков лактоацидоза лечение необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.
Сибутрамин.
Имеются крайне ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с передозировкой: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение. Следует известить своего лечащего врача в случае предполагаемой передозировки.
Лечение. Какого-либо специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнять общие мероприятия: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием ССС, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Пациентам с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.
При передозировке следует немедленно отменить прием комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая].
Симптомы. При применении метформина в дозе 85 г (в 42,5 раза превышающая максимальную суточную дозу) не наблюдалось гипогликемии, однако отмечалось развитие лактоацидоза.
Значительная передозировка или сопряженные факторы риска могут привести к развитию лактоацидоза.
Лечение. В случае появления признаков лактоацидоза лечение необходимо немедленно прекратить, пациента срочно госпитализировать и, определив концентрацию лактата, уточнить диагноз. Наиболее эффективным мероприятием по выведению из организма лактата и метформина является гемодиализ. Проводят также симптоматическое лечение.
Сибутрамин.
Имеются крайне ограниченные данные по поводу передозировки сибутрамина. Наиболее часто встречающиеся неблагоприятные реакции, связанные с передозировкой: тахикардия, повышение АД, головная боль, головокружение. Следует известить своего лечащего врача в случае предполагаемой передозировки.
Лечение. Какого-либо специального лечения и специфических антидотов не существует. Необходимо выполнять общие мероприятия: обеспечить свободное дыхание, наблюдать за состоянием ССС, а также при необходимости осуществить поддерживающую симптоматическую терапию. Своевременное применение активированного угля, а также промывание желудка может уменьшить поступление сибутрамина в организм. Пациентам с повышенным АД и тахикардией можно назначить бета-адреноблокаторы. Эффективность форсированного диуреза или гемодиализа не установлена.
При передозировке следует немедленно отменить прием комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая].
Method of drug use and dosage
Внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 1 табл., содержащую 850 мг метформина, и 1 капс., содержащую 10 мг сибутрамина. Обычная поддерживающая доза метформина - 1700 мг/сут. Максимальная суточная доза метформина - 2550 мг.
Application precautions
Лактат-ацидоз.
Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактат-ацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими симптомами, болью в животе и выраженной астенией. Лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой.
Диагностическими лабораторными показателями являются: снижение рН крови (менее 7,25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием ЛС и немедленно обратиться к врачу.
Хирургические операции.
Применение комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Функция почек.
Поскольку метформин выводится почками, перед началом приема комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пациентов пожилого возраста, при одновременном применении антигипертензивных препаратов, диуретиков или НПВС.
Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).
Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.
Рекомендуется проявлять осторожность при применении комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (в тч производные сульфонилмочевины, репаглинид).
Комбинацию метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3 мес составило менее 5 кг. Лечение комбинацией метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии комбинацией метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.
У пациентов, принимающих комбинацию метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая], необходимо измерять АД и ЧСС. В первые 3 мес лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 нед, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое на ≥10 уд./мин или систолического/диастолического давления на ≥10 мм , необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм , этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм , лечение комбинацией метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должно быть приостановлено ( см «Побочные действия»).
У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.
Особого внимания требует одновременное назначение ЛС, увеличивающих интервал QT. К этим ЛС относятся H1-гистаминоблокаторы (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия ( см «Взаимодействие»).
Интервал между приемом ингибиторов МАО (в тч фуразолидон, прокарбазин, селегилин) и комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должен составлять не менее 2 нед.
Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах. При пропуске дозы комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] не следует принимать в следующий прием двойную дозу ЛС, рекомендовано продолжать дальнейший прием ЛС по предписанной схеме. Длительность приема не должна превышать 1 год.
При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих ЛС, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.
Хотя клинические данные о пристрастии к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Прием комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период его применения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лактат-ацидоз является редким, но серьезным (высокая смертность при отсутствии неотложного лечения) осложнением, которое может возникнуть из-за кумуляции метформина. Случаи лактоацидоза при приеме метформина возникали в основном у больных сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью.
Следует учитывать и другие сопряженные факторы риска, такие как декомпенсированный сахарный диабет, кетоз, продолжительное голодание, алкоголизм, печеночная недостаточность и любое состояние, связанное с выраженной гипоксией. Это может помочь снизить частоту случаев возникновения лактоацидоза.
Следует учитывать риск развития лактат-ацидоза при появлении неспецифических признаков, таких как мышечные судороги, сопровождающиеся диспепсическими симптомами, болью в животе и выраженной астенией. Лактат-ацидоз характеризуется ацидотической одышкой, болью в животе и гипотермией с последующей комой.
Диагностическими лабораторными показателями являются: снижение рН крови (менее 7,25), содержание лактата в плазме крови свыше 5 ммоль/л, повышенные анионный промежуток и отношение лактат/пируват. При подозрении на метаболический ацидоз необходимо прекратить прием ЛС и немедленно обратиться к врачу.
Хирургические операции.
Применение комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должно быть прекращено за 48 ч до проведения плановых хирургических операций и может быть продолжено не ранее чем через 48 ч после, при условии, что в ходе обследования почечная функция была признана нормальной.
Функция почек.
Поскольку метформин выводится почками, перед началом приема комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] и регулярно в последующем необходимо определять клиренс креатинина: не реже 1 раза в год у пациентов с нормальной функцией почек и 2-4 раза в год у пациентов пожилого возраста, а также у пациентов с клиренсом креатинина на нижней границе нормы.
Следует проявлять особую осторожность при возможном нарушении функций почек у пациентов пожилого возраста, при одновременном применении антигипертензивных препаратов, диуретиков или НПВС.
Пациентам рекомендуется продолжать соблюдать диету с равномерным потреблением углеводов в течение дня. Пациентам с избыточной массой тела рекомендуется продолжать соблюдать гипокалорийную диету (но не менее 1000 ккал/сут).
Рекомендуется регулярно проводить стандартные лабораторные анализы для контроля сахарного диабета.
Рекомендуется проявлять осторожность при применении комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] в комбинации с инсулином или другими гипогликемическими средствами (в тч производные сульфонилмочевины, репаглинид).
Комбинацию метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] следует применять только в тех случаях, когда все немедикаментозные мероприятия по снижению массы тела малоэффективны - если снижение массы тела в течение 3 мес составило менее 5 кг. Лечение комбинацией метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должно осуществляться в рамках комплексной терапии по снижению массы тела под контролем врача, имеющего практический опыт лечения ожирения. Комплексная терапия включает в себя как изменение диеты и образа жизни, так и увеличение физической активности. Важным компонентом терапии является создание предпосылок к стойкому изменению пищевого поведения и образа жизни, которые необходимы для сохранения достигнутого снижения массы тела и после отмены медикаментозной терапии. Пациентам необходимо в рамках терапии комбинацией метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] изменить свой жизненный уклад и привычки таким образом, чтобы после завершения лечения обеспечить сохранение достигнутого уменьшения массы тела. Пациенты должны четко представлять себе что несоблюдение этих требований приведет к повторному увеличению массы тела и повторным обращениям к лечащему врачу.
У пациентов, принимающих комбинацию метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая], необходимо измерять АД и ЧСС. В первые 3 мес лечения эти параметры следует контролировать каждые 2 нед, а затем ежемесячно. Если во время двух визитов подряд выявляется увеличение ЧСС в покое на ≥10 уд./мин или систолического/диастолического давления на ≥10 мм , необходимо прекратить лечение. У пациентов с артериальной гипертензией, у которых на фоне гипотензивной терапии АД выше 145/90 мм , этот контроль должен проводиться особенно тщательно и, при необходимости, через более короткие интервалы. У пациентов, у которых АД дважды при повторном измерении превышало 145/90 мм , лечение комбинацией метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должно быть приостановлено ( см «Побочные действия»).
У пациентов с синдромом апноэ во сне необходимо особенно тщательно контролировать АД.
Особого внимания требует одновременное назначение ЛС, увеличивающих интервал QT. К этим ЛС относятся H1-гистаминоблокаторы (астемизол, терфенадин); антиаритмические препараты, увеличивающие интервал QT (амиодарон, хинидин, флекаинид, мексилетин, пропафенон, соталол); стимулятор моторики ЖКТ цизаприд; пимозид, сертиндол и трициклические антидепрессанты. Это касается и состояний, которые способны приводить к увеличению интервала QT, таких как гипокалиемия и гипомагниемия ( см «Взаимодействие»).
Интервал между приемом ингибиторов МАО (в тч фуразолидон, прокарбазин, селегилин) и комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] должен составлять не менее 2 нед.
Хотя не установлена связь между приемом сибутрамина и развитием первичной легочной гипертензии, однако, учитывая общеизвестный риск препаратов данной группы, при регулярном медицинском контроле необходимо особое внимание обращать на такие симптомы, как прогрессирующее диспноэ (нарушение дыхания), боль в грудной клетке и отеки на ногах. При пропуске дозы комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] не следует принимать в следующий прием двойную дозу ЛС, рекомендовано продолжать дальнейший прием ЛС по предписанной схеме. Длительность приема не должна превышать 1 год.
При совместном приеме сибутрамина и других ингибиторов обратного захвата серотонина существует повышенный риск развития кровотечений. У пациентов, предрасположенных к кровотечениям, а также принимающих ЛС, влияющие на гемостаз или функцию тромбоцитов, сибутрамин следует применять с осторожностью.
Хотя клинические данные о пристрастии к сибутрамину отсутствуют, следует выяснить, не было ли в анамнезе пациента случаев лекарственной зависимости и обратить внимание на возможные признаки злоупотребления лекарственными препаратами.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Прием комбинации метформин + [сибутрамин + целлюлоза микрокристаллическая] может ограничить способность к управлению транспортными средствами и механизмами. В период его применения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2014.
Included in the composition
- 24.6-38.3€ Reduxin Met (2 firms)