Pharmacological Group
Latin name
Amprenavirum ( Amprenaviri).
Chemical name
[(1S,2R)-3-[[(4-Аминофенил)сульфонил]-(2-метилпропил)амино]-2-гидрокси-1-(фенилметил)пропил]карбаминовой кислоты (3S)-тетрагидро-3-фураниловый эфир.
Used in the treatment of
CAS Code
161814-49-9.
Pharmacological action
Ингибирующее протеазу ВИЧ, противовирусное.
Characteristics of the substance
Ингибитор ВИЧ-протеазы II поколения.
Pharmacodynamics
Ингибирует (конкурентный непептидный ингибитор) протеазу ВИЧ, блокирует ее способность расщеплять полипротеины-предшественники и нарушает репликацию ВИЧ−1 и ВИЧ−2.
В исследованиях in vitro >in vitro проявляет синергизм с аналогами нуклеозидов (диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. В сочетании с такими ингибиторами ВИЧ-протеазы, как индинавир, ритонавир и нелфинавир наблюдается аддитивный эффект.
Эффективен на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) у взрослых и детей, как не принимавших ранее антиретровирусные препараты, так и прошедших предшествующую терапию.
В исследованиях на крысах и мышах (в тестах in vitro >in vitro и in vivo) не было выявлено мутагенной и генотоксической активности.
Введение с 4-го дня жизни неполовозрелым животным сопровождалось высокой смертностью, обусловленной, по-видимому неразвитостью процессов биотрансформации и элиминации. У половозрелых животных токсическое действие проявлялось клинически значимыми поражениями печени (повышение уровня печеночных ферментов, увеличение массы печени, некроз гепатоцитов). Однако в ходе клинических исследований не было выявлено признаков токсического поражения печени как в период лечения ампренавиром, так и после его окончания. Показано наличие тератогенного действия у грызунов (аномальное удлинение вилочковой железы, неполное окостенение скелета. У потомства самок грызунов, получавших ампренавир с 7-го дня беременности до 22-го дня лактации в дозах, вдвое превышающих терапевтические для человека, отмечалось уменьшение массы тела на 10-20%.
В опытах на животных (крысы) установлена способность ампренавира и/или его метаболитов проникать в грудное молоко и проходить через плаценту.
После приема внутрь быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, отсутствует лекарственная форма для в/в введения (предположительно может достигать 90%). При приеме в виде раствора по сравнению с эквивалентными дозами в капсулах биодоступность меньше, AUC снижена на 14%, сmax - на 19%. Капсулы, содержащие 50 и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 14-25% и maxCmax примерно на 30% (изменения не являются клинически значимыми, поэтому возможен прием как натощак, так и во время еды). Время достижения сmax - 1-2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10-12 ч (обусловлен отсроченным всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). Связывание с белками крови (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени - с альбумином) - 90%. Кажущийся объем распределения - 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Метаболизируется в печени с участием изофермента сYP3A4 (является его субстратом и ингибитором) цитохрома Р450. Т1/2 - 7,1-10,6 Выводится с мочой (около 14% дозы, в тч 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается.
У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени в 3-4 раза увеличивается AUC и уменьшается клиренс.
Фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
В исследованиях in vitro >in vitro проявляет синергизм с аналогами нуклеозидов (диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. В сочетании с такими ингибиторами ВИЧ-протеазы, как индинавир, ритонавир и нелфинавир наблюдается аддитивный эффект.
Эффективен на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) у взрослых и детей, как не принимавших ранее антиретровирусные препараты, так и прошедших предшествующую терапию.
В исследованиях на крысах и мышах (в тестах in vitro >in vitro и in vivo) не было выявлено мутагенной и генотоксической активности.
Введение с 4-го дня жизни неполовозрелым животным сопровождалось высокой смертностью, обусловленной, по-видимому неразвитостью процессов биотрансформации и элиминации. У половозрелых животных токсическое действие проявлялось клинически значимыми поражениями печени (повышение уровня печеночных ферментов, увеличение массы печени, некроз гепатоцитов). Однако в ходе клинических исследований не было выявлено признаков токсического поражения печени как в период лечения ампренавиром, так и после его окончания. Показано наличие тератогенного действия у грызунов (аномальное удлинение вилочковой железы, неполное окостенение скелета. У потомства самок грызунов, получавших ампренавир с 7-го дня беременности до 22-го дня лактации в дозах, вдвое превышающих терапевтические для человека, отмечалось уменьшение массы тела на 10-20%.
В опытах на животных (крысы) установлена способность ампренавира и/или его метаболитов проникать в грудное молоко и проходить через плаценту.
После приема внутрь быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, отсутствует лекарственная форма для в/в введения (предположительно может достигать 90%). При приеме в виде раствора по сравнению с эквивалентными дозами в капсулах биодоступность меньше, AUC снижена на 14%, сmax - на 19%. Капсулы, содержащие 50 и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 14-25% и maxCmax примерно на 30% (изменения не являются клинически значимыми, поэтому возможен прием как натощак, так и во время еды). Время достижения сmax - 1-2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10-12 ч (обусловлен отсроченным всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). Связывание с белками крови (преимущественно с альфа1-кислым гликопротеином, в меньшей степени - с альбумином) - 90%. Кажущийся объем распределения - 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Метаболизируется в печени с участием изофермента сYP3A4 (является его субстратом и ингибитором) цитохрома Р450. Т1/2 - 7,1-10,6 Выводится с мочой (около 14% дозы, в тч 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается.
У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени в 3-4 раза увеличивается AUC и уменьшается клиренс.
Фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.
Indications for use
ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).
Contraindications
Гиперчувствительность. одновременный прием с терфенадином. цизапридом. астемизолом и рифампицином. возраст до 4 лет (раствор для приема внутрь. из-за наличия в нем пропиленгликоля).
Restrictions on use
Капсулы - возраст до 4 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены); раствор для приема внутрь - нарушение функции печени у детей старше 4 лет.
Use during pregnancy and lactation
Возможно только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, безопасность не установлена (предпочтительно в виде капсул, содержащийся в растворе пропиленгликоль может оказать токсическое воздействие на плод).
Категория действия на плод по FDA. с.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Категория действия на плод по FDA. с.
На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.
Side effects
Со стороны органов ЖКТ. Тошнота, рвота, диарея, метеоризм.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Утомляемость, головная боль, оральная/периоральная парестезия.
Прочие. Сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов; в единичных случаях - синдром Стивенса - Джонсона.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Утомляемость, головная боль, оральная/периоральная парестезия.
Прочие. Сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов; в единичных случаях - синдром Стивенса - Джонсона.
Interaction
Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента сYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью из-за возможности развития угрожающих жизни токсических эффектов). Несовместим с рифампицином (уменьшает концентрацию ампренавира в плазме на 80%), триазоламом и мидазоламом (вероятно пролонгирование седативного эффекта), алкалоидами спорыньи. Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного приема следует снизить дозу рифабутина). Повышает концентрации в крови (усиливает активность и токсичность) эритромицина, дапсона, итраконазола, бензодиазепинов (алпразолам, диазепам, флуразепам ), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, нифедипин, нимодипин), статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина Концентрация в крови уменьшается на фоне ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин).
Не рекомендуется одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), возможно уменьшение концентрации ампренавира в крови, и с антацидами (вследствие нарушения всасывания необходим интервал между приемами не менее 1 ч). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов.
Не рекомендуется одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), возможно уменьшение концентрации ампренавира в крови, и с антацидами (вследствие нарушения всасывания необходим интервал между приемами не менее 1 ч). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов.
Overdose
В случае передозировки рекомендуется мониторинг состояния больного и поддерживающая терапия. Диализ малоэффективен.
Method of drug use and dosage
Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослые и подростки старше 13 лет (масса тела более 50 кг): по 1200 мг (капсулы) или по 1400 мг (раствор) 2 раза в сутки.
Дети 4-12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг. Капсулы - 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор - из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).
На фоне дисфункции печени дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - по 450 мг (капсулы) или по 513 мг (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - по 300 мг (капсулы) или по 342 мг (24 мл раствора) 2 раза в сутки.
Дети 4-12 лет и пациенты массой тела менее 50 кг. Капсулы - 20 мг/кг 2 раза в сутки или 15 мг/кг 3 раза в сутки; раствор - из расчета 22,5 мг/кг 2 раза в сутки или 17 мг/кг 3 раза в сутки. Максимальная суточная доза - 2400 мг (капсулы), 2800 мг (раствор).
На фоне дисфункции печени дозу уменьшают в зависимости от выраженности нарушений: при умеренной степени - по 450 мг (капсулы) или по 513 мг (34 мл раствора) 2 раза в сутки; при выраженной - по 300 мг (капсулы) или по 342 мг (24 мл раствора) 2 раза в сутки.
Application precautions
Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости, в тч появление спонтанных кожных гематом, гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В. Учитывая возможное уменьшение эффективности гормональной контрацепции женщинам детородного возраста следует дополнительно применять негормональные методы предупреждения беременности.
Для раствора. Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек.
Для раствора. Не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек.
Special instructions
Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.