Atosiban

Hormones of the hypothalamus, pituitary gland, gonadotropins and their antagonists

 Atosibanum ( Atosibani).

 1-(3-Меркаптопропановая кислота)-2-(O-этил-D-тирозин)-4-L-треонин-8-L-орнитин-окситоцин.

 90779-69-4.

 G02CX01 Атозибан.

 Список кодов МКБ-10.
 • O60 Преждевременные роды.

 У здоровых небеременных женщин, получавших атозибан в виде инфузии (от 10 до 300 мкг/мин в течение 12 ч), устойчивая концентрация в плазме крови увеличивалась пропорционально дозе. Было установлено, что фармакокинетические показатели (объем распределения, клиренс и период полувыведения) не зависят от дозы.
 Распределение.
 В случаях преждевременных родов у женщин, получавших атозибан в виде внутривенной инфузии (300 мкг/мин в течение 6-12 ч), устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 1 ч после начала инфузии (в среднем 442 ± 73 нг/мл, в интервале 298-533 нг/мл). После прекращения инфузии концентрация препарата в плазме быстро снижается со значениями начального (t_a) и конечного (t_b) периода полувыведения 0,21 ± 0,01 и 1,7 ± 0,3 соответственно. Среднее значение клиренса - 41,8 ± 8,2 л/ Среднее значение объема распределения составляет 18,3 ± 6,8 л.
 Связь атозибана с белками плазмы у беременных женщин составляет от 46 до 48%. Неизвестно, имеются ли существенные различия в содержании свободной фракции в организмах матери и плода. Атозибан не проникает в эритроциты. Атозибан проникает через плацентарный барьер. После введения атозибана здоровой беременной женщине со скоростью 300 мкг/мин соотношение концентрации атозибана в организме плода и концентрации атозибана в организме матери равно 0,12.
 Метаболизм.
 В плазме крови и мочи человека идентифицировано 2 метаболита. Соотношение концентрации основного метаболита Ml и концентрации атозибана в плазме крови составило 1,4 и 2,8 на второй час после начала инфузии и после ее прекращения, соответственно. Неизвестно, накапливается ли Ml в тканях. Основной метаболит Ml приблизительно в 10 раз слабее, чем атозибан, угнетает вызванные окситоцином сокращения матки in vitro. Метаболит Ml проникает в грудное молоко ( см раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).
 Ингибирование атозибаном изоформ цитохрома P₄₅₀ маловероятно ( см раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).
 Выведение.
 Атозибан определяется в моче в очень малых количествах. Концентрация атозибана в моче в 50 раз меньше концентрации Ml. Неизвестно, какая доля атозибана выводится через кишечник.
 Фармакокинетика в особых группах пациенток.
 Фармакокинетика атозибана у пациенток с почечной и печеночной недостаточностью не изучалась.

 Атозибан - синтетический пептид ([Мра¹, D‑Tyr(Et)², Thr⁴, Orn⁸]‑окситоцин. Связываясь с рецепторами окситоцина человека, атозибан является конкурентным антагонистом человеческого окситоцина. В ходе доклинических исследований было показано, что атозибан, взаимодействуя с рецепторами окситоцина, снижает частоту маточных сокращений и тонус миометрия, что приводит к подавлению сократимости матки. Также атозибан связывается с рецепторами вазопрессина, ингибируя таким образом его действие. При доклинических исследованиях не было выявлено признаков воздействия атозибана на сердечно‑сосудистую систему.
 В случае развития преждевременных родов у женщины атозибан в рекомендованных дозах подавляет сокращения матки и обеспечивает матке функциональный покой. Расслабление матки после введения атозибана достигается быстро, в течение 10 мин сократительная активность миометрия существенно снижается, поддерживая стабильный функциональный покой матки (£4 сокращений в час) в течение 12.
 Клинические исследования.
 В клиническое исследование фазы III (CAP‑001) было включено 742 женщины с преждевременными родами на 23-33 неделе беременности. Пациентки были рандомизированы в 2 группы и получали атозибан или b‑адреномиметики (дозу препарата подбирали методом титрования) для снижения родовой деятельности.
 Первичная конечная точка - доля женщин с остановленными преждевременными родами, не требующими дополнительного введения токологических препаратов в течение 7 дней с момента начала лечения.
 Вторичная конечная точка - число женщин, у которых были остановлены преждевременные роды в период 48 ч после начала лечения.
 Средний срок беременности на момент родов составил 35,6 ± 3,9 и 35,3 ± 4,2 недели у женщин, применявших атозибан и b‑адреномиметики, соответственно (p = 0,37). Исследование показало, что у 59,6% (n = 201) и 47,7% (n = 163) беременных женщин, применявших атозибан и b‑адреномиметики (p = 0,0004) соответственно, был и остановлены преждевременные роды, а также не требовалось введение альтернативных токолитиков. Большая часть негативных результатов применения атозибана была обусловлена плохой переносимостью. Случаи недостаточной эффективности лечения вследствие плохой переносимости препарата (p = 0,0003) чаще встречались в группе применения атозибана (n = 48, 14,2%), нежели в группе, получавшей b‑адреномиметики (n = 20, 5,8%).
 Данное исследование показало, что вероятность достижения первичной конечной точки (остановка преждевременных родов и отсутствие необходимости введения альтернативных токолитиков в течение 7 дней после начала лечения) сопоставима у пациенток на 24-28 неделях беременности, принимавших атозибан или b‑адреномиметики. Также следует отметить, что заключение было сделано на основе данных небольшой выборки (n = 129 пациентов).
 В отношении достижения вторичной конечной точки эффективность применения атозибана была сравнима с применением b‑адреномиметиков.
 Число поступивших в отделение реанимации новорожденных было сходным (приблизительно 30%), так же, как и длительность пребывания на искусственной вентиляции легких. Средний вес новорожденного составил 2491 ± 813 г в группе применения атозибана и 2461 ± 831 г в группе применения b‑адреномиметиков (p = 0,58). Полученные данные о состоянии здоровья пациенток и новорожденных были сходны в обеих группах. Однако на основе имеющихся данных исключить наличие различий у препаратов нельзя.
 Из 361 пациентки, принимавшей атозибан при проведении клинического исследования III фазы, 73 беременные женщины получили 1 повторный курс лечения, 8 женщин - 2 повторных курса, 2 женщины - 3 повторных курса.
 При проведении плацебо‑контролируемого клинического исследования уровень перинатальной смертности составил 5/295 (1,7%) в группе пациентов, принимавшей плацебо, и 15/288 (5,2%) в группе, принимавшей атозибан, включая 2 зафиксированных случая смерти детей в возрасте 5 и 8 месяцев. 11 случаев гибели плода в группе применения атозибана были зафиксированы на 20-24 неделе беременности. Отмечено, что распределение субъектов подгруппы 20-24 недели беременности между группами применения препаратов (группа атозибана - 19 пациенток, плацебо - 4 пациентки) было неравномерным. В подгруппе беременных женщин со сроком беременности более 24 недель уровень перинатальной смертности был сопоставим для обеих групп препаратов (1,7% в группе плацебо, 1,5% - в группе атозибана).
 В ходе проведения контролируемых рандомизированных исследований безопасность и эффективность применения атозибана у женщин со сроком беременности менее 24 недель не оценивалась.

 Препарат Атозибан показан к применению при угрозе преждевременных родов у беременных при наличии следующих критериев:
 · регулярные сокращения матки продолжительностью не менее 30 с и частотой 4 и более в течение 30 минут;
 · раскрытие шейки матки от 1 до 3 см (0-3 см для нерожавших женщин) и сглаживание шейки матки более чем на 50%;
 · срок беременности от 24 до 33 полных недель;
 · нормальная частота сердечных сокращений у плода.

 Как показали исследования in vitro, атозибан не является субстратом системы цитохрома P₄₅₀ и не ингибирует метаболизм препаратов ферментами этой системы, поэтому маловероятно участие атозибана в лекарственных взаимодействиях, опосредованных цитохромом P₄₅₀.
 В ходе исследования у здоровых женщин‑добровольцев при совместном применении с бетаметазоном и лабеталолом не было отмечено клинически значимых взаимодействий.

 Описано несколько случаев передозировки. Специфические симптомы и признаки отсутствуют. Специфический антидот атозибана неизвестен.

 В случае применения атозибана при подозрении на преждевременный разрыв околоплодного пузыря преимущества задержки родов следует сопоставить с потенциальным риском развития хориоамнионита.
 Опыт применения атозибана у пациенток с нарушением функций печени и почек отсутствует. Нарушение функции почек не требует изменения дозы, поскольку почкам и выводится очень незначительное количество атозибана. У пациенток с нарушением функции печени атозибан следует применять с осторожностью ( см разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).
 Опыт применения атозибана при многоплодной беременности, а также при сроках беременности от 24 до 27 недель ограничен (из‑за небольшого числа беременных, получавших терапию атозибаном). Преимущество применения атозибана в этих подгруппах не установлено.
 Возможно повторное применение препарата Атозибан, но не рекомендуется применение более 3‑х повторных курсов (из‑за ограниченного клинического опыта повторного применения).
 В случае внутриутробной задержки развития плода решение о продлении введения или о повторном введении препарата Атозибан зависит от оценки зрелости плода.
 В случае отсутствия снижения сократительной активности матки во время введения атозибана следует проводить мониторинг сокращений матки, а также следить за частотой сердечных сокращений плода.
 Как антагонист окситоцина атозибан теоретически может способствовать релаксации матки и спровоцировать послеродовое маточное кровотечение. Поэтому следует постоянно проводить оценку степени кровопотери после родов. Во время клинических исследований атозибана нарушений сокращения мышц матки после родов не наблюдалось.
 Многоплодная беременность и лекарственные средства с токолитическим действием, такие как блокаторы «медленных» кальциевых каналов и b‑адреномиметики, связаны с повышенным риском отека легких. Поэтому атозибан следует применять с осторожностью в случае многоплодной беременности и/или сопутствующего применения других токолитиков ( см раздел «Побочное действие»).
 Исследования влияния атозибана на фертильность не проводилось.
 Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами.
 Не применимо.

 Описание было автоматически дополнено из инструкции препарата «Атозибан», поскольку у самого действующего вещества нет подробного описания.

 Особые отметки:

• 9.4-52.4€ Atosiban (2 firms)
• 53.5€ Traktocil (5 firms)
• — Анокситон (Фармасинтез-Тюмень ООО )
• — Атозицел (2 firms)