Topotecan

Antitumor agents of plant origin || Antitumor drugs other

 Topotecanum ( Topotecani).

 (S)-10-[(Диметиламино)-метил]-4-этил-4,9-дигидрокси-1Н-пирано[3 ,4 :6,7] индолизино [1,2-b]хинолин-3,14(4H,12H]-дион (в виде гидрохлорида).

• D46 Myelodysplastic syndromes
• C92.9 Myeloid leukaemia, unspecified
• C56 Malignant neoplasm of ovary
• C34 Malignant neoplasm of bronchus and lung
• C16 Malignant neoplasm of stomach

 123948-87-8.

 Иммунодепрессивное, противоопухолевое, цитоцидное.

 Полусинтетический аналог камптотецина (алкалоид, выделенный из стеблей кустарника сamptotheca acuminata). Топотекана гидрохлорид - кристаллический порошок, растворим в воде.

 Ингибирует топоизомеразу I (фермент, катализирующий спирализацию и деспирализацию ДНК), связывается с комплексом топоизомераза-ДНК и препятствует респирализации (восстановлению разорванных связей).
 При в/в введении Т₁/2 в терминальной фазе - 2-3 концентрация в крови снижается медленно. Связывание с белками плазмы - 35%, объем распределения - 130 л. Равномерно распределяется между плазмой и клетками крови, проникает в цереброспинальную жидкость. Подвергается обратимому pH-зависимому гидролизу в области лактонового кольца: при pH ≤4 присутствует только в активной форме лактона, при физиологических значениях pH преобладает неактивная нециклическая гидроксилированная форма. Частично метаболизируется путем N-деметилирования в печени. Выводится с мочой (около 30%) и с желчью. На фоне почечной недостаточности (Cl креатинина 40-60 мл/мин) Т₁/2 увеличивается на 14%, незначительно снижается объем распределения и на 33% редуцируется клиренс. При сl креатинина 20-39 мл/мин Т₁/2 удлиняется до 5 объем распределения и клиренс уменьшаются на 25 и 66% соответственно (необходима коррекция дозы). Нарушение функции печени сопровождается снижением плазменного сl до 67% и некоторым увеличением Т₁/2 (коррекции режима дозирования не требуется). Клиренс у мужчин на 24% выше, чем у женщин (следствие различий массы тела). Снижение функции почек, характерное для пожилого возраста, может влиять на клиренс.
 Противоопухолевый эффект проявляется через 9-12 нед (от 3 до 24 нед). Эффективен у пациентов, резистентных к препаратам, содержащим платину. Угнетает пролиферацию клеток крови (лейкоцитов, тромбоцитов, эритроцитов).
 Генотоксичен в отношении клеток млекопитающих, является потенциальным канцерогеном. Проявляет мутагенные свойства в культуре клеток лимфомы мышей L5178Y (in vitro >in vitro) и кластогенность по отношению к культуре лимфоцитов человека (in vitro >in vitro) и костного мозга мышей (in vivo >in vivo). Не вызывает мутаций в бактериальных клетках. При введении крысам и кроликам в эквивалентных рекомендуемым для человека дозах, вызывает резорбцию зародышей, снижение массы тела и гибель плодов, увеличивает показатели пред- и постимплантационной смертности. При дозах, составляющих 50% рекомендуемых для человека, индуцирует появление пороков развития глаз (микроофтальмия, анофтальмия ), мозга (расширение желудочков), черепа и позвоночника.

 Рак яичника (метастатическая форма при неудачном применении терапии 1-ой линии или последующей терапии). мелкоклеточный и немелкоклеточный рак легкого. миелодиспластический синдром. хронический миеломоноцитарный лейкоз.

 Инфекции (в тч ветряная оспа, опоясывающий герпес), угнетение функции почек (Cl креатинина 20-39 мл/мин), предшествующая цитотоксическая или лучевая терапия, детский возраст (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

 Другие миелотоксичные препараты, лучевая терапия могут потенцировать нейтропению. Иммунодепрессанты (азатиоприн, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклофосфамид, меркаптопурин ) повышают вероятность развития инфекций. Ослабляет эффективность иммунизации инактивированными вакцинами; при использовании вакцин, содержащих живые вирусы, усиливает репликацию вируса и побочные эффекты вакцинации. На фоне НПВС повышается риск кровотечений.

 Симптомы. Выраженная депрессия костного мозга, лихорадка, кровотечения.
 Лечение. Госпитализация, мониторинг жизненно важных функций; симптоматическая терапия; при необходимости - переливание компонентов крови, назначение антибиотиков широкого спектра действия. Специфический антидот неизвестен.

 Рак яичников, немелкоклеточный рак легких - в/в инфузионно в течение 30 мин в дозе 1,5 мг/м² в сутки 5 дней подряд; повторно с перерывом в 21 день. Мелкоклеточный рак легких - 1,5-2 мг/м² в сутки в/в инфузионно в течение 30 мин 5 дней подряд; повторно с интервалом в 21 день. Длительность терапии не менее 4 курсов. Миелодиспластический синдром, хронический миеломоноцитарный лейкоз - 2 мг/м²/сут в виде 24-часовой инфузии 5 дней подряд каждые 3-4 нед до достижения ремиссии, затем 1 раз в месяц. На фоне нарушенной функции почек (Cl креатинина 20-39 мл/мин) рекомендуемая доза 0,75 мг/м². При выраженной нейтропении (менее 0,5·10⁹/л, продолжающейся более 7 дней, доза для последующего курса снижается до 0,25 мг/м² или назначается колониестимулирующий фактор (филграстим) через 24 ч после введения последней дозы.

 Применение возможно только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения химиотерапии. Должны быть предусмотрены адекватные меры и средства для диагностики и лечения возможных осложнений. До начала и во время лечения необходимо определение гемоглобина или гематокрита, количества лейкоцитов и тромбоцитов. Развитие нейтропении обуславливает необходимость тщательного наблюдения с целью своевременной диагностики симптомов инфекции. При возникновении тромбоцитопении рекомендуется крайняя осторожность при выполнении инвазивных процедур, регулярный осмотр мест в/в введений, кожи и слизистых оболочек (для выявления признаков кровоточивости), контроль содержания крови в моче, рвотных массах, кале. Таким пациентам необходимо с осторожностью бриться, делать маникюр, чистить зубы, пользоваться зубными нитями и зубочистками; следует избегать падений и других повреждений, а также приема алкоголя и ацетилсалициловой кислоты, повышающих риск желудочно-кишечных кровотечений. В случае проявления гематотоксичности последующий курс лечения возможен, если уровень гемоглобина достиг 90 г/л, число нейтрофилов не менее 1,0·10^9л/ и тромбоцитов более 100·10⁹/л. Во время лечения следует использовать адекватные меры контрацепции. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу - водой с мылом. Растворение, разведение и введение препарата проводится обученным медицинским персоналом с соблюдением защитных мер (перчатки, маска, одежда ).

 Приготовление раствора: 4 мг препарата растворяют при добавлении во флакон 4 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация полученного раствора, имеющего желтый или желто-зеленый цвет, составляет 1 мг/мл. Путем последующего разведения 5% раствором декстрозы или 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций получают раствор с концентрацией 25-50 мкг/мл.

• 18€ Топотекан-Тева (2 firms)
• 28.5€ Topotecan Actavis
• 86.8€ Hycamtin (GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A. )
• 162.9€ Verotekan (2 firms)
• — Топотекана гидрохлорид (2 firms)