Pharmacological Group
Latin name
Daptomycinum ( Daptomycini).
Chemical name
N-Деканоил-L-триптофил-L-аспарагинил-L-аспартил-L-треонилглицил-L-орнитил-L-аспартил-D-аланил-L-аспартилглицил-D-серил-трео-3-метил-L-глутамил-3-антранилоил-L-аланин[егр]1-лактон.
Used in the treatment of
CAS Code
103060-53-3.
Pharmacological action
Антибактериальное, бактерицидное.
Characteristics of the substance
Циклический липопептид природного происхождения.
RxList.com.
Циклическое липопептидное антибактериальное средство, получаемое ферментацией Streptomyces roseosporus.
RxList.com.
Циклическое липопептидное антибактериальное средство, получаемое ферментацией Streptomyces roseosporus.
Pharmacodynamics
Фармакодинамика.
Даптомицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные штаммы (штаммы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду). In vitro спектр активности даптомицина охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий.
Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки и вызывает ее деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка, и вызывает гибель клетки.
В настоящее время механизм развития резистентности к даптомицину изучен не полностью. Также не установлены возможные изменения генома бактериальной клетки, подтверждающие развитие резистентности. Не выявлено развитие перекрестной резистентности к даптомицину, основанной на механизмах развития резистентности, присущих другим классам антибиотиков.
При применении даптомицина были получены сообщения о неэффективности лечения у пациентов с инфекционными заболеваниями, вызванными штаммами Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. При применении даптомицина в исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo он оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие.
In vitro даптомицин оказывал синергическое антибактериальное действие при применении вместе с аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus (включая некоторые метициллинрезистентные штаммы) и Enterococcus (включая некоторые ванкомицинрезистентные штаммы). Даптомицин не оказывал антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками.
Чувствительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae*, Streptococcus pyogenes* Streptococcus spp. группы G, сlostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Природно-резистентные микроорганизмы: грамотрицательные микроорганизмы.
*Виды с доказанной чувствительностью к даптомицину, по результатам клинических исследований.
Даптомицин активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотикорезистентные штаммы (штаммы, резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду). In vitro спектр активности даптомицина охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий.
Даптомицин связывается с клеточной мембраной бактериальной клетки и вызывает ее деполяризацию, что приводит к быстрому ингибированию синтеза ДНК, РНК, белка, и вызывает гибель клетки.
В настоящее время механизм развития резистентности к даптомицину изучен не полностью. Также не установлены возможные изменения генома бактериальной клетки, подтверждающие развитие резистентности. Не выявлено развитие перекрестной резистентности к даптомицину, основанной на механизмах развития резистентности, присущих другим классам антибиотиков.
При применении даптомицина были получены сообщения о неэффективности лечения у пациентов с инфекционными заболеваниями, вызванными штаммами Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis и Enterococcus faecium. При применении даптомицина в исследованиях in vitro >in vitro и in vivo >in vivo он оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие.
In vitro даптомицин оказывал синергическое антибактериальное действие при применении вместе с аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus (включая некоторые метициллинрезистентные штаммы) и Enterococcus (включая некоторые ванкомицинрезистентные штаммы). Даптомицин не оказывал антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками.
Чувствительные микроорганизмы: Staphylococcus aureus*, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus spp. (коагулазонегативные штаммы), Streptococcus agalactiae*, Streptococcus dysgalactiae*, Streptococcus pyogenes* Streptococcus spp. группы G, сlostridium perfringens, Peptostreptococcus spp.
Природно-резистентные микроорганизмы: грамотрицательные микроорганизмы.
*Виды с доказанной чувствительностью к даптомицину, по результатам клинических исследований.
Pharmacokinetics
При применении даптомицина в дозах 4-12 мг/кг 1 раз в сутки путем в/в инфузии длительностью 30 мин в течение 14 дней фармакокинетика в основном имеет линейный дозозависимый характер; ssCss достигается после применения 3-суточных доз даптомицина.
При применении даптомицина в дозах 4-6 мг в виде 2-минутной в/в инъекции фармакокинетика имела дозозависимый характер. Сопоставимая экспозиция (Cmax и AUC) продемонстрирована у здоровых добровольцев при применении даптомицина в/в в виде инфузии в течение 30 мин и в виде 2-минутной инъекции.
Распределение. У здоровых добровольцев ssVss даптомицина составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы.
В экспериментальных исследованиях у животных при однократном или повторном применении даптомицина проникновение его через ГЭБ и ГПБ было минимальным.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 90-93%. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, или находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, даптомицин связывается с белками плазмы крови в меньшей степени (84-88%).
Метаболизм. В исследованиях in vitro >in vitro даптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления. Поскольку даптомицин не оказывает какое-либо влияние на систему изоферментов цитохрома Р450 (CYP1А2, сYP2А6, сYP2С9, сYP2С19, сYP2D6, сYP2Е1 и сYP3А4), взаимодействие даптомицина с ЛС, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно.
В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита даптомицина: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт, путь метаболизма которого не установлен. В настоящее время неизвестно, где даптомицин подвергается метаболизму.
Выведение. Даптомицин выводится в основном почками. Активной тубулярной секреции даптомицина в почках практически не происходит. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг, почечный - 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится почками и 6% - через кишечник. Около 52% дозы даптомицина выводится в неизмененном виде почками.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов в возрасте старше 75 лет при применении даптомицина в/в в дозе 4 мг/кг в течение 30 мин общий клиренс даптомицина был в среднем на 35% ниже, а AUC - на 58% выше по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев в возрасте менее 75 лет. maxCmax даптомицина не изменялась.
Дети. Фармакокинетика даптомицина после однократного применения в дозе 4 мг/кг была изучена у пациентов трех возрастных подгрупп с инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями.
Фармакокинетические параметры даптомицина у подростков от 12 до 17 лет были сходными с таковыми у здоровых взрослых пациентов. У пациентов двух подгрупп младшего возраста (7-11 и 2-6 лет) общий клиренс даптомицина был выше, чем у пациентов 11-17 лет, что приводило к снижению системной биодоступности (Cmax и AUC) и уменьшению 1/2T1/2. У пациентов от 2 до 6 лет клиренс и 1/2T1/2 были схожими при применении даптомицина в дозе 8 или 10 мг/кг и в дозе 4 мг/кг. В исследовании у детей от 3 до 12 мес и от 13 до 24 мес после однократного применения даптомицина в дозе 4 и 6 мг/кг соответственно клиренс и 1/2T1/2 были схожими с таковыми у пациентов от 2 до 6 лет, получавших препарат однократно в дозе 4, 8 или 10 мг/кг. Результаты данных исследований показывают, что экспозиция у детей младше 12 лет при применении различных доз даптомицина ниже, чем у взрослых пациентов при применении в сопоставимых дозах.
Нарушение функции почек. При применении даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг однократно в виде в/в инфузии в течение 30 мин у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести отмечалось снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин и пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, средняя AUC была приблизительно в 2 и 3 раза больше соответственно по сравнению с показателями пациентов с неизмененной функцией почек.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению с данными здоровых добровольцев не изменялась.
У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Избыточная масса тела (ожирение). У пациентов с умеренным (ИМТ 25-40 кг/м2) и выраженным (ИМТ >40 кг/м2) ожирением отмечалось повышение AUC на 28 и 42% соответственно по сравнению с показателями пациентов с нормальной массой тела.
Пол. Не отмечено клинически значимое влияние пола на фармакокинетику даптомицина.
При применении даптомицина в дозах 4-6 мг в виде 2-минутной в/в инъекции фармакокинетика имела дозозависимый характер. Сопоставимая экспозиция (Cmax и AUC) продемонстрирована у здоровых добровольцев при применении даптомицина в/в в виде инфузии в течение 30 мин и в виде 2-минутной инъекции.
Распределение. У здоровых добровольцев ssVss даптомицина составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы.
В экспериментальных исследованиях у животных при однократном или повторном применении даптомицина проникновение его через ГЭБ и ГПБ было минимальным.
Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) связь с белками плазмы крови составляет приблизительно 90-93%. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, или находящихся на непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, даптомицин связывается с белками плазмы крови в меньшей степени (84-88%).
Метаболизм. В исследованиях in vitro >in vitro даптомицин не метаболизируется в печени путем микросомального окисления. Поскольку даптомицин не оказывает какое-либо влияние на систему изоферментов цитохрома Р450 (CYP1А2, сYP2А6, сYP2С9, сYP2С19, сYP2D6, сYP2Е1 и сYP3А4), взаимодействие даптомицина с ЛС, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно.
В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита даптомицина: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт, путь метаболизма которого не установлен. В настоящее время неизвестно, где даптомицин подвергается метаболизму.
Выведение. Даптомицин выводится в основном почками. Активной тубулярной секреции даптомицина в почках практически не происходит. После в/в введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7-9 мл/ч/кг, почечный - 4-7 мл/ч/кг. При однократном применении 78% даптомицина выводится почками и 6% - через кишечник. Около 52% дозы даптомицина выводится в неизмененном виде почками.
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов в возрасте старше 75 лет при применении даптомицина в/в в дозе 4 мг/кг в течение 30 мин общий клиренс даптомицина был в среднем на 35% ниже, а AUC - на 58% выше по сравнению с этими показателями у здоровых добровольцев в возрасте менее 75 лет. maxCmax даптомицина не изменялась.
Дети. Фармакокинетика даптомицина после однократного применения в дозе 4 мг/кг была изучена у пациентов трех возрастных подгрупп с инфекциями, вызванными грамположительными возбудителями.
Фармакокинетические параметры даптомицина у подростков от 12 до 17 лет были сходными с таковыми у здоровых взрослых пациентов. У пациентов двух подгрупп младшего возраста (7-11 и 2-6 лет) общий клиренс даптомицина был выше, чем у пациентов 11-17 лет, что приводило к снижению системной биодоступности (Cmax и AUC) и уменьшению 1/2T1/2. У пациентов от 2 до 6 лет клиренс и 1/2T1/2 были схожими при применении даптомицина в дозе 8 или 10 мг/кг и в дозе 4 мг/кг. В исследовании у детей от 3 до 12 мес и от 13 до 24 мес после однократного применения даптомицина в дозе 4 и 6 мг/кг соответственно клиренс и 1/2T1/2 были схожими с таковыми у пациентов от 2 до 6 лет, получавших препарат однократно в дозе 4, 8 или 10 мг/кг. Результаты данных исследований показывают, что экспозиция у детей младше 12 лет при применении различных доз даптомицина ниже, чем у взрослых пациентов при применении в сопоставимых дозах.
Нарушение функции почек. При применении даптомицина в дозе 4 или 6 мг/кг однократно в виде в/в инфузии в течение 30 мин у пациентов с нарушением функции почек различной степени тяжести отмечалось снижение клиренса и повышение AUC даптомицина. У пациентов с сl креатинина <30 мл/мин и пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа, средняя AUC была приблизительно в 2 и 3 раза больше соответственно по сравнению с показателями пациентов с неизмененной функцией почек.
Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению с данными здоровых добровольцев не изменялась.
У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.
Избыточная масса тела (ожирение). У пациентов с умеренным (ИМТ 25-40 кг/м2) и выраженным (ИМТ >40 кг/м2) ожирением отмечалось повышение AUC на 28 и 42% соответственно по сравнению с показателями пациентов с нормальной массой тела.
Пол. Не отмечено клинически значимое влияние пола на фармакокинетику даптомицина.
Indications for use
Осложненные инфекции кожи и мягких тканей у взрослых. вызванные чувствительными аэробными грамположительными бактериями. бактериемия. вызванная Staphylococcus aureus. включая правосторонний инфекционный эндокардит у взрослых.
Contraindications
Гиперчувствительность к даптомицину; возраст младше 18 лет (применение даптомицина у пациентов данной категории не изучалось).
Restrictions on use
Нарушение функции почек легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-80 мл/мин), ожирение, нарушение функции печени тяжелой степени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), а также пациенты в возрасте старше 65 лет; одновременное применение с потенциально нефротоксичными ЛС (необходимо обеспечить дополнительный регулярный контроль функции почек у всех пациентов независимо от исходного состояния функции почек).
В следующих ситуациях применять даптомицин следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск:
- пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);
- одновременная терапия ЛС, способными вызвать миопатию.
В следующих ситуациях применять даптомицин следует только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск:
- пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин);
- одновременная терапия ЛС, способными вызвать миопатию.
Use during pregnancy and lactation
Категория действия на плод по FDA. в.
Применение даптомицина у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях даптомицин не оказывал отрицательное влияние на фертильность, течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие. Данные по влиянию даптомицина на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Применять даптомицин при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
При применении даптомицина в период лактации в/в в дозе 500 мг/сут в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой, не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения даптомицина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Применение даптомицина у беременных женщин не изучалось. В доклинических исследованиях даптомицин не оказывал отрицательное влияние на фертильность, течение беременности, формирование и созревание плода, роды и постнатальное развитие. Данные по влиянию даптомицина на фертильность мужчин и женщин отсутствуют. Применять даптомицин при беременности следует только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии для матери превышает потенциальный риск для плода.
При применении даптомицина в период лактации в/в в дозе 500 мг/сут в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой, не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения даптомицина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Side effects
При применении даптомицина в клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные явления. для оценки частоты развития которых использованы следующие критерии: очень часто (> 1/10). часто (≥1/100-<1/10). нечасто (≥1/1000-<1/100). редко (≥1/10000-<1/1000). очень редко (≤1/10000).
Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибками рода сandida; нечасто - фунгемия.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - анемия; нечасто - тромбоцитоз, эозинофилия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Нечасто - снижение аппетита, гипергликемия, нарушение водно-электролитного баланса.
Со стороны психики. Часто - тревога, бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, вкусовые нарушения, тремор.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны сердца. Нечасто - наджелудочковая аритимия, экстрасистолия.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД, снижение АД; нечасто - приливы крови к лицу.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - желудочно-кишечная боль. запор. диарея. тошнота. рвота. метеоризм. вздутие живота. напряжение живота. нечасто - диспепсия. глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - боль в конечностях. нечасто - миозит. увеличение концентрации миоглобина. артралгия. мышечная боль. мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - вагинит.
Общие нарушения и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения (в тч такие симптомы. как тахикардия. хрипы. лихорадка. дрожь. покраснение кожных покровов. вертиго. синкопальное состояние. металлический привкус во рту). повышение температуры тела. астения. нечасто - повышенная утомляемость. озноб. боль.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности КФК. изменение лабораторных показателей функции печени (повышение активности ACT. АЛТ и ЩФ). нечасто - повышение активности ЛДГ крови. повышение концентрации креатинина в плазме крови. увеличение МНО. редко - увеличение ПВ.
При применении даптомицина в клинической практике в пострегистрационном периоде отмечались следующие нежелательные явления (частота которых неизвестна в связи с тем. что спонтанные сообщения о нежелательных явлениях поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера).
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). эозинофильные инфильтраты в легких. везикулобуллезная сыпь с поражением слизистой оболочки и ощущением набухания слизистой оболочки ротоглотки.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Периферическая нейропатия.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Диарея, вызванная сlostridium difficile.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Везикулобуллезная сыпь с/без поражения слизистых оболочек.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Эозинофильная пневмония, кашель.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:
- анафилаксия/реакциии гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- миопатия и рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»);
- эозинофильная пневмония ( см «Меры предосторожности»);
- периферическая нейропатия ( см «Меры предосторожности»);
- увеличение МНО/ПВ ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Результаты клинических испытаний.
В клинических испытаниях участвовали 1864 пациента, получавших даптомицин, и 1416 пациентов, получавших препарат сравнения.
Испытания по показанию «Осложненная инфекция кожи и подкожных тканей» (ОИКиПТ).
В III фазе клинических испытаний по показанию «Осложненная инфекция кожи и подкожных тканей» из-за побочных реакций даптомицин был отменен у 15 из 534 (2,8%) пациентов, в то время как препарат сравнения - у 17 из 558 (3%) пациентов.
Частота наиболее распространенных побочных реакций, наблюдавшихся в III фазе испытаний у пациентов с ОИКиПТ, получавших 4 мг/кг даптомицина, сгруппированная по системам организма, приведена ниже. Указаны побочные реакции. возникавшие с частотой ≥2% в группе пациентов. получавших даптомицин. и отмечавшиеся более часто или с той же частотой. что и в группе сравнения (ванкомицин 1 г в/в каждые 12 ч или антистафилококковый полусинтетический пенициллин. например нафциллин. оксациллин. клоксациллин или флуклоксациллин от 4 до 12 г/сут в/в в раздельных дозах). Частота побочных реакций указана в процентах от числа участников по группам даптомицина (N=534) и сравнения (N=558).
Со стороны ЖКТ: диарея 5,2 и 4,3%.
Со стороны нервной системы: головная боль 5,4 и 5,4%; головокружение 2,2 и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 4,3 и 3,8%.
Лабораторные данные: отклонения лабораторных показателей функции печени 3 и 1,6%; повышенный уровень КФК 2,8 и 1,8%.
Инфекции: инфекции мочевых путей 2,4 и 0,5%.
Со стороны сосудов: гипотензия 2,4 и 1,4%.
Со стороны дыхательной системы: одышка 2,1 и 1,6%.
Ниже перечислены побочные реакции (возможно или предположительно связанные с применением лекарства), которые возникли у <1% пациентов, получавших даптомицин в испытаниях по показанию ОИКиПТ.
Организм в целом: повышенная утомляемость, слабость, озноб, приливы, гиперчувствительность.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, увеличение МНО.
Со стороны ССС: наджелудочковая аритмия.
Дерматологические реакции: экзема.
Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, стоматит, желтуха, увеличение уровня сывороточной ЛДГ.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипомагниемия, увеличение уровня сывороточного бикарбоната, электролитные нарушения.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия.
Со стороны нервной системы: вертиго, изменение психического состояния, парестезия.
Со стороны органов чувств: нарушение вкуса, раздражение глаз.
Испытание по показанию «Вызванная S.aureus бактериемия/эндокардит».
В испытании по этому показанию из-за побочных действий даптомицин был отменен у 20 из 120 (16,7%) пациентов, в то время как препарат сравнения - у 21 из 116 (18,1%) пациентов.
Серьезные инфекции. вызванные грамотрицательными бактериями (включая инфекции системы кровообращения). отмечены у 10 из 120 (8,3%) пациентов. получавших даптомицин. и ни у одного из 115 пациентов. получавших препарат сравнения. Пациенты в группе сравнения получали комбинированное лечение двумя препаратами, которое включало сначала назначение гентамицина в течение 4 дней. Инфекции отмечались во время лечения и в ранние и поздние сроки последующего врачебного наблюдения. Они включали холангит. алкогольный панкреатит. остеомиелит грудины/медиастинит. инфаркт кишечника. рецидивирующую болезнь Крона. рецидивирующий линейный сепсис и уросепсис. вызванные рядом различных грамотрицательных бактерий.
Ниже приведены данные по частоте наиболее распространенных побочных реакций, сгруппированных по органам и системам организма, наблюдавшихся у пациентов с вызванной S.aureus бактериемией/эндокардитом, получавших 6 мг/кг даптомицина. Указаны побочные реакции. возникавшие с частотой ≥5% в группе пациентов. получавших даптомицин. и отмечавшиеся более часто или с той же частотой. что и в группе сравнения (ванкомицин 1 г в/в каждые 12 ч или антистафилококковый полусинтетический пенициллин. например нафциллин. оксациллин. клоксациллин или флуклоксациллин 2 г в/в каждые 4 в каждом случае с предшествующим назначением гентамицина в низкой дозе). Приведено число пациентов (в скобках в процентах от числа участников) по группам даптомицина (N=120) и сравнения (N=116).
Инфекции и инвазии: сепсис 6 (5%) и 3 (3%); бактериемия 6 (5%) и 0 (0%).
Со стороны ЖКТ: боль в животе 7 (6%) и 4 (3%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в груди 8 (7%) и 7 (6%); отек 8 (7%) и 5 (4%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фаринголарингеальная боль 10 (8%) и 2 (2%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 7 (6%) и 6 (5%); усиленное потоотделение 6 (5%) и 0 (0%).
Нарушения психики: бессонница 11 (9%) и 8 (7%).
Лабораторные данные: увеличение уровня КФК в крови 8 (7%) и 1 (1%).
Со стороны сосудов: гипертензия 7 (6%) и 3 (3%).
Ниже перечислены другие побочные реакции, возможно или предположительно связанные с применением даптомицина.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лимфаденопатия, тромбоцитемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердца: мерцательная аритмия, трепетание предсердий, остановка сердца.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах.
Со стороны глаз: затуманенное зрение.
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, дискомфорт в эпигастрии, боль в деснах, гипестезия во рту.
Инфекции и инвазии: кандидозная инфекция, вагинальный кандидоз, фунгемия, оральный кандидоз, грибковая инфекция мочевых путей.
Лабораторные данные: увеличение уровня фосфора в крови. увеличение уровня ЩФ. увеличение МНО. отклонение показателей печеночных тестов. увеличение уровня АЛТ. АСТ. пролонгация ПВ.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: повышенный аппетит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.
Со стороны нервной системы: дискинезия, парестезия.
Со стороны психики: галлюцинации.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: генерализованный зуд, везикулярная сыпь.
Другие испытания.
В III фазе клинических исследований по показанию внебольничная пневмония смертность и частота серьезных кардиореспираторных побочных реакций были выше у пациентов, получавших даптомицин, чем в группах сравнения. Эти различия были вызваны недостаточной терапевтической эффективностью даптомицина при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с такими побочными реакциями.
Отклонения лабораторных показателей.
Испытания по показанию «Осложненная инфекция кожи и подкожных тканей». В клинических испытаниях III фазы по показанию ОИКиПТ с примененением даптомицина в дозе 4 мг/кг в качестве побочной реакции отмечено повышение уровня КФК у 15 из 534 пациентов (2,8%) среди пациентов. получавших даптомицин. по сравнению с 10 из 558 пациентов (1,8%) в группах сравнения. Из 534 пациентов, получавших даптомицин, у 1 (0,2%) были симптомы мышечной боли или слабости, связанные с увеличением уровня КФК >4×ВГН (200 ЕД/л). Симптомы разрешились в течение 3 дней, и уровень КФК вернулся к нормальному в течение 7-10 дней после отмены лечения ( см «Меры предосторожности»).
Изменения уровня КФК, наблюдавшиеся у пациентов, получавших даптомицин или препарат сравнения, не имели значительных клинических или статистических различий.
Испытание по показанию «Вызванная S.aureus бактериемия/эндокардит». В клиническом испытании по этому показанию при применении даптомицина в дозе 6 мг/кг у 11 из 120 пациентов (9,2%). включая двух пациентов с исходным уровнем КФК выше 500 ЕД/л. отмечалось увеличение уровня КФК >500 ЕД/л по сравнению с 1 из 116 пациентов (0,9%) в группе сравнения. У 4 из этих 11 пациентов, получавших даптомицин, было предшествующее или сопутствующее назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы . Трое из них прекратили лечение из-за увеличения уровня КФК, в то время как пациент с увеличением уровня КФК в группе сравнения продолжил терапию ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговое наблюдение.
В пострегистарационном периоде при применении даптомицина идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неопределенного размера. не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия. реакции гиперчувствительности. включая ангионевротический отек. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). зуд. крапивница. сбивчивое дыхание. трудность глотания. эритема (truncal erythema) и легочная эозинофилия ( см «Меры предосторожности»).
Инфекции и инвазии: диарея, связанная с сlostridium difficile ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны скелетно-мышечной системы: повышенный миоглобин. рабдомиолиз (некоторые сообщения поступали от пациентов. получающих одновременно даптомицин и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ) ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, эозинофильная пневмония ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны кожи и подкожных тканей: серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и везикулобуллезную сыпь (с вовлечением или без вовлечения слизистой оболочки).
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения.
Нежелательные явления сгруппированы в соответствии с классификацией органов и систем органов MedDRA >MedDRA, перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Часто - грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибками рода сandida; нечасто - фунгемия.
Со стороны крови и лимфатической системы. Часто - анемия; нечасто - тромбоцитоз, эозинофилия.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания. Нечасто - снижение аппетита, гипергликемия, нарушение водно-электролитного баланса.
Со стороны психики. Часто - тревога, бессонница.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, головная боль; нечасто - парестезия, вкусовые нарушения, тремор.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго.
Со стороны сердца. Нечасто - наджелудочковая аритимия, экстрасистолия.
Со стороны сосудов. Часто - повышение АД, снижение АД; нечасто - приливы крови к лицу.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - желудочно-кишечная боль. запор. диарея. тошнота. рвота. метеоризм. вздутие живота. напряжение живота. нечасто - диспепсия. глоссит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Редко - желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - сыпь, зуд; нечасто - крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Часто - боль в конечностях. нечасто - миозит. увеличение концентрации миоглобина. артралгия. мышечная боль. мышечная слабость.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Нечасто - нарушение функции почек, включая почечную недостаточность.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - вагинит.
Общие нарушения и нарушения в месте введения. Часто - реакции в месте введения (в тч такие симптомы. как тахикардия. хрипы. лихорадка. дрожь. покраснение кожных покровов. вертиго. синкопальное состояние. металлический привкус во рту). повышение температуры тела. астения. нечасто - повышенная утомляемость. озноб. боль.
Лабораторные и инструментальные данные. Часто - повышение активности КФК. изменение лабораторных показателей функции печени (повышение активности ACT. АЛТ и ЩФ). нечасто - повышение активности ЛДГ крови. повышение концентрации креатинина в плазме крови. увеличение МНО. редко - увеличение ПВ.
При применении даптомицина в клинической практике в пострегистрационном периоде отмечались следующие нежелательные явления (частота которых неизвестна в связи с тем. что спонтанные сообщения о нежелательных явлениях поступают в добровольном порядке из популяции неопределенного размера).
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. включая анафилаксию. ангионевротический отек. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром). эозинофильные инфильтраты в легких. везикулобуллезная сыпь с поражением слизистой оболочки и ощущением набухания слизистой оболочки ротоглотки.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Рабдомиолиз.
Со стороны нервной системы. Периферическая нейропатия.
Инфекционные и паразитарные заболевания. Диарея, вызванная сlostridium difficile.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Везикулобуллезная сыпь с/без поражения слизистых оболочек.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Эозинофильная пневмония, кашель.
RxList.com.
Следующие побочные реакции обсуждаются в других разделах данного описания:
- анафилаксия/реакциии гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- миопатия и рабдомиолиз ( см «Меры предосторожности»);
- эозинофильная пневмония ( см «Меры предосторожности»);
- периферическая нейропатия ( см «Меры предосторожности»);
- увеличение МНО/ПВ ( см «Меры предосторожности» и «Взаимодействие»).
Так как клинические испытания проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
Результаты клинических испытаний.
В клинических испытаниях участвовали 1864 пациента, получавших даптомицин, и 1416 пациентов, получавших препарат сравнения.
Испытания по показанию «Осложненная инфекция кожи и подкожных тканей» (ОИКиПТ).
В III фазе клинических испытаний по показанию «Осложненная инфекция кожи и подкожных тканей» из-за побочных реакций даптомицин был отменен у 15 из 534 (2,8%) пациентов, в то время как препарат сравнения - у 17 из 558 (3%) пациентов.
Частота наиболее распространенных побочных реакций, наблюдавшихся в III фазе испытаний у пациентов с ОИКиПТ, получавших 4 мг/кг даптомицина, сгруппированная по системам организма, приведена ниже. Указаны побочные реакции. возникавшие с частотой ≥2% в группе пациентов. получавших даптомицин. и отмечавшиеся более часто или с той же частотой. что и в группе сравнения (ванкомицин 1 г в/в каждые 12 ч или антистафилококковый полусинтетический пенициллин. например нафциллин. оксациллин. клоксациллин или флуклоксациллин от 4 до 12 г/сут в/в в раздельных дозах). Частота побочных реакций указана в процентах от числа участников по группам даптомицина (N=534) и сравнения (N=558).
Со стороны ЖКТ: диарея 5,2 и 4,3%.
Со стороны нервной системы: головная боль 5,4 и 5,4%; головокружение 2,2 и 2%.
Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 4,3 и 3,8%.
Лабораторные данные: отклонения лабораторных показателей функции печени 3 и 1,6%; повышенный уровень КФК 2,8 и 1,8%.
Инфекции: инфекции мочевых путей 2,4 и 0,5%.
Со стороны сосудов: гипотензия 2,4 и 1,4%.
Со стороны дыхательной системы: одышка 2,1 и 1,6%.
Ниже перечислены побочные реакции (возможно или предположительно связанные с применением лекарства), которые возникли у <1% пациентов, получавших даптомицин в испытаниях по показанию ОИКиПТ.
Организм в целом: повышенная утомляемость, слабость, озноб, приливы, гиперчувствительность.
Со стороны крови и лимфатической системы: лейкоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, эозинофилия, увеличение МНО.
Со стороны ССС: наджелудочковая аритмия.
Дерматологические реакции: экзема.
Со стороны пищеварительной системы: вздутие живота, стоматит, желтуха, увеличение уровня сывороточной ЛДГ.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: гипомагниемия, увеличение уровня сывороточного бикарбоната, электролитные нарушения.
Со стороны скелетно-мышечной системы: миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия.
Со стороны нервной системы: вертиго, изменение психического состояния, парестезия.
Со стороны органов чувств: нарушение вкуса, раздражение глаз.
Испытание по показанию «Вызванная S.aureus бактериемия/эндокардит».
В испытании по этому показанию из-за побочных действий даптомицин был отменен у 20 из 120 (16,7%) пациентов, в то время как препарат сравнения - у 21 из 116 (18,1%) пациентов.
Серьезные инфекции. вызванные грамотрицательными бактериями (включая инфекции системы кровообращения). отмечены у 10 из 120 (8,3%) пациентов. получавших даптомицин. и ни у одного из 115 пациентов. получавших препарат сравнения. Пациенты в группе сравнения получали комбинированное лечение двумя препаратами, которое включало сначала назначение гентамицина в течение 4 дней. Инфекции отмечались во время лечения и в ранние и поздние сроки последующего врачебного наблюдения. Они включали холангит. алкогольный панкреатит. остеомиелит грудины/медиастинит. инфаркт кишечника. рецидивирующую болезнь Крона. рецидивирующий линейный сепсис и уросепсис. вызванные рядом различных грамотрицательных бактерий.
Ниже приведены данные по частоте наиболее распространенных побочных реакций, сгруппированных по органам и системам организма, наблюдавшихся у пациентов с вызванной S.aureus бактериемией/эндокардитом, получавших 6 мг/кг даптомицина. Указаны побочные реакции. возникавшие с частотой ≥5% в группе пациентов. получавших даптомицин. и отмечавшиеся более часто или с той же частотой. что и в группе сравнения (ванкомицин 1 г в/в каждые 12 ч или антистафилококковый полусинтетический пенициллин. например нафциллин. оксациллин. клоксациллин или флуклоксациллин 2 г в/в каждые 4 в каждом случае с предшествующим назначением гентамицина в низкой дозе). Приведено число пациентов (в скобках в процентах от числа участников) по группам даптомицина (N=120) и сравнения (N=116).
Инфекции и инвазии: сепсис 6 (5%) и 3 (3%); бактериемия 6 (5%) и 0 (0%).
Со стороны ЖКТ: боль в животе 7 (6%) и 4 (3%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: боль в груди 8 (7%) и 7 (6%); отек 8 (7%) и 5 (4%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: фаринголарингеальная боль 10 (8%) и 2 (2%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд 7 (6%) и 6 (5%); усиленное потоотделение 6 (5%) и 0 (0%).
Нарушения психики: бессонница 11 (9%) и 8 (7%).
Лабораторные данные: увеличение уровня КФК в крови 8 (7%) и 1 (1%).
Со стороны сосудов: гипертензия 7 (6%) и 3 (3%).
Ниже перечислены другие побочные реакции, возможно или предположительно связанные с применением даптомицина.
Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лимфаденопатия, тромбоцитемия, тромбоцитопения.
Со стороны сердца: мерцательная аритмия, трепетание предсердий, остановка сердца.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: звон в ушах.
Со стороны глаз: затуманенное зрение.
Со стороны ЖКТ: сухость во рту, дискомфорт в эпигастрии, боль в деснах, гипестезия во рту.
Инфекции и инвазии: кандидозная инфекция, вагинальный кандидоз, фунгемия, оральный кандидоз, грибковая инфекция мочевых путей.
Лабораторные данные: увеличение уровня фосфора в крови. увеличение уровня ЩФ. увеличение МНО. отклонение показателей печеночных тестов. увеличение уровня АЛТ. АСТ. пролонгация ПВ.
Со стороны обмена веществ и нарушение питания: повышенный аппетит.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия.
Со стороны нервной системы: дискинезия, парестезия.
Со стороны психики: галлюцинации.
Со стороны мочевыделительной системы: протеинурия, почечная недостаточность.
Со стороны кожи и подкожных тканей: генерализованный зуд, везикулярная сыпь.
Другие испытания.
В III фазе клинических исследований по показанию внебольничная пневмония смертность и частота серьезных кардиореспираторных побочных реакций были выше у пациентов, получавших даптомицин, чем в группах сравнения. Эти различия были вызваны недостаточной терапевтической эффективностью даптомицина при лечении внебольничной пневмонии у пациентов с такими побочными реакциями.
Отклонения лабораторных показателей.
Испытания по показанию «Осложненная инфекция кожи и подкожных тканей». В клинических испытаниях III фазы по показанию ОИКиПТ с примененением даптомицина в дозе 4 мг/кг в качестве побочной реакции отмечено повышение уровня КФК у 15 из 534 пациентов (2,8%) среди пациентов. получавших даптомицин. по сравнению с 10 из 558 пациентов (1,8%) в группах сравнения. Из 534 пациентов, получавших даптомицин, у 1 (0,2%) были симптомы мышечной боли или слабости, связанные с увеличением уровня КФК >4×ВГН (200 ЕД/л). Симптомы разрешились в течение 3 дней, и уровень КФК вернулся к нормальному в течение 7-10 дней после отмены лечения ( см «Меры предосторожности»).
Изменения уровня КФК, наблюдавшиеся у пациентов, получавших даптомицин или препарат сравнения, не имели значительных клинических или статистических различий.
Испытание по показанию «Вызванная S.aureus бактериемия/эндокардит». В клиническом испытании по этому показанию при применении даптомицина в дозе 6 мг/кг у 11 из 120 пациентов (9,2%). включая двух пациентов с исходным уровнем КФК выше 500 ЕД/л. отмечалось увеличение уровня КФК >500 ЕД/л по сравнению с 1 из 116 пациентов (0,9%) в группе сравнения. У 4 из этих 11 пациентов, получавших даптомицин, было предшествующее или сопутствующее назначение ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы . Трое из них прекратили лечение из-за увеличения уровня КФК, в то время как пациент с увеличением уровня КФК в группе сравнения продолжил терапию ( см «Меры предосторожности»).
Постмаркетинговое наблюдение.
В пострегистарационном периоде при применении даптомицина идентифицированы приведенные ниже побочные реакции. Поскольку сообщения об этих реакциях поступили в добровольном порядке и от популяции неопределенного размера. не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией лекарства.
Со стороны иммунной системы: анафилаксия. реакции гиперчувствительности. включая ангионевротический отек. лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром). зуд. крапивница. сбивчивое дыхание. трудность глотания. эритема (truncal erythema) и легочная эозинофилия ( см «Меры предосторожности»).
Инфекции и инвазии: диарея, связанная с сlostridium difficile ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны скелетно-мышечной системы: повышенный миоглобин. рабдомиолиз (некоторые сообщения поступали от пациентов. получающих одновременно даптомицин и ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ) ( см «Меры предосторожности». Взаимодействие»).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, эозинофильная пневмония ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны кожи и подкожных тканей: серьезные кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона и везикулобуллезную сыпь (с вовлечением или без вовлечения слизистой оболочки).
Со стороны ЖКТ: тошнота, рвота.
Со стороны органов чувств: нарушения зрения.
Interaction
Поскольку даптомицин не оказывает индуцирующее или ингибирующее влияние на систему цитохрома Р450 (CYP450), развитие СУР450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.
При применении даптомицина вместе с азтреонамом, варфарином и пробенецидом не отмечалось значимое изменение фармакокинетических параметров ЛС.
Опыт одновременного применения даптомицина с варфарином ограничен. Изучение взаимодействия даптомицина с другими антикоагулянтами не проводилось. При применении даптомицина вместе с варфарином необходимо контролировать свертываемость крови в течение первых дней применения.
При применении даптомицина (в дозе 2 мг/кг) вместе с тобрамицином путем в/в инфузии в течение 30 мин наблюдались незначительные изменения фармакокинетических параметров (статистически недостоверные). Однако опыта одновременного применения даптомицина в терапевтических дозах (4 и 6 мг/мл) и тобрамицина нет. Следует соблюдать осторожность при применении даптомицина одновременно с тобрамицином.
Опыт применения даптомицина с другими ЛС, способными вызывать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - гиполипидемические ЛС), ограничен. Несмотря на ограниченный опыт такого применения, получены сообщения об увеличении активности КФК и случаях развития рабдомиолиза у пациентов, получающих терапию одним из таких ЛС одновременно с даптомицином. По возможности у пациентов, получающих терапию даптомицином, следует временно приостановить применение ЛС, способных вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск. При невозможности избежать одновременного применения следует определять активность КФК чаще 1 раза в неделю, при этом следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии миопатии ( см «Меры предосторожности»).
При одновременном применении с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, возможно повышение концентрации даптомицина в сыворотке крови. В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении ПВ/МНО, - рекомбинантным тромбопластином. Это взаимодействие приводило к выраженному дозазависимому удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение даптомицином, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro >in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести к минимуму, если произвести забор крови при сmin даптомицина в плазме крови.
При выявлении у пациента выраженного повышения ПВ/МНО на фоне терапии даптомицином следует:
1. Произвести повторное определение ПВ/МНО, при этом забор крови должен производиться при сmin даптомицина в плазме крови. Если при повторном определении показатели ПВ и МНО окажутся выше ожидаемого значения, необходимо провести определение ПВ/МНО альтернативным путем (без применения рекомбинантного тромбопластина).
2. Провести оценку всех других случаев повышения показателей ПВ и МНО.
RxList.com.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
У здоровых добровольцев сопутствующее применение даптомицина и симвастатина не влияло на сmin симвастатина в плазме крови и не было сообщений о скелетной миопатии.
Однако ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, которая проявляется как мышечная боль или слабость, связанные с увеличением уровня КФК. В исследовании III фазы по показанию «Вызванные S.aureus бактериемия/эндокардит» у некоторых пациентов, которые получали предшествующее или сопутствующее лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , развивалось повышение уровня КФК ( см «Побочные действия»). Опыт совместного назначения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина у пациентов ограничен, поэтому следует временно приостановить применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, получающих даптомицин.
При применении даптомицина вместе с азтреонамом, варфарином и пробенецидом не отмечалось значимое изменение фармакокинетических параметров ЛС.
Опыт одновременного применения даптомицина с варфарином ограничен. Изучение взаимодействия даптомицина с другими антикоагулянтами не проводилось. При применении даптомицина вместе с варфарином необходимо контролировать свертываемость крови в течение первых дней применения.
При применении даптомицина (в дозе 2 мг/кг) вместе с тобрамицином путем в/в инфузии в течение 30 мин наблюдались незначительные изменения фармакокинетических параметров (статистически недостоверные). Однако опыта одновременного применения даптомицина в терапевтических дозах (4 и 6 мг/мл) и тобрамицина нет. Следует соблюдать осторожность при применении даптомицина одновременно с тобрамицином.
Опыт применения даптомицина с другими ЛС, способными вызывать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы - гиполипидемические ЛС), ограничен. Несмотря на ограниченный опыт такого применения, получены сообщения об увеличении активности КФК и случаях развития рабдомиолиза у пациентов, получающих терапию одним из таких ЛС одновременно с даптомицином. По возможности у пациентов, получающих терапию даптомицином, следует временно приостановить применение ЛС, способных вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск. При невозможности избежать одновременного применения следует определять активность КФК чаще 1 раза в неделю, при этом следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии миопатии ( см «Меры предосторожности»).
При одновременном применении с НПВС, включая ингибиторы ЦОГ-2, возможно повышение концентрации даптомицина в сыворотке крови. В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении ПВ/МНО, - рекомбинантным тромбопластином. Это взаимодействие приводило к выраженному дозазависимому удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение даптомицином, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro >in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести к минимуму, если произвести забор крови при сmin даптомицина в плазме крови.
При выявлении у пациента выраженного повышения ПВ/МНО на фоне терапии даптомицином следует:
1. Произвести повторное определение ПВ/МНО, при этом забор крови должен производиться при сmin даптомицина в плазме крови. Если при повторном определении показатели ПВ и МНО окажутся выше ожидаемого значения, необходимо провести определение ПВ/МНО альтернативным путем (без применения рекомбинантного тромбопластина).
2. Провести оценку всех других случаев повышения показателей ПВ и МНО.
RxList.com.
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.
У здоровых добровольцев сопутствующее применение даптомицина и симвастатина не влияло на сmin симвастатина в плазме крови и не было сообщений о скелетной миопатии.
Однако ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы могут вызывать миопатию, которая проявляется как мышечная боль или слабость, связанные с увеличением уровня КФК. В исследовании III фазы по показанию «Вызванные S.aureus бактериемия/эндокардит» у некоторых пациентов, которые получали предшествующее или сопутствующее лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы , развивалось повышение уровня КФК ( см «Побочные действия»). Опыт совместного назначения ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы и даптомицина у пациентов ограничен, поэтому следует временно приостановить применение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы у пациентов, получающих даптомицин.
Overdose
При передозировке даптомицина рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.
Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозы выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозы удаляется через 48 ч).
Даптомицин медленно выводится из организма путем гемодиализа (около 15% принятой дозы выводится через 4 ч) или с помощью перитонеального диализа (около 11% введенной дозы удаляется через 48 ч).
Method of drug use and dosage
В/в, 1 раз в сутки, путем инъекции в течение минимум 2 мин или инфузии в течение 30 мин.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными грамположительными организмами, рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг в течение 7-14 дней или до исчезновения признаков инфекции.
При бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в течение 2-6 нед по усмотрению лечащего врача.
При осложненных инфекциях кожи и мягких тканей, вызванных чувствительными грамположительными организмами, рекомендуемая доза составляет 4 мг/кг в течение 7-14 дней или до исчезновения признаков инфекции.
При бактериемии, вызванной Staphylococcus aureus, включая правосторонний инфекционный эндокардит, рекомендуемая доза составляет 6 мг/кг в течение 2-6 нед по усмотрению лечащего врача.
Application precautions
При подозрении на развитие инфекции смешанной этиологии (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо применять в комбинации с соответствующими антибактериальными ЛС, эффективными в отношении грамотрицательных и/или анаэробных бактерий.
При применении даптомицина отмечалось развитие анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности. В случае развития аллергических реакций на фоне применения даптомицина лечение следует прекратить и провести соответствующую терапию.
Применение даптомицина неэффективно у пациентов с внебольничной пневмонией, поскольку даптомицин связывается с легочным сурфактантом в альвеолах и инактивируется им.
При применении почти всех антибактериальных ЛС, включая даптомицин, отмечалось развитие диареи, вызванной сlostridium difficile. В случае развития диареи, вызванной сlostridium difficile, на фоне применения даптомицина лечение следует прекратить и при необходимости назначить соответствующую терапию. В таких случаях следует избегать применения ЛС, угнетающих перистальтику кишечника.
RxList.com.
Диарея, связанная с сlostridium difficile.
При применении почти всех системных антибактериальных ЛС, включая даптомицин, сообщалось о случаях диареи, связанной с сlostridium difficile (ДСКД), которая по серьезности может варьировать от легкой до фатального колита (см «Побочные действия»). Лечение антибактериальными ЛС меняет состав нормальной флоры толстой кишки, приводя к избыточному росту сlostridium difficile.
Clostridium difficile продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию ДСКД.
Гипертоксинпродуцирующие штаммы сlostridium difficile вызывают увеличение заболеваемости и смертности, вызванные ими инфекции могут быть устойчивыми к антимикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Возможность развития ДСКД следует рассматривать у всех пациентов с диареей, сопровождающей применение антибактериальных ЛС. Необходимо тщательное исследование истории болезни, сообщалось о развитии ДСКД более чем через 2 мес после применения антибактериального ЛС. При подозрении на ДСКД или подтвержденой ДСКД может потребоваться отмена антибактериальной терапии, не направленной непосредственно против сlostridium difficile. По клиническим показаниям может потребоваться соответствующая корректировка водно-электролитного баланса, использование дополнительных источников белка, антибактериальное лечение инфекции, вызванной сlostridium difficile и хирургическая оценка.
Если на фоне применения даптомицина наблюдаются ухудшение течения или рецидив бактериемии/эндокардита, вызванных Staphylococcus aureus, или отмечается низкая клиническая эффективность, следует провести повторное выделение возбудителя из крови пациента. Если при этом повторно обнаружен Staphylococcus aureus, необходимо установить чувствительность возбудителя к антибиотикам (определить минимальную ингибирующую концентрацию), а также провести обследование пациента с целью выявления скрытых очагов инфекции. Для достижения клинического эффекта могут потребоваться соответствующие хирургические вмешательства (в тч санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов сердца) или применение другого антибактериального ЛС.
У пациентов, получающих лечение антибиотиками, включая даптомицин, возможно развитие резистентности к ЛС. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину необходимо принять соответствующие меры.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы.
При применении даптомицина отмечались случаи повышения активности КФК, развития мышечной боли, слабости и/или рабдомиолиза, в связи с чем следует придерживаться нижеуказанных рекомендаций.
Следует информировать пациентов, получающих лечение даптомицином, о необходимости немедленно сообщать врачу о развитии болей в мышцах или слабости, особенно в ногах.
Следует определять активность КФК плазмы крови до начала терапии и во время лечения даптомицином с регулярными интервалами (как минимум 1 раз в неделю) у всех пациентов.
У пациентов с высоким риском развития миопатии определение активности КФК плазмы крови следует проводить чаще (например каждые 2-3 дня на протяжении как минимум первых двух недель терапии). Например, к данной категории относятся пациенты с нарушением функции почек любой степени тяжести (Cl креатинина <80 мл/мин), в тч пациенты, находящиеся на гемодиализе или проходящие процедуру гемодиализа в амбулаторных условиях, а также пациенты, получающие даптомицин одновременно с другими ЛС, способными вызывать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ), фибраты и циклоспорин.
При повышении активности КФК необходимо контролировать данный показатель чаще 1 раза в неделю.
У пациентов с жалобами на боль в мышцах, болезненность мышц, слабость, спазм мышц следует контролировать активность КФК каждые 2 дня.
Лечение даптомицином следует прекратить при повышении активности КФК до 1000 МЕ/л и более (приблизительно ≥5×ВГН) в сочетании с симптомами миопатии, а также у пациентов без симптомов миопатии при повышении активности КФК до 2000 МЕ/л и более (≥10×ВГН).
Не следует применять даптомицин у пациентов, получающих терапию другими ЛС, способными вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск.
Периферическая нейропатия.
При применении даптомицина следует контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков периферической нейропатии.
Эозинофильная пневмония.
На фоне применения даптомицина в течение первых 2-4 нед были отмечены случаи развития эозинофильной пневмонии, сопровождающиеся лихорадкой, одышкой с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузными легочными инфильтратами. При отмене даптомицина и терапии ГКС отмечалось клиническое улучшение. Сообщалось о случаях повторного возникновения эозинофильной пневмонии при возобновлении терапии даптомицином.
При развитии проявлений эозинофильной пневмонии на фоне применения даптомицина следует немедленно отменить лечение, провести обследование пациента, включая при необходимости бронхоальвеолярный лаваж для исключения других причин заболевания (в тч бактериальной, грибковой, паразитарной инфекции, а также воздействия других ЛС). Следует немедленно начать системную ГКС-терапию.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек следует контролировать функцию почек и активность КФК чаще 1 раза в неделю.
Влияние на способность управлять транспортныи средствами и работать с механизмами. Влияние даптомицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Однако, учитывая возможность развития нежелательных явлений, связанных с применением даптомицина, не исключена возможность негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
RxList.com.
Пониженная эффективность у пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью.
Ограниченные данные, полученные в популяции ITT (все включенные в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу) в ходе клинических испытаний III фазы, свидетельствуют о снижении клинического успеха лечения даптомицином у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <50 мл/мин).
Влияние даптомицина на лабораторные тесты.
Отмечено, что клинически значимые концентрации даптомицина в плазме крови вызывают существенные, зависящие от концентрации ошибки при определении увеличения ПВ и МНО с применением реагентов, содержащих рекомбинантный тромбопластин.
Нечувствительные микроорганизмы.
Применение антибактериальных ЛС может активизировать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов. При развитии суперинфекции во время лечения необходимо принять соответствующие меры.
Назначение даптомицина при отсутствии строгих доказательств или сильных подозрений на бактериальную инфекцию вряд ли обеспечит успех лечения пациента и повышает риск развития резистентных к лекарству бактерий.
При применении даптомицина отмечалось развитие анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности. В случае развития аллергических реакций на фоне применения даптомицина лечение следует прекратить и провести соответствующую терапию.
Применение даптомицина неэффективно у пациентов с внебольничной пневмонией, поскольку даптомицин связывается с легочным сурфактантом в альвеолах и инактивируется им.
При применении почти всех антибактериальных ЛС, включая даптомицин, отмечалось развитие диареи, вызванной сlostridium difficile. В случае развития диареи, вызванной сlostridium difficile, на фоне применения даптомицина лечение следует прекратить и при необходимости назначить соответствующую терапию. В таких случаях следует избегать применения ЛС, угнетающих перистальтику кишечника.
RxList.com.
Диарея, связанная с сlostridium difficile.
При применении почти всех системных антибактериальных ЛС, включая даптомицин, сообщалось о случаях диареи, связанной с сlostridium difficile (ДСКД), которая по серьезности может варьировать от легкой до фатального колита (см «Побочные действия»). Лечение антибактериальными ЛС меняет состав нормальной флоры толстой кишки, приводя к избыточному росту сlostridium difficile.
Clostridium difficile продуцирует токсины А и В, которые способствуют развитию ДСКД.
Гипертоксинпродуцирующие штаммы сlostridium difficile вызывают увеличение заболеваемости и смертности, вызванные ими инфекции могут быть устойчивыми к антимикробной терапии и потребовать проведения колэктомии. Возможность развития ДСКД следует рассматривать у всех пациентов с диареей, сопровождающей применение антибактериальных ЛС. Необходимо тщательное исследование истории болезни, сообщалось о развитии ДСКД более чем через 2 мес после применения антибактериального ЛС. При подозрении на ДСКД или подтвержденой ДСКД может потребоваться отмена антибактериальной терапии, не направленной непосредственно против сlostridium difficile. По клиническим показаниям может потребоваться соответствующая корректировка водно-электролитного баланса, использование дополнительных источников белка, антибактериальное лечение инфекции, вызванной сlostridium difficile и хирургическая оценка.
Если на фоне применения даптомицина наблюдаются ухудшение течения или рецидив бактериемии/эндокардита, вызванных Staphylococcus aureus, или отмечается низкая клиническая эффективность, следует провести повторное выделение возбудителя из крови пациента. Если при этом повторно обнаружен Staphylococcus aureus, необходимо установить чувствительность возбудителя к антибиотикам (определить минимальную ингибирующую концентрацию), а также провести обследование пациента с целью выявления скрытых очагов инфекции. Для достижения клинического эффекта могут потребоваться соответствующие хирургические вмешательства (в тч санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов сердца) или применение другого антибактериального ЛС.
У пациентов, получающих лечение антибиотиками, включая даптомицин, возможно развитие резистентности к ЛС. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину необходимо принять соответствующие меры.
Нарушения со стороны костно-мышечной системы.
При применении даптомицина отмечались случаи повышения активности КФК, развития мышечной боли, слабости и/или рабдомиолиза, в связи с чем следует придерживаться нижеуказанных рекомендаций.
Следует информировать пациентов, получающих лечение даптомицином, о необходимости немедленно сообщать врачу о развитии болей в мышцах или слабости, особенно в ногах.
Следует определять активность КФК плазмы крови до начала терапии и во время лечения даптомицином с регулярными интервалами (как минимум 1 раз в неделю) у всех пациентов.
У пациентов с высоким риском развития миопатии определение активности КФК плазмы крови следует проводить чаще (например каждые 2-3 дня на протяжении как минимум первых двух недель терапии). Например, к данной категории относятся пациенты с нарушением функции почек любой степени тяжести (Cl креатинина <80 мл/мин), в тч пациенты, находящиеся на гемодиализе или проходящие процедуру гемодиализа в амбулаторных условиях, а также пациенты, получающие даптомицин одновременно с другими ЛС, способными вызывать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы ), фибраты и циклоспорин.
При повышении активности КФК необходимо контролировать данный показатель чаще 1 раза в неделю.
У пациентов с жалобами на боль в мышцах, болезненность мышц, слабость, спазм мышц следует контролировать активность КФК каждые 2 дня.
Лечение даптомицином следует прекратить при повышении активности КФК до 1000 МЕ/л и более (приблизительно ≥5×ВГН) в сочетании с симптомами миопатии, а также у пациентов без симптомов миопатии при повышении активности КФК до 2000 МЕ/л и более (≥10×ВГН).
Не следует применять даптомицин у пациентов, получающих терапию другими ЛС, способными вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск.
Периферическая нейропатия.
При применении даптомицина следует контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков периферической нейропатии.
Эозинофильная пневмония.
На фоне применения даптомицина в течение первых 2-4 нед были отмечены случаи развития эозинофильной пневмонии, сопровождающиеся лихорадкой, одышкой с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузными легочными инфильтратами. При отмене даптомицина и терапии ГКС отмечалось клиническое улучшение. Сообщалось о случаях повторного возникновения эозинофильной пневмонии при возобновлении терапии даптомицином.
При развитии проявлений эозинофильной пневмонии на фоне применения даптомицина следует немедленно отменить лечение, провести обследование пациента, включая при необходимости бронхоальвеолярный лаваж для исключения других причин заболевания (в тч бактериальной, грибковой, паразитарной инфекции, а также воздействия других ЛС). Следует немедленно начать системную ГКС-терапию.
Нарушение функции почек.
У пациентов с нарушением функции почек следует контролировать функцию почек и активность КФК чаще 1 раза в неделю.
Влияние на способность управлять транспортныи средствами и работать с механизмами. Влияние даптомицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Однако, учитывая возможность развития нежелательных явлений, связанных с применением даптомицина, не исключена возможность негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.
RxList.com.
Пониженная эффективность у пациентов с исходной умеренной почечной недостаточностью.
Ограниченные данные, полученные в популяции ITT (все включенные в исследование пациенты, принявшие хотя бы одну дозу) в ходе клинических испытаний III фазы, свидетельствуют о снижении клинического успеха лечения даптомицином у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (Cl креатинина <50 мл/мин).
Влияние даптомицина на лабораторные тесты.
Отмечено, что клинически значимые концентрации даптомицина в плазме крови вызывают существенные, зависящие от концентрации ошибки при определении увеличения ПВ и МНО с применением реагентов, содержащих рекомбинантный тромбопластин.
Нечувствительные микроорганизмы.
Применение антибактериальных ЛС может активизировать чрезмерный рост нечувствительных микроорганизмов. При развитии суперинфекции во время лечения необходимо принять соответствующие меры.
Назначение даптомицина при отсутствии строгих доказательств или сильных подозрений на бактериальную инфекцию вряд ли обеспечит успех лечения пациента и повышает риск развития резистентных к лекарству бактерий.
References
Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2016 и www.rxlist.com, 2016.
Included in the composition
- 49.2€ Даптомицин ПСК (ПСК Фарма ООО )
- 65€ Cubicin (5 firms)
- — Даптомицин
- — Доменицин