Pharmacological Group
Latin name
Tretinoinum ( Tretinoini).
Chemical name
Полностью транс-ретиноевая кислота.
Used in the treatment of
CAS Code
302-79-4.
Pharmacological action
Кератолитическое, комедонолитическое, противовоспалительное местное, противоопухолевое, противосеборейное.
Characteristics of the substance
Желтый или светло-оранжевый кристаллический порошок с характерным цветочным запахом, растворимый в диметилсульфоксиде, труднорастворимый в полиэтиленгликоле, октаноле и 100% этаноле, практически нерастворимый в воде, минеральных маслах и глицерине.
Pharmacodynamics
Принадлежит к группе ретиноидов, структурно близких к витамину А, является естественным метаболитом ретинола. Индуцирует процессы дифференциации и тормозит пролиферацию промиелоцитов, обусловленную нарушением связывания третиноина с ядерными рецепторами ретиноевой кислоты. Активирует начальное созревание примитивных промиелоцитов, происходящих из лейкемического клона, и их замещение в костном мозге и периферической крови нормальными поликлоновыми гемопоэтическими клетками, приводит к ремиссии. Продолжительность ремиссии составляет в среднем 2-4 мес.
При местном применении проникая через клеточные мембраны, образует цитоплазматический комплекс, который поступает в ядра клеток. Образуемый гормонрецепторный комплекс, связываясь с ДНК, препятствует транскрипции и тем самым нарушает синтез белка. Данный механизм лежит в основе гипопигментного действия третиноина. Стимулирует митоз эпидермальных клеток, увеличивает количество гликозаминогликанов, эластических волокон в сосочковом слое кожи. Ингибирует меланогенез, увеличивает рост и дифференциацию эпителиальных клеток, подавляет адгезию клеток, образующих угри. При обработке открытых угрей способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления, при обработке закрытых угрей помогает их открытию или переходу в папулы с последующим заживлением (без рубцевания), предотвращает образование новых угрей. Обладает противосеборейным, противовоспалительным, кератолитическим, иммуностимулирующим действием. Терапевтический эффект развивается на 6-7 нед лечения акне, максимальный обычно наблюдается на 8-12 нед лечения.
В экспериментальных исследованиях при действии на кожу в дозах, в 50 раз превышающих рекомендуемую для человека (500 мг геля в день), у крыс и кроликов ослабления фертильности не наблюдалось, у зародышей отмечалось увеличение нерегулярной оконтуренности и окостенения черепа; у кроликов при дозах, в 100 раз превышающих рекомендуемую для человека, у крыс при дозах, в 400 раз превышающих рекомендуемую для человека, - отмечено фетотоксическое действие; у крыс и кроликов при дозах, в 100 и 320 раз превышающих обычные для человека (местно) - развитие гидроцефалии и другие врожденные изменения костей. При местном использовании третиноина в дозах, в 100 и 200 раз превышающих рекомендуемую для человека, у самок отмечался рост опухолей кожи, у самцов - рост опухолей печени, у мышей-альбиносов - рост опухолей кожи, индуцированных УФ облучением. В лабораторных исследованиях при назначении мышам третиноина внутрь в дозе 30 мг/кг (в 2 раза превышает рекомендуемую для человека) наблюдалось увеличение аденом и карцином печени; у мышей, крыс, кроликов, обезьян, хомяков при дозе 5 мг/кг/сут (сравнима с 2/3 дозы, рекомендованной для человека) - увеличение частоты резорбции плода; у собак при дозе 10 мг/кг/сут (в 4 раза превышающей рекомендованную для человека) отмечалось нарушение процессов сперматогенеза. Тератогенное и эмбриотоксическое действие наблюдалось при назначении в дозах, превышающих 0,7 мг/кг/сут у мышей, 2 мг/кг/сут у крыс, 7 мг/кг/сут у хомяков, 10 мг/кг/сут у обезьян (эквивалентны 1/20, 1/4, 1/2 и 4 дозам рекомендованным для человека, соответственно). При проведении тестов на мутагенность были получены отрицательные результаты. Было отмечено увеличение изменений в сестринских хромосомах диплоидных фибробластов человека и отсутствие кластогенного и анеуплоидного эффектов in vitro >in vitro в периферических лимфоцитах человека и in vivo >in vivo при проведении микроядерного теста на мышах.
При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. maxCmax достигается через 1-3 Связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином) на 95%. 1/2T1/2 составляет 0,5-2 ч (у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом). После однократного приема дозы 40 мг плазменная концентрация возвращается через 7-12 ч к исходному уровню. Индуцирует собственный метаболизм - наблюдается снижение AUC и уменьшение концентрации в плазме приблизительно на 1/3 через неделю постоянной терапии (повышение дозы не приводит к адекватному увеличению концентрации). Выводится с мочой (60%) в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации, в течение 72 ч и фекалиями в течение 3-6 дней. При повторном приеме концентрация снижается вследствие индукции цитохромоксидаз, что приводит к увеличению клиренса и уменьшению биодоступности. При накожной аппликации абсорбция составляет от 1,41% до 31% (в зависимости от состояния кожи, площади обрабатываемой поверхности, длительности использования). Выводится с мочой 4,45% и желчью 1,58% от абсорбированной дозы.
При местном применении проникая через клеточные мембраны, образует цитоплазматический комплекс, который поступает в ядра клеток. Образуемый гормонрецепторный комплекс, связываясь с ДНК, препятствует транскрипции и тем самым нарушает синтез белка. Данный механизм лежит в основе гипопигментного действия третиноина. Стимулирует митоз эпидермальных клеток, увеличивает количество гликозаминогликанов, эластических волокон в сосочковом слое кожи. Ингибирует меланогенез, увеличивает рост и дифференциацию эпителиальных клеток, подавляет адгезию клеток, образующих угри. При обработке открытых угрей способствует выравниванию поверхности кожи без признаков воспаления, при обработке закрытых угрей помогает их открытию или переходу в папулы с последующим заживлением (без рубцевания), предотвращает образование новых угрей. Обладает противосеборейным, противовоспалительным, кератолитическим, иммуностимулирующим действием. Терапевтический эффект развивается на 6-7 нед лечения акне, максимальный обычно наблюдается на 8-12 нед лечения.
В экспериментальных исследованиях при действии на кожу в дозах, в 50 раз превышающих рекомендуемую для человека (500 мг геля в день), у крыс и кроликов ослабления фертильности не наблюдалось, у зародышей отмечалось увеличение нерегулярной оконтуренности и окостенения черепа; у кроликов при дозах, в 100 раз превышающих рекомендуемую для человека, у крыс при дозах, в 400 раз превышающих рекомендуемую для человека, - отмечено фетотоксическое действие; у крыс и кроликов при дозах, в 100 и 320 раз превышающих обычные для человека (местно) - развитие гидроцефалии и другие врожденные изменения костей. При местном использовании третиноина в дозах, в 100 и 200 раз превышающих рекомендуемую для человека, у самок отмечался рост опухолей кожи, у самцов - рост опухолей печени, у мышей-альбиносов - рост опухолей кожи, индуцированных УФ облучением. В лабораторных исследованиях при назначении мышам третиноина внутрь в дозе 30 мг/кг (в 2 раза превышает рекомендуемую для человека) наблюдалось увеличение аденом и карцином печени; у мышей, крыс, кроликов, обезьян, хомяков при дозе 5 мг/кг/сут (сравнима с 2/3 дозы, рекомендованной для человека) - увеличение частоты резорбции плода; у собак при дозе 10 мг/кг/сут (в 4 раза превышающей рекомендованную для человека) отмечалось нарушение процессов сперматогенеза. Тератогенное и эмбриотоксическое действие наблюдалось при назначении в дозах, превышающих 0,7 мг/кг/сут у мышей, 2 мг/кг/сут у крыс, 7 мг/кг/сут у хомяков, 10 мг/кг/сут у обезьян (эквивалентны 1/20, 1/4, 1/2 и 4 дозам рекомендованным для человека, соответственно). При проведении тестов на мутагенность были получены отрицательные результаты. Было отмечено увеличение изменений в сестринских хромосомах диплоидных фибробластов человека и отсутствие кластогенного и анеуплоидного эффектов in vitro >in vitro в периферических лимфоцитах человека и in vivo >in vivo при проведении микроядерного теста на мышах.
При приеме внутрь быстро всасывается из ЖКТ. maxCmax достигается через 1-3 Связывается с белками плазмы (преимущественно с альбумином) на 95%. 1/2T1/2 составляет 0,5-2 ч (у пациентов с острым промиелоцитарным лейкозом). После однократного приема дозы 40 мг плазменная концентрация возвращается через 7-12 ч к исходному уровню. Индуцирует собственный метаболизм - наблюдается снижение AUC и уменьшение концентрации в плазме приблизительно на 1/3 через неделю постоянной терапии (повышение дозы не приводит к адекватному увеличению концентрации). Выводится с мочой (60%) в виде метаболитов, образующихся при окислении и глюкуронизации, в течение 72 ч и фекалиями в течение 3-6 дней. При повторном приеме концентрация снижается вследствие индукции цитохромоксидаз, что приводит к увеличению клиренса и уменьшению биодоступности. При накожной аппликации абсорбция составляет от 1,41% до 31% (в зависимости от состояния кожи, площади обрабатываемой поверхности, длительности использования). Выводится с мочой 4,45% и желчью 1,58% от абсорбированной дозы.
Indications for use
Для приема внутрь. Индукция ремиссии при остром промиелоцитарном лейкозе. характеризующемся транслокацией t(15. 17) и/или наличием химерного гена PML/RAR-альфа. у больных ранее не леченных. в тч с рецидивами после химиотерапии с включением антрациклинов или рефрактерных к стандартным схемам химиотерапии.
Для местного применения. Угри сливные. вульгарные. в тч с образованием комедонов. папул. пустул. болезнь Фавра-Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами). гиперпигментация.
Для местного применения. Угри сливные. вульгарные. в тч с образованием комедонов. папул. пустул. болезнь Фавра-Ракушо (узелковый кистозный эластоз кожи с комедонами). гиперпигментация.
Contraindications
Гиперчувствительность. для местного применения - острые воспалительные (в тч экзематозные) поражения кожи (дерматит. себорея ). розацеа. раны. ожоги кожи. фотосенсибилизация. заболевания прямой кишки.
Restrictions on use
Отсутствие надежной контрацепции у женщин детородного возраста, внутричерепная гипертензия (особенно у детей), гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, лейкоцитоз (более 5·109/л), нарушение функции печени и почек, панкреатит, сахарный диабет, хроническая интоксикация (в тч алкогольная), возраст старше 50 лет, детский возраст (при назначении внутрь - до 1 года и до 12 лет - при местном использовании).
Use during pregnancy and lactation
Противопоказано при беременности. Назначение беременным женщинам ретиноидов приводит к прерыванию беременности и нарушению формирования плода (нарушение формирования и развития структур ЦНС, глаз, тимуса, мышечной системы ). На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Side effects
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): аритмия (23%). артериальная гипотензия (14%). гипертензия (11%). флебит (11%). сердечная недостаточность (6%). в 3% случаев - инфаркт миокарда. миокардит. перикардит. легочная гипертензия. кардиомиопатия. нарушение свертываемости крови (флебиты. ДВС-синдром. в/к кровоизлияния). периферические отеки. асцит. базофилия. гипергистаминемия. гиперкальциемия.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение (20%). парестезия (17%). тревожность (20%). бессонница (14%). депрессия (14%). внутричерепное кровоизлияние (9%). внутричерепная гипертензия (9%. чаще у детей). возбуждение (9%). галлюцинации (6%). головная боль. слабость. утомляемость. спутанность сознания. возбуждение. сонливость. судорожный синдром. деменция. галлюцинации. 3% - агнозия. афазия. отек головного мозга. кома. дизартрия. энцефалопатия. гемиплегия. гипорефлексия. тремор. поражение спинного мозга и другие неврологические реакции. нарушение зрения и слуха.
Со стороны органов ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение (34%). боль в животе (31%). диарея (23%). запор (17%). диспепсия (14%). гепатоспленомегалия (9%). гепатит (3%). язвенная болезнь (3%). неспецифические нарушения печени (3%). буллезный стоматит. отсутствие аппетита. тошнота и рвота. изменение массы тела. желтуха. панкреатит.
Со стороны мочеполовой системы. Нарушение функции почек (11%), дизурия (9%), острая почечная недостаточность (3%), увеличение простаты (3%), некроз почечных канальцев (3%).
Со стороны органов респираторной системы. Инфекции верхних дыхательных путей (63%). диспноэ (60%). дыхательная недостаточность (26%). плеврит (20%). пневмония (14%). хрипы (14%). экспираторная одышка (14%). инфекции нижних дыхательных путей (9%). инфильтрация легочной ткани (6%). отек легких (3%). бронхиальная астма (3%). отек гортани (3%). неспецифические заболевания легких (3%). кашель. отек слизистой оболочки носа.
Со стороны кожных покровов. Алопеция. повышенная потливость. целлюлит. сухость кожи и слизистых оболочек. ксерофтальмия. хейлит. дерматит. отек лица. сыпь. эритема. зуд. внутрикожные кровоизлияния. при местном применении - ощущение жжения. гиперемия. отечность. образование волдырей. шелушение. временные очаги гипер- или гипопигментации. фотосенсибилизация. крайне редко - контактный аллергический. эксфолиативный. буллезный дерматит.
Прочие. Гипотермия. повышение уровня триглицеридов. холестерина. трансаминаз. общий болевой синдром (миалгия. боль в костях). ацидоз. «синдром ретиноевой кислоты» (лихорадка. сухость слизистых оболочек. тошнота/рвота. сыпь. мукозиты. острый респираторный дистресс-синдром. одышка. ощущение нехватки воздуха. пневмония. отек гортани. отек легких. бронхиальная астма. инфильтрация легочной ткани. гиперлейкоцитоз. гипотензия. плеврит. почечная. печеночная или полиорганная недостаточность (возможен летальный исход). развитие инфекций (септицемия). летаргия.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Головокружение (20%). парестезия (17%). тревожность (20%). бессонница (14%). депрессия (14%). внутричерепное кровоизлияние (9%). внутричерепная гипертензия (9%. чаще у детей). возбуждение (9%). галлюцинации (6%). головная боль. слабость. утомляемость. спутанность сознания. возбуждение. сонливость. судорожный синдром. деменция. галлюцинации. 3% - агнозия. афазия. отек головного мозга. кома. дизартрия. энцефалопатия. гемиплегия. гипорефлексия. тремор. поражение спинного мозга и другие неврологические реакции. нарушение зрения и слуха.
Со стороны органов ЖКТ. Желудочно-кишечное кровотечение (34%). боль в животе (31%). диарея (23%). запор (17%). диспепсия (14%). гепатоспленомегалия (9%). гепатит (3%). язвенная болезнь (3%). неспецифические нарушения печени (3%). буллезный стоматит. отсутствие аппетита. тошнота и рвота. изменение массы тела. желтуха. панкреатит.
Со стороны мочеполовой системы. Нарушение функции почек (11%), дизурия (9%), острая почечная недостаточность (3%), увеличение простаты (3%), некроз почечных канальцев (3%).
Со стороны органов респираторной системы. Инфекции верхних дыхательных путей (63%). диспноэ (60%). дыхательная недостаточность (26%). плеврит (20%). пневмония (14%). хрипы (14%). экспираторная одышка (14%). инфекции нижних дыхательных путей (9%). инфильтрация легочной ткани (6%). отек легких (3%). бронхиальная астма (3%). отек гортани (3%). неспецифические заболевания легких (3%). кашель. отек слизистой оболочки носа.
Со стороны кожных покровов. Алопеция. повышенная потливость. целлюлит. сухость кожи и слизистых оболочек. ксерофтальмия. хейлит. дерматит. отек лица. сыпь. эритема. зуд. внутрикожные кровоизлияния. при местном применении - ощущение жжения. гиперемия. отечность. образование волдырей. шелушение. временные очаги гипер- или гипопигментации. фотосенсибилизация. крайне редко - контактный аллергический. эксфолиативный. буллезный дерматит.
Прочие. Гипотермия. повышение уровня триглицеридов. холестерина. трансаминаз. общий болевой синдром (миалгия. боль в костях). ацидоз. «синдром ретиноевой кислоты» (лихорадка. сухость слизистых оболочек. тошнота/рвота. сыпь. мукозиты. острый респираторный дистресс-синдром. одышка. ощущение нехватки воздуха. пневмония. отек гортани. отек легких. бронхиальная астма. инфильтрация легочной ткани. гиперлейкоцитоз. гипотензия. плеврит. почечная. печеночная или полиорганная недостаточность (возможен летальный исход). развитие инфекций (септицемия). летаргия.
Interaction
Несовместим с тетрациклинами (повышается риск развития внутричерепной гипертензии), пероральными контрацептивами, содержащими прогестерон (уменьшает эффект контрацепции), витамином А (риск развития гипервитаминоза А), а также с фотосенсибилизирующими препаратами (сульфонамидами, тиазидными диуретиками, фенотиазинами ), косметическими и гигиеническими средствами, вызывающими десквамацию, сухость и раздражение кожи. Третиноин увеличивает системное действие при местном использовании миноксидила. При местном применении системное использование ретиноидо-содержащих веществ, а также длительное пребывание на солнце, жаркий климат, УФ облучение увеличивают риск развития побочных реакций. Кетоконазол и другие препараты, оказывающие влияние на печеночные цитохромоксидазы, увеличивают концентрацию третиноина в плазме. Терапевтический эффект при местном назначении усиливается при совместном применении с бензоила пероксидом и антибиотиками (не следует назначать одновременно).
Overdose
Симптомы. «синдром ретиноевой кислоты».
Лечение. Провести курс лечения дексаметазоном (10 мг через каждые 12 ч в течение 3 дней).
Лечение. Провести курс лечения дексаметазоном (10 мг через каждые 12 ч в течение 3 дней).
Method of drug use and dosage
Внутрь: 45 мг/м2 /сут в 2 приема в течение 90 дней или в течение 30 дней после достижения полной ремиссии с последующей консолидирующей химиотерапией цитостатиками. Предельно допустимая доза для взрослых - 195 мг/м2 /сут, для детей - 60 мг/м2 /сут. При почечной и/или печеночной недостаточности дозу уменьшают до 25 мг/м2 /сут, у больных с солидными опухолями - до 1/3 от максимальной, у детей - ниже максимально рекомендуемой.
Местно. На вымытую и высушенную поверхность пораженного участка кожи равномерно наносят тонким слоем (гель и крем наносят пальцем, лосьон и раствор - ватным тампоном) 1-2 раза в сутки на 6 после чего смывают водой. Курс лечения - 4-6 нед (до 14 нед). В профилактических целях - 1-3 раза в неделю в течение длительного времени (после обработки теплой водой). Для людей со светлой и сухой кожей время экспозиции в начале лечения составляет 30 мин, затем продолжительность воздействия постепенно увеличивают.
Местно. На вымытую и высушенную поверхность пораженного участка кожи равномерно наносят тонким слоем (гель и крем наносят пальцем, лосьон и раствор - ватным тампоном) 1-2 раза в сутки на 6 после чего смывают водой. Курс лечения - 4-6 нед (до 14 нед). В профилактических целях - 1-3 раза в неделю в течение длительного времени (после обработки теплой водой). Для людей со светлой и сухой кожей время экспозиции в начале лечения составляет 30 мин, затем продолжительность воздействия постепенно увеличивают.
Application precautions
При приеме внутрь лечение проводится в условиях стационара под тщательным наблюдением онколога или гематолога. Перед началом лечения лейкоза необходимо проведение цитогенетического исследования для выявления изменения хромосом (при отсутствии транслокации хромосомы t(15; 17) и/или соответствующего транскриптата PML/RAR-альфа показано назначение других препаратов). Во время лечения необходим контроль уровня холестерина, триглицеридов, количества лейкоцитов, функции печени. Следует предусмотреть адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. После прекращения лечения через 2-4 нед возможен рецидив острого лейкоза. Женщинам (даже при анамнестических указаниях на бесплодие) необходимо применять адекватные меры контрацепции за месяц до, во время и в течение месяца после завершения курса. Применение начинают на 2-3-й день нормального менструального цикла. Отсутствие беременности должно быть подтверждено лабораторными методами за 2 нед до начала лечения, подобные исследования проводить не реже 1 раза в месяц. Следует воздержаться от применения в педиатрической практике, поскольку безопасность и эффективность его применения у детей не определены. При значительном повышении количества лейкоцитов в крови для профилактики «синдрома ретиноевой кислоты» лечение необходимо сочетать с полнодозовым курсом химиотерапии (ее назначают на 5 день лечения - при общем числе лейкоцитов 6·109/л, на 10 день - при общем числе лейкоцитов 10·109/л, на 15 день - при общем числе лейкоцитов 15·109/л и более, сразу же - если лечение начато на фоне повышенного числа лейкоцитов более 10·109/л).
При наружном применении при проведении лечения следует предохранять обработанные участки кожи от воздействия солнечного света и искусственного УФ облучения, ветра, холода; пациентам, имеющим загар, лечение следует начать после ослабления загара. При попадании на слизистые оболочки промывать водой.
При наружном применении при проведении лечения следует предохранять обработанные участки кожи от воздействия солнечного света и искусственного УФ облучения, ветра, холода; пациентам, имеющим загар, лечение следует начать после ослабления загара. При попадании на слизистые оболочки промывать водой.