Clinical recommendations: Вторичная перегрузка железом у взрослых

• ICD-10
• E83.1 Disorders of iron metabolism

 МКБ 10:
 Е83.1.
 Год утверждения (частота пересмотра):
 2016 (пересмотр каждые 2 года).
 ID:
 КР126.
 URL:
 Профессиональные ассоциации:
 • Национальное гематологическое общество.
 Утверждены.
 Российской Ассоциацией гематологов.
 Согласованы.
 Научным советом Министерства Здравоохранения Российской Федерации__ __________201_ г.

 • Национальное гематологическое общество.

 Перегрузка железом или гемохроматоз. Патологическое состояние, характеризующееся избыточным накоплением данного микроэлемента в органах и тканях, сопровождающееся нарушением функции жизненно важных органов.
 Гемосидероз. Отложения железа в органах и тканях.
 Хелаторы железа. Лекарственные препараты, обладающие способностью связывать и выводить из организма избыточное железо.
 Сидеробласт. Незрелая ядросодержащая клетка костного мозга - предшественница эритроцитов, в цитоплазме которой при окраске выявляются гранулы железа, расположенные диффузно или вокруг ядра.
 Гемосидерин. Железосодержащий пигмент, образующийся при расщеплении гематина (CMHMN405Fe), который в конечном итоге своего разложения дает билирубин (C33H3eN4Oe) и железо (Fe).

 Перегрузка железом. Состояние, характеризующееся избыточным накоплением данного микроэлемента в органах и тканях, что сопровождается:
 - появлением свободных ионов железа в плазме крови, внеклеточном пространстве и внутри клеток;
 - окислительными повреждениями белков и клеточных структур, ведущими к гибели клеток;
 - дегенеративно-дистрофическими изменениями и фиброзной трансформацией вовлеченных в процесс органов и тканей;
 - необратимыми нарушениями структуры и функций печени, сердца, поджелудочной железы и других органов эндокринной системы.

 Железо - необходимый микроэлемент, играющий ключевую роль в процессах метаболизма, роста и пролиферации клеток. Вместе с тем, избыточное содержание железа сопряжено с цитотоксическими эффектами, которые обусловлены способностью железа, как металла с переменной валентностью, запускать цепные свободнорадикальные реакции, приводящие к перекисному окислению липидов (ПОЛ) биологических мембран, токсическому повреждению белков и нуклеиновых кислот. Таким образом, как дефицит, так и перегрузка железом имеют катастрофические последствия для организма, поэтому содержание данного микроэлемента жестко регулируется [1,2,3,4,5].
 В организме здорового человека содержится около 3 - 5 г железа, из которого большая часть - 2100 мг железа, входит в состав клеток крови и костного мозга. Практически все метаболически активное железо находится в связанном с белками состоянии; свободные ионы железа могут присутствовать в крайне низких концентрациях. В физиологических условиях ежедневно теряется не более 0,05% (< 2,5 мг) от общего количества железа. Эти потери включают железо, удаляющееся со слущивающимся эпителием кожи и желудочно-кишечно­го тракта, с потоотделением. Столько же (1-2 мг) железа ежедневно всасывается в кишечнике. Для эритропоэза требуется ежедневно около 20-30 мг железа, тогда как ежедневное поступление пищевого железа из кишечника составляет всего 1-2 мг. Необходимые 20-30 мг железа ежедневно возвращаются в циркуляцию макрофагами селезенки и печени. Этот процесс носит название «рециркуляции железа» и имеет гораздо большее физиологическое значение, чем всасывание железа в кишечнике [1,2,3]. Процессы всасывания, рециркуляции и хранения запасов железа регулируются специальным гормоном - гепсидином, который продуцируется клетками печени. В физиологических условиях продукция гепсидина клетками печени регулируется уровнем железа в крови и степенью оксигенации ткани печени. При патологических условиях продукция гепсидина регулируется провоспалительными цитокинами, из которых главную роль играет интерлейкин-6 [3,6,7]. На экспериментальных моделях и добровольцах было показано, что внутривенное введение провоспалительных цитокинов (ТНФ, ИЛ-6) сопровождается повышением продукции гепсидина с последующим развитием гипоферремии и железодефицитного эритропоэза, а при длительном воздействии повреждающих факторов - развитием анемии, механизм которой идентичен таковому при анемии воспаления (или анемии хронических заболеваний) [1,3,8,9]. В организме человека отсутствуют физиологические механизмы выведения железа, в соответствии с этим нарушение механизмов регуляции гомеостаза железа, избыточное всасывание или парентеральное поступление железа быстро приводят к развитию перегрузки железом [1,6,].

 Распространенность наследственного гемохроматоза (НГ) варьирует от 1 : 250 индивидуумов, проживающих в Северной Европе, до 1 : 3300 - среди черного населения США и стран Африки. При проведении генетического скрининга было установлено, что гомозиготная мутация гена HFE регистрируется у 1 из 500 обследованных, тогда как число клинически установленных случаев НГ составляет 1 : 5 000 [4,10,11]. Таким образом, значительное количество случаев заболевания не распознается или диагностируется поздно, на стадии необратимого поражения внутренних органов (цирроз печени, сахарный диабет, дилатационная кардиомиопатия).

 В соответствии с основным механизмом развития перегрузки железом (или, синоним - гемохроматоз) выделяют первичные (наследственные) и вторичные (приобретенные) гемохроматозы [4,10].
 Наследственный гемохроматоз (НГ) - полисистемное заболевание, в основе которого лежат генетически обусловленные нарушения метаболизма железа, приводящие к его избыточному накоплению в организме и токсическому повреждению органов и тканей [4,10].
 В соответствии с установленным генетическим дефектом и характерной клинико-лабораторной картиной заболевания выделяют 4 типа наследственного гемохроматоза [3,4,]:
 I тип - наследуется по аутосомно-рецессивному механизму, обусловлен мутациями гена HFE, расположенного на 6 хромосоме. Наиболее часто (у 87-90% больных) регистрируется мутация С282Y - замена цистеина на тирозин в 282-ой аминокислоте. Реже встречается мутация Н63D - замена цитидина на гуанин в 63-ей аминокислоте [4,10];
 II тип - ювенильный гемохроматоз встречается редко, обусловлен мутациями гена, ответственного за синтез гепсидина [4,12];
 III тип - генетическую основу составляют мутации гена, кодирующего синтез рецептора для трансферрина [4,12,13];
 IV тип - генетическую основу составляют мутации гена SLC40A1, кодирующего синтез транспортного белка ферропортина [4,13].
 Из 4 представленных типов НГ наиболее распространенным и изученным является тип I (HFE-ассоциированный или классический гемохроматоз).
 Вторичная или приобретенная перегрузка железом развивается вследствие многократных трансфузий эритроцитарной массы и/или наличия неэффективного эритропоза, характерного для больных с некоторыми формами наследственных гемолитических анемий (. -талассемия, серповидно-клеточная анемия) и миелодиспластическими синдромами [4,12,14].

 Основные клинические проявления перегрузки железом включают [4,10,13]:
 - немотивированная слабость, утомляемость, сонливость;
 - гиперпигментация кожи;
 - признаки поражения печени: немотивированное повышение и/или симптомы портальной гипертензии: асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка;
 - симптомы поражения сердца: экстрасистолия, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма, нарушение сократительной способности сердца, как проявление токсической кардиомиопатии;
 - поражение суставов: упорные артралгии, наиболее часто вовлекаются пястно-фаланговые суставы, реже - коленные, тазобедренные, локтевые; постепенно развивается тугоподвижность суставов;
 - развитие сахарного диабета и дисфункции половых желез.

2,1 Жалобы и анамнез.

 • Рекомендуется при первичном обследовании пациентов с подозрением на гемохроматоз обращать внимание на наличие: немотивированная слабость, утомляемость, боли в правом подреберье, артралгии, снижение либидо, импотенция, гиперпигментация кожи, нарушения ритма сердца, сахарный диабет [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

2,2 Физикальное обследование.

 • Рекомендуется проводить осмотр, включающий измерение роста и массы тела, оценку состояния кожных покровов и костно-суставной системы; выявление гепатоспленомегалии, признаков дисфункции сердца, легких, печени, органов эндокринной системы [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

2,3 Лабораторная диагностика.

 • Рекомендуется для выявления перегрузки железом провести анализ сывороточных показателей метаболизма железа (ферритин, железо, ОЖСС, трансферрин, НТЖ)[4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. Лабораторные критерии перегрузки железом включают.
 - стойкое повышение уровня сывороточного ферритина (свыше 1000 мкг/л) в отсутствии очевидного воспалительного, деструктивного или опухолевого процесса;
 - снижение уровня сывороточного трансферрина и ОЖСС,.
 - повышение уровня сывороточного железа и коэффициента НТЖ (> 60%).
 • Рекомендуется выполнить анализ мочи на определение уровня экскреции железа с мочой (спонтанная и индуцированная введением дефероксамина - «десфераловый тест»). [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 4).
 • Рекомендуется выполнить молекулярный анализ крови на наличие мутаций гена НГ 1 типа (HFE).[4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется выполнить гистологическое и иммуногистохимическое исследование диагностического биоптата печени, включая окраску по Перлсу. [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. Для перегрузки железом характерно отложение гемосидерина в тканях, что выявляется окраской гистологических препаратов по Перлсу.
 • Рекомендуется выполнить цитологическое исследование костного мозга с окраской на сидеробласты.[4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 • Рекомендуется выполнить гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия), включая окраску по Перлсу. [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. Исследование костного мозга проводят по показаниям, например, при анемии неясного генеза или при подозрении на миелодиспластический синдром. При перегрузке железом в цитологических препаратах костного мозга выявляется повышенное количество сидеробластов, в гистологических - отложения гемосидерина.
 • Рекомендуется для характеристики степени тяжести заболевания и функциональной способности жизненно важных органов проведение следующих исследований:[4, 10, 13].
 Клинический анализ крови и мочи.
 Биохимический анализ крови, включающий: рутинные показатели: билирубин общий и прямой; активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, . -глютамилтранспептидазы, лактатдегидрогеназы; мочевина, креатинин, холестерин, триглицериды, глюкоза, общий белок, альбумины, электрофорез глобулинов;
 • Исследование коагулограммы (АЧТВ, протромбин, фибриноген).
 • Определение сывороточных маркеров гепатитов В и С (HBsAg и анти-HCV).
 • Иммунохимическое исследование белков сыворотки с определением иммуноглобулинов классов G, A, M, парапротеинов, криоглобулинов.
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).

2,4 Инструментальная диагностика.

 • Рекомендуется УЗИ, КТ и/или МРТ органов брюшной полости. Печени, селезенки, поджелудочной железы [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарии. При перегрузке железом могут выявляться гепатоспленомегалия, признаки портальной гипертензии, фиброза печени и поджелудочной железы.
 Рекомендуется ЭКГ, холтеровское мониторирование и УЗИ сердца [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарии. При перегрузке железом характерными нарушениями служат экстрасистолия, мерцательная аритмия и другие нарушения ритма, нарушение сократительной способности сердца, как проявление токсической кардиомиопатии.

2,5 Иная диагностика.

 • Рекомендуется проведение консультаций следующих специалистов. Эндокринолог, Кардиолог, Окулист, Гастроэнтеролог [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 • Рекомендуется по показаниям проводить МРТ печени и сердца по специальной программе Т2*.[15].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1).
 Комментарии. МРТ печени и сердца по специальной программе Т2* - не инвазивный метод, позволяющий выявить накопление железа на доклинической стадии.
 • Рекомендуется по показаниям проводить эзофагогастродуоденоскопию. При наличии диспепсии или признаков портальной гипертензии. [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 • Рекомендуется по показаниям рентгенография соответствующих отделов костно-суставной системы при наличии болей или опорно-двигательных нарушений в этих отделах[4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).
 • Рекомендуется по показаниям денситометрия костей скелета (стандарт. Поясничные позвонки и шейка бедренной кости). [4, 10, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций С (уровень достоверности доказательств - 3).

3,1 Консервативное лечение.

 Целью лечения гемохроматоза является удаление из организма избытка железа и предупреждение необратимого поражения внутренних органов.
 • Рекомендуется эксфузии крови или эритроцитоферез у пациентов с нормальным или повышенным уровнем гемоглобина. По этическим соображениям сравнительных плацебо-контролируемых исследований эффективности кровопусканий у больных гемохроматозами не проводилось.[4, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций с (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарии. Начальный курс состоит из кровопусканий в объеме 500 мл 1 раз в неделю. После снижения уровня гемоглобина на 15-20 г/л и содержания сывороточного ферритина до 20-50 нг/мл переходят к поддерживающей терапии - удалению 500 мл крови каждые 2-4 месяца у мужчин и каждые 3-6 месяцев у женщин. Лечение носит пожизненный характер.
 • Рекомендуется хелаторная терапия у пациентов с анемией и/или наличием противопоказаний (например, сердечная недостаточность) к лечебным эксфузиям крови.[16, 17,18].
 Уровень убедительности рекомендаций А (уровень достоверности доказательств - 1а).
 Комментарии. Хелаторы - лекарственные препараты, обладающие способностью связывать и выводить из организма избыточное железо. В мировой практике используются 2 лекарственных препарата - хелатора железа: дефероксамин и деферазирокс.
 Дефероксамин предназначен для парентерального (подкожного или внутривенного) введения и имеет очень короткий период полувыведения. В соответствии с этим, для достижения терапевтического эффекта дефероксамин назначается в виде длительных (8-12 часов) инфузий 5 дней в неделю, что существенно ухудшает качество жизни больных и зачастую служит причиной отказа от лечения.
 Деферазирокс является пероральным хелатором железа, период полувыведения которого составляет 8-16 часов, что позволяет принимать данный препарат 1 раз в день. Эффективность деферазирокса в дозе 20-30 мг/кг веса в день оказалась сопоставимой с эффективностью дефероксамина в дозе 40-60 мг/кг/день в виде длительных инфузий 5 дней в неделю. Клинические исследования показали, что деферазирокс способен контролировать токсичный пул лабильного железа плазмы и удалять отложения железа из ткани печени и сердца.
 Назначение хелаторной терапии деферазироксом показано в следующих клинических ситуациях:
 1) наличие доказанной перегрузки железом у трансфузионно-зависимых больных:
 - с наследственной патологией эритрона: талассемия, серповидно-клеточная анемия и другие редкие формы наследственных гемолитических анемий;
 - с миелодиспластическими синдромами (МДС) низкой степени риска (рефрактерная анемия, рефрактерная анемия с кольцевыми сидеробластами, 5q-синдром), с ожидаемой продолжительностью жизни более 1 года;
 - первичным миелофиброзом с благоприятным или промежуточным прогнозом;
 2) наличие доказанной перегрузки железом у больных гемобластозами или МДС, ожидающих проведение трансплантации аллогенных гемопоэтических клеток.
 У больных с низкой трансфузионной нагрузкой (< 2 единиц эритроцитной массы в месяц) назначение деферазирокса в дозе 10 мг/кг/день является достаточным для снижения содержания железа в ткани печени. У больных со средней (2-4 единицы/месяц) и высокой (> 4 единиц/месяц) трансфузионной нагрузкой эффективными дозами деферазирокса являются 20 мг/кг/день и 30 мг/кг/день, соответственно.
 Необходимость в проведении хелаторной терапии у трансфузионно-зависимых больных сохраняется до тех пор, пока продолжается гемотрансфузионная терапия и/или пока перегрузка железом остается клинически значимой. Лечение, как правило, хорошо переносится; из побочных эффектов следует отметить желудочно-кишечные расстройства, преходящие кожные высыпания и небольшое повышение уровня сывороточного креатинина. В редких случаях, при назначении высоких доз деферазирокса наблюдается стойкое повышение креатинина, требующее коррекции дозы хелатора.
 У больных, ожидающих аллогенную трансплантацию гемопоэтических клеток, хелаторная терапия проводится до момента трансплантации. В посттрансплантационном периоде назначение деферазирокса не рекомендуется, так как в сочетании с иммуносупрессивной терапией существенно возрастает риск токсического повреждения почек.

 Пациентам с состоявшимся поражением внутренних органов и костно-суставной системы показана симптоматическая терапия и реабилитация под наблюдением специалистов соответствующего профиля (цирроз печени - гастроэнтеролог/гепатолог, сахарный диабет и другие эндокринопатии - эндокринолог, поражение органа зрения - окулист ).

5,1 Профилактика.

 Согласно современной концепции, пациенты, получающие регулярные заместительные трансфузии эритроцитной массы, нуждаются в проведении адекватной хелаторной терапии, целью которой служит снижение уровня токсичного железа внутри клеток и во внеклеточном пространстве (NTBI), снижение общих запасов железа в организме, что позволит предотвратить токсические эффекты свободного железа.

5,2 Мониторинг течения болезни и оценка эффективности хелаторной терапии.

 Динамическое наблюдение за пациентами с гемохроматозами включает периодические осмотры и лабораторные исследования (общий и биохимический анализы крови, включая сывороточные показатели метаболизма железа), частота которых зависит от возраста пациентов, длительности заболевания, наличия осложнений и сопутствующих заболеваний.
 Эффективность лечения определяется по динамике клинических и лабораторных данных. Состояние больных гемохроматозами начинает улучшаться после курса кровопусканий: исчезает слабость, утомляемость, сонливость, уменьшаются размеры печени, может улучшиться течение сахарного диабета и кардиомиопатии. Лабораторный контроль включает исследование гемограммы, показателей ферритина, железа и НТЖ (1 раз в 3 месяца).
 • Рекомендуется. Для контроля эффективности хелаторной терапии мониторировать показатели, отражающие степень перегрузки железом [4, 13].
 Уровень убедительности рекомендаций с (уровень достоверности доказательств - 3).
 Комментарии. Наиболее доступным является определение сывороточных показателей метаболизма железа - ферритина, ОЖСС, НТЖ, частота исследования которых может составлять 1 раз в 1-3 месяца в зависимости от целей и дозы хелаторной терапии. Высоко информативно определение содержание железа в печени и сердце с помощью МРТ в режиме Т2*. Данное исследование рекомендуется проводить 1 раз в 6-12 месяцев. По показаниям проводятся исследование костного мозга и биопсия печени с последующими морфологическими и гистохимическими исследованиями, а также, по возможности, биохимическим анализом содержания железа в ткани печени.

 В случае ранней диагностики первичной перегрузки железом (НГ) и своевременного проведения лечебных кровопусканий прогноз благоприятный: продолжительность жизни больных не отличается от продолжительности жизни лиц, не страдающих гемохроматозом. В случаях поздней диагностики заболевания, при наличии цирроза печени, кардиомиопатии, сахарного диабета, прогноз определяется тяжестью течения этих необратимых осложнений. Основными причинами смерти больных являются: осложнения сахарного диабета, сердечная недостаточность, первичный рак печени, печеночная недостаточность, кровотечения из варикозно расширенных вен пищевода и желудка, интеркуррентные инфекции.
 При вторичной перегрузке железом прогноз определяется основным заболеванием и своевременностью назначения хелаторной терапии.

6,2 Ошибки и необоснованные назначения.

 Наиболее частая ошибка - поздняя диагностика гемохроматоза, на стадии необратимого поражения жизненно важных органов - печени, сердца.

№	Критерии качества	Уровень достоверности доказательств	Уровень убедительности рекомендаций
1	Выполнен клинический анализ крови (тромбоциты, эритроциты гемоглобин, лейкоциты)	1a	A
2	Выполнено исследование сывороточных показателей метаболизма железа (железо, общая железосвязывающая способность сыворотки, ферритин, трансферрин, насыщение трансферрина железом - НТЖ)	1a	A
3	Выполнен биохимический анализ крови (общий белок, креатинин, АЛТ, АСТ, общий и прямой билирубин, холестерин, триглицериды, ЛДГ, глюкоза)	1a	A
4	Выполнено УЗИ органов брюшной полости (печень, почки, поджелудочная железа)	2a	с

 Sussman H.H. Iron in cancer. Pathobiology. 1992, 60, p. 2-9.
 Finch с.A., Huebers H.A. Iron metabolism. сlin. Physiol. Biochem. 1986, 4, p. 5-15.
 Лукина Е.А., Деженкова А.В. Метаболизм железа в норме и при патологии // Клиническая онкогематология - 2015. №4. С.355-361.
 Adams PC. Hemochromatosis. сlin Liver Dis 8: 735-753, 2004.
 Cabantchik Z. Y., вrener W, Zanninelili G. LPY-labile plasma iron in iron overload. вest Pract Res сlin Haematol 18: 277-287, 2005.
 Denz H., Orth в., Huber P. at al. Immune activation and anemia of chronic disorders. вlood. 1993, 81, p. 1404-1409.
 Ganz T. Hepcidin - a regulator of intestinal iron absorption and iron recycling by macrophages. вest Pract Res сlin Haematol 18: 171-182, 2005.
 Ilickstein H, El R. в., Shvartsman M, сabantchik Z. Y. Intracellular labile iron pools as direct targets of iron chelators: a fluorescence study of chelator action in living cells. вlood 106: 3242-3250, 2005.
 Means R.T,, Krantz S.B. Progress in understanding the pathogenesis of anemia of chronic disease. вlood, 1992, 80, 1639-1644.
 Kuntz E., Kuntz H-D. Haemochromatosis. In: Hepatology - Principles and Practice . 2002, Springer-Verlag вerlin, p.556-565.
 Mims MP, Guan Y, Pospisilova D, et al. Identification of a human mutation of DMT 1 in a patient with microcytic anemia and iron overload. вlood 103: 1337-1342, 2005.
 Ponka P. Tissue-specific regulation of iron metabolism and heme synthesis: distinct control mechanisms in erythroid cells. вlood 89: 1-25, 1997.
 Porter J.B. Monitoring and treatment of iron overload: state of the art and new approaches. Sem. Hematol. 2005. v.42, 2, suppl. 1, p.14-18.
 Roetto A, сamaschella с. New insights into iron homeostasis through the study of non-HFE hereditary haemochromatosis. вest Pract Res сlin Haematol 18: 235-250, 2005.
 Sarigianni M, Liakos A,,Vlachaki E, Paschos P. et al . Accuracy of magnetic resonance imaging in diagnosis of liver iron overload: a systematic review and meta-analysis. сlin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;13(1):55-63.e5. doi: 10,1016/j.cgh.2014,05,027. Epub 2014 Jun 30.
 Xia S, Zhang W, Huang L, Jiang H. сomparative efficacy and safety of deferoxamine, deferiprone and deferasirox on severe thalassemia: a meta-analysis of 16 randomized controlled trials. PLoS One. 2013 Dec 23;8(12):e82662. doi: 10,1371/journal.pone.0082662.
 Maggio A, Filosa A, Vitrano A, et al. Iron chelation therapy in thalassemia major: a systematic review with meta-analyses of 1520 patients included on randomized clinical trials. вlood сells Mol Dis. 2011 Oct 15;47(3):166-75. doi: 10,1016/j.bcmd.2011,07,002.
 Taher A, сappellini MD, Vichinsky E, et al. Efficacy and safety of deferasirox doses of >30 mg/kg per d in patients with transfusion-dependent anaemia and iron overload. вr J Haematol. 2009 Dec;147(5):752-9. doi: 10,1111/j.1365-2141,2009,07908.x.
 Sarigianni M, Liakos A,,Vlachaki E, Paschos P. et al . Accuracy of magnetic resonance imaging in diagnosis of liver iron overload: a systematic review and meta-analysis. сlin Gastroenterol Hepatol. 2015 Jan;13(1):55-63.e5. doi: 10,1016/j.cgh.2014,05,027. Epub 2014 Jun 30.

Приложение А1.

Состав рабочей группы.
 Коллектив авторов и экспертный совет:
 Лукина Е.А.1, д.м.н., профессор,.
 Михайлова Е.А 1, д.м.н., профессор,.
 Цветаева Н.В.1, м.н.
 Сметанина Н.С. 2, д.м.н. профессор.
 ФГБУ Гематологический Научный Центр МЗ РФ, Москва.
 ФГБУ ФКНЦ детской гематологии, онкологии и иммунологии им. Д. Рогачева МЗ РФ, Москва.
 Проект клинических рекомендаций рассмотрен 29 октября 2013г. на заседании Экспертной группы по Редким заболеваниям отделения Орфанных заболеваний ФГБУ ГНЦ МЗ РФ, на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 07,02,2014 г, Экспертном Совете по орфанным заболеваниям 24 сентября 2014г, утвержден на заседании Профильной комиссии по специальности «Гематология» 7 ноября 2014 г .
 Конфликт интересов отсутствует.

Приложение А2.

Методология разработки клинических рекомендаций.
 Целевая аудитория данных клинических рекомендаций:
 Врачи - гематологи, гепатологи, гастроэнтерологи, терапевты, педиатры, эндокринологи, студенты медицинских ВУЗов.
 Методология сбора доказательств.
 Методы, использованные для сбора / селекции доказательств:
 Поиск публикаций в специализированных периодических печатных изданиях с импакт-фактором better 0,3;
 Поиск в электронных базах данных.
 Базы данных, использованных для сбора / селекции доказательств:
 Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрайновскую библиотеку, базы данных PUBMED и MEDLINE. Глубина поиска составляла 30 лет.
 Методы, использованные для анализа доказательств:
 Обзоры опубликованных мета-анализов;
 Систематические обзоры с таблицами доказательств.
 Методы, использованные для качества и силы доказательств:
 Консенсус экспертов;
 Оценка значимости доказательств в соответствии с рейтинговой схемой доказательств (табл.П1).
 Таблица П1. Рейтинговая схема для оценки уровня достоверности доказательств.

Уровни достоверности доказательств	Описание
1++	Мета-анализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок
1+	Качественно проведенные мета-анализы, систематические обзоры или РКИ
1-	Мета-анализы, систематические обзоры или РКИ с высоким риском систематических ошибок
2++	Высококачественные систематические обзоры исследований случай-контроль или когортных исследований с отсутствием или очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и высокой вероятностью причинной взаимосвязи
2+	Хорошо проведенные исследования случай-контроль или когортные исследования со средним риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
2-	Исследования случай-контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи
3	Не аналитические исследования (описания случаев, серий случаев)
4	Мнение экспертов

 Описание методики анализа доказательств и разработки рекомендаций.
 При отборе публикаций, как потенциальных источников доказательств, использованная в каждом исследовании методология изучалась для того, чтобы убедиться в ее соответствии принципам доказательной медицины. Результат изучения влиял на уровень доказательности, присваиваемый публикации, что в свою очередь влияет на силу, вытекающих из нее рекомендаций.
 Методологическое изучение фокусировалось на особенностях дизайна исследования, которые оказывали существенное влияние на качество результатов и выводов.
 С целью исключения влияния субъективных факторов каждое исследование оценивалось независимо, как минимум двумя независимыми членами авторского коллектива. Различия в оценке обсуждались на совещаниях рабочей группы авторского коллектива данных рекомендаций.
 На основании анализа доказательств последовательно были разработаны разделы клинических рекомендаций с оценкой силы в соответствии с рейтинговой схемой рекомендаций (табл.П2).
 Методы, использованные для формулирования рекомендаций:
 Консенсус экспертов;
 Оценка значимости рекомендаций в соответствии с рейтинговой схемой (табл.2).
 Таблица П2. Рейтинговая схема для оценки убедительности рекомендаций [13].

Уровни убедительности рекомендаций	Описание
A	Рекомендации основаны: по меньшей мере, на одном мета-анализе, систематическом обзоре или РКИ, оцененных как 1++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих устойчивость результатов или группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 1+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов
в	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2++, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 1++ или 1+
с	Рекомендации основаны: на группе доказательств, включающих результаты исследований, оцененных как 2+, напрямую применимых к целевой популяции и демонстрирующих общую устойчивость результатов или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2++
D	Рекомендации основаны на доказательствах уровня 3 или 4 или экстраполированных доказательств из исследований, оцененных как 2+

 Индикаторы доброкачественной клинической практики (Good Practice Points. GPPs):
 Доброкачественная практика рекомендаций основывается на квалификации и клиническом опыте авторского коллектива.
 Методология валидизации рекомендаций.
 Методы валидизации рекомендаций:
 Внешняя экспертная оценка;
 Внутренняя экспертная оценка.
 Описание методики валидизации рекомендаций:
 Настоящие рекомендации в предварительной версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать, насколько качественно интерпретированы доказательства и разработаны рекомендации. Также была проведена экспертная оценка изложения рекомендаций и их доступности для понимания.
 Предварительная версия рекомендаций представлялась и обсуждалась на заседании Экспертного Совета по проблемам болезни Гоше и научных конференциях Национального гематологического общества.
 Рекомендации обсуждены и одобрены ведущими специалистами профильных Федеральных центров РФ и практическими врачами.
 Окончательная редакция:
 Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации были повторно проанализированы членами авторского коллектива, которые пришли к заключению, что все существенные замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке сведен к минимуму.
 Последние изменения и окончательная редакция данных рекомендаций были рассмотрены и утверждены 24 сентября 2014г. на заседании Мультидисциплинарного Экспертного совета по орфанным заболеваниям при Федеральных центрах МЗ РФ.

Приложение В.

Информация для пациентов.
 Железо - необходимый биохимический компонент важнейших процессов метаболизма, с одной стороны, и - потенциально токсичный элемент, способный вызывать окислительные повреждения биологических мембран, белков и нуклеиновых кислот, с другой. В соответствии с этим, гомеостаз железа в организме человека жестко регулируется. Большая часть данного элемента подвергается процессу рециркуляции: макрофаги селезенки и печени захватывают и разрушают состарившиеся эритроциты, осуществляют деградацию гемоглобина и освобождение железа, которое связывается с трансферрином или ферритином и вновь утилизируется. Ежедневные физиологические потери железа не превышают 1-2 мг и восполняются всасыванием эквивалентного количества железа в желудочно-кишечном тракте. Какие-либо механизмы, контролирующие выведение железа, у человека отсутствуют.
 Патологическое накопление железа в паренхиматозных органах ассоциируется с дегенеративными изменениями клеточной паренхимы и прогрессирующим развитием фиброзной ткани, что ведет к необратимому нарушению функции жизненно важных органов. Наиболее уязвимыми органами-мишенями являются печень, сердце и поджелудочная железа.
 Основные клинические проявления включают симптомы поражение печени, сердца, органов эндокринной системы и суставов. Признаки поражения печени могут обнаруживаться при случайном обследовании в виде немотивированного повышения трансаминаз или дебютировать симптомами портальной гипертензии: асцит, гепатоспленомегалия, кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода и желудка. Симптомы поражения сердца включают приступы сердцебиения, развитие аритмий и признаков сердечной недостаточности.
 Предотвратить токсические проявления перегрузки железом представляется возможным, если лечение начато заблаговременно, до того, как патологические изменения в органах и тканях станут необратимыми. Для лечения гемохроматоза применяются хелаторы железа - препараты, связывающиеся с железом и обеспечивающие выведение его избытка из организма. Дефероксамин связывает избыток железа в тканях и сыворотке крови и выводит с мочой и фекалиями. Однако период полураспада данного препарата короткий - всего 10 минут, что требует медленного введения: внутривенно в виде 3-4 часовых инфузий или подкожно, предпочтительно в виде 12-часовых или круглосуточных инфузий с помощью специальных помп. Разработаны и находятся на стадии клинического изучения или внедрения новые комплексообразующие ЛС для приема внутрь, из них наиболее эффективный - деферазирокс.
 Эффективность лечения определяется по динамике клинических и лабораторных данных. Состояние больных начинает улучшаться после курса кровопусканий: исчезает слабость, утомляемость, сонливость, уменьшаются размеры печени, может улучшиться течение сахарного диабета и кардиомиопатии. Лабораторный контроль включает исследование гемограммы, показателей ферритина, железа и НТЖ (1 раз в 3 месяца), уровень экскреции железа с мочой.

• Hemochromatosis
• Hemochromatosis of the liver
• Heiner 's syndrome
• Salt diathesis
• Wilson-Konovalov disease
• Menkes disease
• Hypermagnesemia
• Acrodinia