Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
A10BJ02 Лираглутид.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Liraglutide.
Лираглутид противопоказано пациентам:- с личным или семейным анамнезом медуллярного рака щитовидной железы (МРЩЖ) или пациентам с множественными эндокринными неоплазиями (МЭН 2) ( см «Меры предосторожности»);
- серьезной реакцией гиперчувствительности на лираглутид. При применении лираглутида сообщалось о серьезных реакциях гиперчувствительности, включая анафилактические реакции и ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»).
С осторожностью.
Пациентам с сахарным диабетом типа 1 назначать лираглутид не следует.
Использование препарата Liraglutide при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков.
По данным исследований репродуктивной функции у животных, установлено, что воздействие лираглутида во время беременности может представлять опасность для плода. Лираглутид следует применять во время беременности только в том случае, если потенциальная польза оправдывает потенциальный риск для плода.
Исследования репродуктивной функции у животных выявили рост неблагоприятных последствий для развития из-за воздействия препаратом во время беременности. Воздействие лираглутида связывалось с ранней гибелью плода и дисбалансом некоторых аномалий плода у беременных крыс, которым лираглутид вводили во время органогенеза в дозах, примерно соответствующих дозе клинического воздействия в пределах МРДЧ 1,8 мг/сут. У беременных кроликов, которым лираглутид вводили во время органогенеза, наблюдались снижение веса плода, а также рост частоты серьезных аномалий плода при воздействиях ниже воздействия на человека при МРДЧ.
У женщин с неконтролируемым прегестационным диабетом (HbA1c7) расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития составляет от 6 до 10%. По данным обследований, частота серьезных врожденных дефектов у женщин с HbA1c10 достигает 20-25%. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Клинические аспекты.
Риск для матери и/или плода на фоне заболевания. Некомпенсированный диабет во время беременности увеличивает риск развития у матери диабетического кетоацидоза, преэклампсии, самопроизвольных абортов, преждевременных родов и осложнений при родах. Некомпенсированный диабет увеличивает риск серьезных врожденных дефектов плода, мертворождения и заболеваемости на фоне макросомии.
Данные, полученные на животных.
Системное воздействие на самок крыс, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут, начиная с 2 нед до спаривания и до 17-го дня беременности, оценивалось как в 0,8, 3 и 11 раз превышающее воздействие на человека при МРДЧ с учетом AUC в плазме. Число ранних смертей плода в группе, получавшей 1 мг/кг/сут, несколько увеличилось. При всех дозах наблюдались аномалии развития плода, изменения в почках и кровеносных сосудах, неравномерное окостенение черепа и более полное состояние оссификации. При максимальной дозе наблюдались пятнистая пигментация печени и минимально изогнутые ребра. Случаи пороков развития плода, включающие деформацию ротоглотки и/или сужение отверстия в гортань, в группах, получавших лираглутид при дозе 0,1 мг/кг/сут, а также пупочную грыжу при дозах 0,1 и 0,25 мг/кг/сут, превышали показатели сопутствующего и исторического контроля.
Расчетная системная экспозиция у беременных кроликов, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,01, 0,025 и 0,05 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день беременности включительно, оказалась ниже экспозиции у человека при МРДЧ 1,8 мг/сут у всех доз с учетом AUC в плазме. Лираглутид провоцировал снижение массы плода, а также, в зависимости от дозы, - рост частоты общих серьезных аномалий плода при всех дозах. Частота возникновения пороков развития превысила показатели одновременного и исторического контроля при 0,01 мг/кг/сут (почки, лопатка), ≥0,01 мг/кг/сут (глаза, передние конечности), 0,025 мг/кг/сут (головной мозг, хвостовой и крестцовый позвонки, крупные кровеносные сосуды и сердце, пупок), ≥0,025 мг/кг/сут (грудина) и 0,05 мг/кг/сут (теменные кости, крупные кровеносные сосуды). Неравномерная оссификация и/или аномалии скелета наблюдались в черепе и челюсти, позвонках и ребрах, грудине, тазу, хвосте и лопатке; также, в зависимости от дозы, наблюдались незначительные изменения скелета. Внутренние аномалии наблюдались в кровеносных сосудах, легких, печени и пищеводе. Двудольчатый или раздвоенный желчный пузырь наблюдался во всех группах лечения, кроме контрольной.
Расчетная системная экспозиция у беременных самок крыс, которым лираглутид вводили п/к в дозах 0,1, 0,25 и 1,0 мг/кг/сут с 6-го дня беременности до отлучения от матери или прекращения кормления на 24-й день лактации, была в 0,8, 3 и 11 раз больше экспозиции у человека при МРДЧ 1,8 мг/сут соответственно, на основании данных по AUC в плазме. У большинства получавших лираглутид крыс наблюдалась небольшая задержка родов. Средняя масса тела новорожденных крыс от самок, получавших лираглутид, оказалась ниже, чем у новорожденных крыс от самок контрольной группы. У самцов крыс, произошедших от самок, получавших лираглутид в дозе 1 мг/кг/сут, наблюдались кровавые струпья и возбужденное поведение. Средняя масса тела в группе от рождения до 14-го дня после родов у крыс первого поколения потомства от крыс, получавших лираглутид, снижалась - по сравнению с крысами первого поколения потомства от контрольных животных; при этом различия ни для одной группы статистической значимости не достигли.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о присутствии лираглутида или его промежуточных продуктов обмена в грудном молоке, влиянии лираглутида на грудного ребенка или выработку молока нет. Лираглутид присутствовал в молоке лактирующих крыс ( см Данные, полученные на животных).
При учете потенциальных неблагоприятных последствий применения лираглутида или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, следует учитывать положительный эффект от грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в лираглутиде.
Данные, полученные на животных.
У лактирующих крыс лираглутид присутствовал в молоке в неизмененном виде в концентрациях, составляющих приблизительно 50% от концентраций в плазме матери.
Side effects of the components
Побочные эффекты Liraglutide.
Следующие серьезные нежелательные реакции описаны в разделе «Меры предосторожности»:- риск развития С-клеточных опухолей щитовидной железы;
- панкреатит;
- пониженное содержание глюкозы в крови;
- острое поражение почек;
- реакции гиперчувствительности;
- острое заболевание желчного пузыря.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Нежелательные побочные реакции.
Безопасность приема лираглутида пациентами с сахарным диабетом типа 2 оценивалась в ходе 5 плацебо-контролируемых исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых. А также в ходе одного 52-недельного исследования у детей в возрасте 10 лет и старше ( см Клинические исследования). Данные в таблице 12 отражают действие лираглутида на 1673 взрослых пациентов; средняя продолжительность применения лираглутида составила 37,3 нед. Средний возраст взрослых пациентов составил 58 лет, 4% - в возрасте 75 лет и старше, 54% - мужчины. Распределение по расовой принадлежности: 79% представителей европеоидной расы, 6% представителей негроидной расы, 13% представителей монголоидной расы; этническое распределение - 4% латиноамериканцев. На исходном уровне группа пациентов страдала диабетом в среднем 9 лет, средний показатель HbA1c - 8,4%. Изначально функция почек у 88% пациентов объединенной группы оценивалась как нормальная или слегка нарушенная, у 12% - как умеренно нарушенная.
В таблице 12 представлены нежелательные побочные реакции у всех групп взрослых пациентов. За исключением страдающих от пониженного содержания глюкозы в крови на фоне применения лираглутида для лечения сахарного диабета типа 2. Снижение дозировки из-за нежелательных побочных реакций наблюдалось у 5% получавших лечение лираглутидом пациентов. В целом тип и тяжесть нежелательных побочных реакций у детей в возрасте 10 лет и старше оказались сопоставимыми с реакциями у взрослых.
Таблица 12.
Нежелательные побочные реакции, зафиксированные у ≥ 5% взрослых пациентов, получавших лечение лираглутидом от сахарного диабета типа 2.
| Нежелательная побочная реакция | Плацебо, N=661, % | Лираглутид 1,2 мг, N=645, % | Лираглутид 1,8 мг, N=1024, % |
| Тошнота | 5 | 18 | 20 |
| Диарея | 4 | 10 | 12 |
| Головная боль | 7 | 11 | 10 |
| Ринофарингит | 8 | 9 | 10 |
| Рвота | 2 | 6 | 9 |
| Снижение аппетита | 1 | 10 | 9 |
| Расстройство пищеварения | 1 | 4 | 7 |
| Инфекции верхних дыхательных путей | 6 | 7 | 6 |
| Запор | 1 | 5 | 5 |
| Боль в спине | 3 | 4 | 5 |
Суммарные соотношения рассчитывались путем объединения результатов исследований с использованием взвешенных оценок по методике Кохрана-Мантеля-Хензеля.
При анализе плацебо- и активно-контролируемых исследований с активным ДВ типы и частота у всех групп пациентов. За исключением страдающих от пониженного содержания глюкозы в крови. Оказались аналогичными указанным в таблице 12.
Прочие нежелательные побочные реакции.
Нарушения со стороны ЖКТ.
В ходе 5 плацебо-контролируемых клинических испытаний у взрослых с контролем уровня глюкозы в крови совокупный отказ от участия в исследовании из-за нежелательных побочных реакций ЖКТ наблюдался у 4,3% пациентов. Получавших лираглутид. И у 0,5% пациентов. Получавших плацебо. Отказ от участия в исследовании из-за побочных эффектов ЖКТ в основном наблюдался в течение первых 2-3 мес испытаний.
Реакции в месте инъекции.
Реакции в месте инъекции (например. Сыпь. Эритема) фиксировались примерно у 2% получавших лираглутид взрослых пациентов в ходе пяти двойных слепых исследований с контролем уровня глюкозы в крови продолжительностью не менее 26 нед. Менее 0,2% получавших лираглутид пациентов прекратили лечение из-за реакций в месте инъекции.
Гипогликемия.
В 5 плацебо-контролируемых клинических испытаниях с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых продолжительностью не менее 26 нед у 8 получавших лираглутид пациентов в крови наблюдалось пониженное содержание глюкозы. Что требовало для продолжения лечения посторонней помощи (7,5 случая на 1000 пациенто-лет). Из этих 8 пациентов, получавших лираглутид, 7 одновременно принимали сульфонилмочевину.
Таблица 13.
Случаи (%) и частота (эпизоды/пациент-год) гипогликемии у взрослых в ходе 26-недельных плацебо-контролируемых испытаний комбинированной терапии.
| Препарат. Дополнение к метформину | Плацебо. Препарат сравнения | Лечение лираглутидом |
| Плацебо + метформин (N=121) | Лираглутид + метформин (N=724) | |
| Несамостоятельное лечение | 0 | 0,1 (0,001) |
| Самостоятельное лечение | 2,5 (0,06) | 3,6 (0,05) |
| Препарат. Дополнение к глимепириду | Плацебо + глимепирид (N=114) | Лираглутид + глимепирид (N=695) |
| Несамостоятельное лечение | 0 | 0,1 (0,003) |
| Самостоятельное лечение | 2,6 (0,17) | 7,5 (0,38) |
| Не классифицировано | 0 | 0,9 (0,05) |
| Препарат. Дополнение к метформину + росиглитазон | Плацебо + метформин + росиглитазон (N=175) | Лираглутид + метформин + росиглитазон (N=355) |
| Несамостоятельное лечение | 0 | 0 |
| Самостоятельное лечение | 4,6 (0,15) | 7,9 (0,49) |
| Не классифицировано | 1,1 (0,03) | 0,6 (0,01) |
| Препарат. Дополнение к метформину + глимепирид | Плацебо + метформин + глимепирид (N=114) | Лираглутид + метформин + глимепирид (N=230) |
| Несамостоятельное лечение | 0 | 2,2 (0,06) |
| Самостоятельное лечение | 16,7 (0,95) | 27,4 (1,16) |
| Не классифицировано | 0 | 0 |
Несамостоятельное лечение означает, что для лечения требуется посторонняя помощь.
В ходе 26-недельного плацебо-контролируемого клинического исследования у детей в возрасте 10 лет и старше с 26-недельным открытым продлением у 21,2% пациентов с сахарным диабетом типа 2. Получавших лираглутид (средний возраст - 14,6 года). Наблюдалось понижение уровня глюкозы в крови до <54 мг/дл с симптомами или без них (335 случаев на 1000 пациенто-лет). У получавших лираглутид тяжелых проявлений пониженного содержания глюкозы в крови ( Требовавших посторонней помощи для активного введения углеводов. Глюкагона либо иных реанимационных мероприятий) не наблюдалось.
Папиллярная карцинома щитовидной железы.
В ходе исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов. Получавших лираглутид. Было зарегистрированы случаи папиллярной карциномы щитовидной железы: 7 - у получавших лираглутид и 1 - у получавшего препарат сравнения (1,5 в сравнении с 0,5 случая на 1000 пациенто-лет). Большинство таких папиллярных карцином щитовидной железы имели максимальный диаметр <1 см и диагностировались в образцах хирургической патологии после тиреоидэктомии на основании результатов предусмотренного протоколом скрининга с использованием сывороточного кальцитонина или УЗИ щитовидной железы.
Желчнокаменная болезнь и холецистит.
В ходе исследований лираглутида с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых частота проявлений желчнокаменной болезни составила 0,3% у получавших как лираглутид, так и плацебо. Частота случаев холецистита составила 0,2% у получавших и лираглутид, и плацебо.
В ходе исследования LEADER ( см Клинические исследования) частота проявлений желчнокаменной болезни составила 1,5% (3,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у взрослых. Получавших лираглутид. И 1,1% (2,8 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у получавших плацебо. В обоих случаях - на фоне стандартной терапии. Частота проявлений острого холецистита составила 1,1% (2,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у взрослых, получавших лираглутид, и 0,7% (1,9 случая на 1000 пациенто-лет наблюдения) у получавших плацебо. В большинстве случаев пациентам потребовалась госпитализация или холецистэктомия.
Лабораторные исследования.
Билирубин.
В ходе пяти исследований с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых продолжительностью не менее 26 нед умеренно повышенные концентрации билирубина в сыворотке (повышение - не более чем в два раза относительно верхней границы референтного диапазона) наблюдались у 4,0% получавших лираглутид. У 2,1% получавших плацебо. И у 3,5% получавших интенсивный курс препарата сравнения. Такой результат в других анализах печени отклонениями не сопровождался. Значимость такого изолированного результат неизвестна.
Кальцитонин.
На протяжении всей программы клинической разработки измерялся уровень кальцитонина, биологического маркера МРЩЖ. В конце испытаний с контролем за уровнем глюкозы в крови у взрослых скорректированные средние концентрации сывороточного кальцитонина у получавших лираглутид по сравнению с получавшими плацебо оказались выше. В отличие от получавших интенсивный курс препарата сравнения. Различия между группами в части скорректированных средних значений сывороточного кальцитонина составили примерно 0,1 нг/л или менее. Среди взрослых пациентов с уровнем кальцитонина до начала лечения <20 нг/л повышение его до >20 нг/л наблюдалось у 0,7% получавших лираглутид. У 0,3% получавших плацебо. А также у 0,5% получавших интенсивный курс препарата сравнения. Клиническое значение таких результатов неизвестно.
Липаза и амилаза.
В одном исследовании с контролем уровня глюкозы в крови у взрослых пациентов с почечной недостаточностью наблюдалось среднее увеличение липазы на 33% и амилазы на 15% от исходного уровня у получавших лираглутид. В то время как у получавших плацебо наблюдалось среднее снижение липазы на 3% и среднее увеличение амилазы на 1%.
В ходе исследования LEADER уровни липазы и амилазы в сыворотке регулярно измерялись. Среди взрослых. Получавших лираглутид. У 7,9% пациентов в любой момент лечения наблюдалось не менее чем 3-кратное превышение ВГН уровня липазы в 3 раза или более (по сравнению с 4,5% принимавшими плацебо). У 1% получавших лираглутид наблюдалось не менее чем 3-кратное превышение ВГН уровня амилазы в любой момент лечения (по сравнению с 0,7% получавших плацебо).
Клиническое значение повышения уровня липазы или амилазы при приеме лираглутида при отсутствии других признаков и симптомов панкреатита неизвестно ( см «Меры предосторожности»).
Основные физиологические показатели.
Лираглутид неблагоприятного воздействия на АД не оказывал. У получавших лираглутид взрослых наблюдалось среднее увеличение ЧСС от исходного уровня на 2-3 уд./мин - по сравнению с получавшими плацебо.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения лираглутида выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.
ЖКТ: острый панкреатит, геморрагический и некротический панкреатит, иногда с летальным исходом, кишечная непроходимость.
Общие расстройства и состояния на участке введения. Аллергические реакции - сыпь и зуд.
Гепатобилиарная система. Повышение уровня печеночных ферментов. Гипербилирубинемия. Холестаз. Холецистит. Требующая холецистэктомии желчнокаменная болезнь. Гепатит.
Иммунная система. Ангионевротический отек и анафилактические реакции.
Обмен веществ и питание. Обезвоживание в результате тошноты, рвоты и диареи.
Новообразования. Медуллярная карцинома щитовидной железы.
Нарушения нервной системы. Утрата вкусовой чувствительности, головокружение.
Почки и мочевой тракт. Повышение уровня креатинина в сыворотке крови, острая почечная недостаточность или обострение хронической почечной недостаточности, иногда требующее гемодиализа.
Кожа подкожная клетчатка. Кожный амилоидоз.