Active ingredients
Pharmacological Group
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Sirolimus.
Сиролимус противопоказан к применению у пациентов с гиперчувствительностью к сиролимусу ( см «Меры предосторожности»).Использование препарата Sirolimus при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, сиролимус может оказывать негативное влияние на плод при применении у женщин в период беременности ( см Данные, полученные на животных и «Фармакология»). Имеются ограниченные данные о применении сиролимуса во время беременности; однако этих данных недостаточно для определения риска неблагоприятных исходов развития, ассоциированного с применением сиролимуса. В ходе исследований на животных сиролимус оказывал эмбрио/фетотоксическое действие у крыс при применении в субтерапевтических дозах ( см Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
Данные, полученные на животных. Сиролимус проникал через плаценту и оказывал токсическое действие на концептус.
В ходе исследований эмбрио-фетального развития, проведенных на крысах, беременным крысам сиролимус вводили перорально в период органогенеза (с 6-го по 15-й день беременности). Сиролимус вызывал эмбриофетальную смертность при дозе 0,5 мг/кг (в 2,5 раза превышающей терапевтическую дозу 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела) и снижение массы тела плода при дозе 1 мг/кг (в 5 раз превышающей терапевтическую дозу 2 мг). Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на плод у крыс составляла 0,1 мг/кг (составляющая 0,5 от терапевтической дозы 2 мг). Токсическое действие на организм самок (потеря массы тела) наблюдалось при дозе 2 мг/кг (в 10 раз превышающей терапевтическую дозу 2 мг). Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на организм самок, составляла 1 мг/кг. При применении сиролимуса в комбинации с циклоспорином у крыс наблюдалось повышение показателей эмбриофетальной смертности по сравнению с таковыми при применении сиролимуса в качестве монопрепарата.
В ходе исследований эмбриофетального развития, проведенных на кроликах, беременным кроликам сиролимус вводили перорально в период органогенеза (с 6-го по 18-й день беременности). При дозах до 0,05 мг/кг (составляющих 0,5 от терапевтической дозы 2 мг, в пересчете на площадь поверхности тела) какого-либо влияния на развитие эмбриона и плода не наблюдалось; однако при дозах от 0,05 мг/кг и выше наблюдалось снижение способности поддерживать благополучное вынашивание беременности ( наблюдались абортирование эмбриона/плода или ранняя резорбция). Токсическое действие на организм самок (снижение массы тела) наблюдалось при дозе 0,05 мг/кг. Доза, при которой отсутствовали наблюдаемые неблагоприятные эффекты токсического действия на организм самок, составляла 0,025 мг/кг (составляющая 0,25 от терапевтической дозы 2 мг).
В ходе исследования пре- и постнатального развития, проведенного на крысах, беременным самкам сиролимус вводили в период беременности и лактации (с 6-го для беременности по 20-й день лактации). При дозе 0,5 мг/кг (в 2,5 раза превышающей терапевтическую дозу 2 мг/кг, в пересчете на площадь поверхности тела) наблюдалось увеличение частоты случаев гибели детенышей, что приводило к уменьшению количества живых детенышей в помете. При дозе 0,1 мг/кг (составляющей 0,5 от терапевтической дозы 2 мг) какого-либо неблагоприятного влияния на потомство не наблюдалось. Сиролимус не оказывал токсического действия на организм самок и не оказывал влияния на параметры развития выжившего потомства (морфологическое развитие, двигательная активность, способность к обучению или оценка фертильности) при дозе 0,5 мг/кг, самой высокой из исследованных доз.
Период лактации.
Обзор рисков. Неизвестно, выделяется ли сиролимус с женским грудным молоком. Информация о его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. Фармакокинетический профиль и профиль безопасности сиролимуса у младенцев неизвестны.
Сиролимус присутствует в молоке лактирующих крыс. Исходя из механизма действия, при применении сиролимуса существует вероятность возникновения серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании ( см «Фармакология»). Пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка следует учитывать наряду с клинической потребностью матери в терапии сиролимусом и любыми потенциальными неблагоприятными последствиями воздействия сиролимуса на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
Контрацепция. Не следует начинать терапию сиролимусом у беременных или планирующих беременность женщин. Женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом следует информировать о том, что результаты исследований на животных показали наличие негативного влияния сиролимуса на развивающийся плод. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции до начала терапии сиролимусом, во время и в течение 12 нед после прекращения терапии сиролимусом ( см Беременность и «Меры предосторожности»).
Бесплодие. На основании клинических данных и результатов исследований на животных, применение сиролимуса может привести к нарушению фертильности у мужчин и женщин ( см «Побочные действия» и Доклиническая токсикология). У женщин при применении сиролимуса сообщалось об образовании кист яичников и нарушениях менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). У мужчин при применении сиролимуса сообщалось о развитии азооспермии, которая в большинстве случаев была обратима после прекращения терапии сиролимусом.
Side effects of the components
Побочные эффекты Sirolimus.
Следующие побочные эффекты более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:- повышенная восприимчивость к инфекциям, предрасположенность к развитию лимфомы и злокачественных новообразований;
- повышенная смертность, отторжение трансплантата и тромбоз печеночной артерии у пациентов, перенесших трансплантацию печени;
- несостоятельность бронхиального анастомоза у пациентов, перенесших трансплантацию легких;
- реакции гиперчувствительности/эксфолиативный дерматит;
- ангионевротический отек;
- задержка жидкости и нарушение заживления ран;
- гипертриглицеридемия/гиперхолестеринемия;
- снижение функции почек при длительном применении комбинации циклоспорина с сиролимусом;
- протеинурия;
- интерстициальная болезнь легких/неинфекционный пневмонит;
- повышенный риск развития гемолитико-уремического синдрома (HUS)/тромботической тромбоцитопенической пурпуры (TTP)/тромботической микроангиопатии (TMA), индуцированных ингибиторами кальциневрина;
- токсичность для эмбриона/плода;
- мужское бесплодие.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Наиболее часто возникавшими (≥30% пациентов) побочными эффектами. Наблюдавшимися в ходе клинических исследований по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов у реципиентов почечного трансплантата. Были периферический отек. Гипертриглицеридемия. АГ. Гиперхолестеринемия. Повышение уровня креатинина. Запор. Абдоминальная боль. Диарея. Головная боль. Повышенная температура тела. Инфекция мочевыводящих путей. Анемия. Тошнота. Артралгия. Боль и тромбоцитопения.
Наиболее часто возникавшими (≥20% пациентов) побочными эффектами. Наблюдавшимися в ходе клинического исследования по применению сиролимуса для лечения лимфангиолейомиоматоза. Были стоматит. Диарея. Абдоминальная боль. Тошнота. Назофарингит. Акне. Боль в области грудной клетки. Периферический отек. Инфекция верхних дыхательных путей. Головная боль. Головокружение. Миалгия и гиперхолестеринемия.
В ходе клинических исследований по применению сиролимуса для профилактики отторжения почечного трансплантата частота прекращения терапии составляла >5% в связи с возникновением следующих побочных эффектов: повышение уровня креатинина. Гипертриглицеридемия и тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.
По причине возникновения побочных эффектов терапию прекратили 11% пациентов с лимфангиолейомиоматозом. При этом ни один побочный эффект не привел к прекращению терапии более чем у 1 пациента. Получавшего терапию сиролимусом.
Данные клинических исследований по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов после трансплантации почки.
Безопасность и эффективность применения сиролимуса в виде раствора для перорального приема для предотвращения отторжения органов после трансплантации почки оценивали в ходе 2 рандомизированных двойных слепых многоцентровых контролируемых исследований ( см Клинические исследования). В обоих исследованиях профили безопасности были сходными.
В таблице 16 приведены данные по показателям частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдавшихся в ходе рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования (исследование 2). В котором пациенты. Перенесшие трансплантацию почки. Получали терапию сиролимусом в виде раствора для перорального приема (219 пациентов - в дозе 2 мг/сут, 208 - в дозе 5 мг/сут) и плацебо (124 пациента). Средний возраст пациентов. Принимавших участие в исследовании. Составлял 46 лет (диапазон: от 15 лет до 71 года); 67% пациентов были мужского пола. Распределение пациентов по расовой принадлежности было следующим: 78% - европеоиды, 11% - негроиды, 3% - азиатского происхождения, 2% - латиноамериканского происхождения и 5% пациентов имели другое расово-этническое происхождение. Все пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами. Данные (за период ≥12 мес после трансплантации), приведенные в таблице 16, отражают побочные эффекты, которые наблюдались по крайней мере в одной из групп терапии сиролимусом с частотой ≥20%.
Профиль безопасности применения сиролимуса в виде таблеток не отличался от такового для сиролимуса в виде раствора для перорального приема ( см Клинические исследования).
В целом побочные эффекты, связанные с применением сиролимуса, зависели от дозы/концентрации. Хотя было показано. Что применение поддерживающей суточной дозы 5 мг с нагрузочной дозой 15 мг являлось безопасным и эффективным. Не удалось выявить каких-либо преимуществ в отношении эффективности по сравнению с применением дозы 2 мг у пациентов. Перенесших трансплантацию почки. У пациентов. Получавших терапию сиролимусом (в виде раствора для перорального приема) в дозе 2 мг/сут. Наблюдаемый профиль безопасности в целом был лучше по сравнению с таковым у пациентов. Получавших терапию сиролимусом (в той же лекарственной форме) в дозе 5 мг/сут.
Таблица 16.
Данные по побочным эффектам. Возникавшим с частотой ≥20% по крайней мере в одной из групп терапии сиролимусом. Наблюдавшимся в ходе исследования по применению сиролимуса для профилактики отторжения органов после трансплантации почки (% пациентов). За период ≥12 мес после трансплантации (исследование 2)1.
| Побочный эффект | Сиролимус (в виде раствора для перорального применения) | Плацебо, n=124 | |
| 2 мг/сут, n=218 | 5 мг/сут, n=201 | ||
| Периферические отеки | 54 | 58 | 48 |
| Гипертриглицеридемия | 45 | 57 | 23 |
| АГ | 45 | 49 | 48 |
| Гиперхолестеринемия | 43 | 46 | 23 |
| Повышение уровня креатинина | 39 | 40 | 38 |
| Запор | 36 | 38 | 31 |
| Абдоминальная боль | 29 | 36 | 30 |
| Диарея | 25 | 35 | 27 |
| Головная боль | 34 | 34 | 31 |
| Повышенная температура тела | 23 | 34 | 35 |
| Инфекция мочевыводящих путей | 26 | 33 | 26 |
| Анемия | 23 | 33 | 21 |
| Тошнота | 25 | 31 | 29 |
| Артралгия | 25 | 31 | 18 |
| Тромбоцитопения | 14 | 30 | 9 |
| Боль | 33 | 29 | 25 |
| Акне | 22 | 22 | 19 |
| Кожная сыпь | 10 | 20 | 6 |
| Отеки | 20 | 18 | 15 |
1Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.
О возникновении следующих побочных эффектов сообщалось с частотой ≥3%, но <20%.
Организм в целом. Сепсис, лимфоцеле, опоясывающий герпес, вирус простого герпеса.
Со стороны ССС. ВТЭ (включая легочную эмболию, ТГВ), тахикардия.
Со стороны пищеварительной системы. Стоматит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром, лейкопения.
Со стороны обмена веществ и питания. Нарушение заживления ран, повышение активности ЛДГ, гипокалиемия, сахарный диабет.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Некроз костей.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Пневмония, носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Меланома, плоскоклеточный рак, базальноклеточный рак.
Со стороны мочеполовой системы. Пиелонефрит. Снижение функции почек (повышение уровня креатинина) при длительном применении комбинации циклоспорина с сиролимусом ( см «Меры предосторожности»). Кисты яичников. Нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию).
Следующие побочные эффекты наблюдались с частотой <3%: лимфома/посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, микобактериальные инфекции (включая M. tuberculosis), панкреатит, ЦМВ и вирус Эпштейна-Барр.
Повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови. Применение сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию почки, ассоциировалось с повышением уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови, которое могло потребовать лечения.
В ходе исследований 1 и 2 с участием пациентов. Перенесших de novo трансплантацию почки. У которых на момент начала исследования уровень общего Хс в сыворотке крови натощак составлял <200 мг/дл или общий уровень триглицеридов в сыворотке крови натощак составлял <200 мг/дл. Наблюдалось повышение частоты возникновения гиперхолестеринемии (уровень Хс в сыворотке крови натощак >240 мг/дл) или гипертриглицеридемии (уровень триглицеридов в сыворотке крови натощак >500 мг/дл) у пациентов. Получавших терапию сиролимусом в дозах 2 и 5 мг. По сравнению с таковой в контрольных группах пациентов. Получавших терапию азатиоприном и плацебо соответственно.
Лечение впервые возникшей гиперхолестеринемии с применением гиполипидемических ЛС потребовалось у 42-52% пациентов. Включенных в группы терапии сиролимусом в рамках исследований 1 и 2. По сравнению с 16% пациентов в группе плацебо и 22% пациентов в группе терапии азатиоприном. В ходе других исследований по применению сиролимуса после трансплантации почки лечении гиперлипидемии и гиперхолестеринемии с проведение гиполипидемической терапии (например. Статинами. Фибратами) потребовалось до 90% пациентов. Несмотря на проведение гиполипидемической терапии. До 50% пациентов имели уровень Хс в сыворотке крови натощак >240 мг/дл и уровень триглицеридов. Превышающий рекомендуемый диапазон целевых значений ( см «Меры предосторожности»).
Нарушения заживления ран. Осложнения. Связанные с нарушениями заживления ран после операции по пересадке органов. Включают расхождение фасций. Послеоперационную грыжу и несостоятельность анастомоза (например. Заживления ран. Сосудов. Дыхательных путей. Мочеточника. Желчного протока).
Злокачественные новообразования. В таблице 17 приведены обобщенные данные по частоте развития злокачественных новообразований.Наблюдаемой в ходе 2 контролируемых исследований (исследования 1 и 2) по применению сиролимуса для предотвращения острого отторжения ( см Клинические исследования).
Через 24 мес (исследование 1) и 36 мес (исследование 2) после трансплантации каких-либо значимых различий между группами лечения не наблюдалось.
Таблица 17.
Показатели частоты (в %) развития злокачественных новообразований, полученные в ходе исследования 1 и 2 через 24 мес и 36 мес соответственно после трансплантации*,1.
| Злокачественные новообразования | Сиролимус (в виде раствора для перорального применения), 2 мг/сут | Сиролимус (в виде раствора для перорального применения), 5 мг/сут | Азатиоприн, 2-3 мг/кг/сут | Плацебо | ||
| Исследование 1, n=284 | Исследование 2, n=227 | Исследование 1, n=274 | Исследование 2, n=219 | Исследование 1, n=161 | Исследование 2, n=130 | |
| Лимфома/лимфопролиферативное заболевание | 0,7 | 1,8 | 1,1 | 3,2 | 0,6 | 0,8 |
| Рак кожи | ||||||
| Любое плоскоклеточное образование2 | 0,4 | 2,7 | 2,2 | 0,9 | 3,8 | 3,0 |
| Любое базальноклеточное образование2 | 0,7 | 2,2 | 1,5 | 1,8 | 2,5 | 5,3 |
| Меланома | 0,0 | 0,4 | 0,0 | 1,4 | 0,0 | 0,0 |
| Прочие/неуточненные образования | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,0 | 0,8 |
| Общий показатель | 1,1 | 4,4 | 3,3 | 4,1 | 4,3 | 7,7 |
| Другие злокачественные новообразования | 1,1 | 2,2 | 1,5 | 1,4 | 0,6 | 2,3 |
*Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.
1Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.
2Пациенты могли быть отнесены к более чем одной категории.
Применение сиролимуса после отмены терапии циклоспорином.
Частоту возникновения побочных эффектов определяли за период в 36 мес в ходе рандомизированного многоцентрового контролируемого исследования (исследование 3). В котором 215 пациентов. Перенесших трансплантацию почки. Получали терапию сиролимусом в поддерживающем режиме после прекращения применения циклоспорина.А 215 пациентов получали терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином ( см Клинические исследования). Все пациенты получали терапию кортикостероидами. Профиль безопасности до рандомизации (начала отмены терапии циклоспорином) был сходен с таковым в группах, получавших терапию сиролимусом в дозе 2 мг в рамках исследований 1 и 2.
После рандомизации (через 3 мес) у пациентов. У которых применение циклоспорина было отменено. Наблюдались более высокие показатели частоты возникновения следующих побочных эффектов: отклонение от нормы биохимических показателей функции печени (включая повышение активности АСТ и АЛТ). Гипокалиемия. Тромбоцитопения и нарушение заживления ран. И наоборот. Показатели частоты возникновения следующих побочных эффектов были выше у пациентов. Продолжавших получать терапию циклоспорином. По сравнению с пациентами. У которых его применение было отменено: АГ. Токсические эффекты циклоспорина. Повышение уровня креатинина. Нарушение функции почек. Токсическая нефропатия. Отеки. Гиперкалиемия. Гиперурикемия и гиперплазия десен. Среднее показатели сАД и дАД значимо улучшались после отмены терапии циклоспорином.
Злокачественные новообразованияДанные по показателям частоты развития злокачественных новообразований в ходе исследования 3 ( см Клинические исследования) приведены в таблице 18.
В исследовании 3 частота развития лимфомы/лимфопролиферативных заболеваний была сходной во всех группах лечения. Общая частота развития злокачественных новообразований была выше у пациентов. Получавших терапию сиролимусом в комбинации с циклоспорином. По сравнению с таковой у пациентов. У которых применение циклоспорина было отменено. Какие-либо выводы относительно подобных различий в частоте развития злокачественных новообразований сделать было невозможно. Поскольку дизайн исследования 3 не был разработан для учета факторов риска развития злокачественных новообразований или систематического проведения скрининга пациентов на наличие злокачественных новообразований. Кроме того, большее количество пациентов в группе терапии сиролимусом в комбинации с циклоспорином имели рак кожи в анамнезе до трансплантации.
Таблица 18.
Показатели частоты (в %) развития злокачественных новообразований, полученные в ходе исследования 3 (исследование с отменой терапии циклоспорином) через 36 мес после трансплантации*,1.
| Злокачественные новообразования | Нерандомизированные пациенты, n=95 | Терапия сиролимусом в комбинации с циклоспорином, n=215 | Терапия сиролимусом после отмены терапии циклоспорином, n=215 |
| Лимфома/лимфопролиферативное заболевание | 1,1 | 1,4 | 0,5 |
| Рак кожи | |||
| Любое плоскоклеточное образование2 | 3,2 | 3,3 | 2,3 |
| Любое базальноклеточное образование2 | 3,2 | 6,5 | 2,3 |
| Меланома | 0,0 | 0,5 | 0,0 |
| Прочие/неуточненные образования | 1,1 | 0,9 | 0,0 |
| Общий показатель | 4,2 | 7,9 | 3,7 |
| Другие злокачественные новообразования | 3,2 | 3,3 | 1,9 |
*Пациенты получали терапию циклоспорином и кортикостероидами.
1Включает пациентов, досрочно прекративших лечение.
2Пациенты могли быть отнесены к более чем одной категории.
Пациенты, перенесшие трансплантацию почки, с высоким иммунологическим риском.
Безопасность применения сиролимуса оценивали у 224 пациентов, получивших по крайней мере 1 дозу сиролимуса с циклоспорином ( см Клинические исследования). В целом частота возникновения и характер побочных эффектов были сходны с таковыми, которые наблюдались в ходе предыдущих исследований по применению сиролимуса в составе комбинированной терапии. Частота развития злокачественных новообразований составляла 1,3% через 12 мес.
Переход с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом в популяции пациентов, получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки.
Безопасность и эффективность перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом в популяции пациентов. Получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки.Не установлены ( см Клинические исследования). В ходе исследования по оценке безопасности и эффективности перехода с применения ингибиторов кальциневрина на терапию сиролимусом (начальные целевые показатели концентрации сиролимуса 12-20 нг/мл. А затем - 8-20 нг/мл. Определяемые методом хроматографии) у пациентов. Получающих поддерживающую терапию после трансплантации почки. Включение в исследование пациентов в подгруппе (n=87) с показателем СКФ <40 мл/мин на исходном уровне было прекращено. В этой стратифицированной группе пациентов. Получавших терапию сиролимусом. Наблюдались более высокие показатели частоты возникновения серьезных побочных эффектов. Включая пневмонию. Эпизоды острого отторжения. Отторжение трансплантата и наступление смерти пациента.
В подгруппе пациентов с показателем СКФ <40 мл/мин на исходном уровне продолжительность периода последующего наблюдения составляла 2 года после рандомизации. В этой популяции пациентов частота развития пневмонии составляла 25,9% (15/58) в группе пациентов. Перешедших на терапию сиролимусом. По сравнению с 13,8% (4/29) в группе пациентов. Продолжавших получать терапию ингибиторами кальциневрина. Частота отторжения трансплантата (исключая наступление смерти с отторжением функционирующего трансплантата) составляла соответственно 22,4% (13/58) по сравнению с 31,0% (9/29). А частота летальных исходов - соответственно 15,5% (9/58) по сравнению с 3,4% (1/29).
В подгруппе пациентов с показателем СКФ >40 мл/мин на исходном уровне каких-либо преимуществ. Ассоциированных с переходом на терапию сиролимусом. В отношении улучшения состояния функции почек выявлено не было. А также наблюдались более высокие показатели частоты возникновения протеинурии в группе пациентов. Перешедших на терапию сиролимусом.
В целом в ходе данного исследования при схеме рандомизации 2:1 наблюдалось 5-кратное увеличение количества сообщений о случаях развития туберкулеза среди пациентов в группах терапии сиролимусом 2,0% (11/551) и активным веществом сравнения 0,4% (1/273).
Во втором исследовании. В ходе которого оценивали безопасность и эффективность перехода с терапии такролимусом на терапию сиролимусом через 3-5 мес после трансплантации почки. После перехода на терапию сиролимусом наблюдались более высокие показатели частоты возникновения побочных эффектов. Случаев прекращения терапии по причине возникновения побочных эффектов. Эпизодов острого отторжения и впервые возникшего сахарного диабета. Каких-либо преимуществ в отношении функции почек также выявлено не было.И после перехода на терапию сиролимусом наблюдались более высокие показатели частоты возникновения протеинурии ( см Клинические исследования).
Дети, перенесшие трансплантацию почки.
Безопасность применения сиролимуса оценивали в ходе контролируемого клинического исследования с участием детей (в возрасте <18 лет). Перенесших трансплантацию почки. Оцениваемых как относящихся к группе высокого иммунологического риска. Определяемого как наличие в анамнезе одного или более эпизодов острого отторжения аллотрансплантата и/или наличие хронической нефропатии аллотрансплантата на основании данных биопсии почки ( см Клинические исследования). Применение сиролимуса в комбинации с ингибиторами кальциневрина и кортикостероидами ассоциировалось с более высокими показателями частоты ухудшения состояния функции почек (повышение уровня креатинина) по сравнению с таковыми при проведении терапии на основе ингибиторов кальциневрина. Возникновения отклонений от нормы показателей липидного обмена в сыворотке крови (включая повышение уровня триглицеридов и Хс в сыворотке крови. Но не ограничиваясь ими) и инфекций мочевыводящих путей.
Пациенты с лимфангиолейомиоматозом.
Безопасность применения сиролимуса оценивали в ходе контролируемого исследования с участием 89 пациентов с лимфангиолейомиоматозом, 46 из которых получали терапию сиролимусом ( см Клинические исследования). Наблюдаемые в ходе данного исследования побочные эффекты. Связанные с применением сиролимуса. Соответствовали известному профилю безопасности у пациентов. Перенесших трансплантацию почки. Получающих терапию сиролимусом. С дополнительным побочным эффектом в виде снижения массы тела. О котором сообщалось с более высокой частотой при применении сиролимуса по сравнению с плацебо. Побочные эффекты. Возникающие с частотой ≥20% в группе терапии сиролимусом и чаще. Чем в группе плацебо. Включают стоматит. Диарею. Абдоминальную боль. Тошноту. Назофарингит. Акне. Боль в области грудной клетки. Периферические отеки. Инфекцию верхних дыхательных путей. Головную боль. Головокружение. Миалгию и гиперхолестеринемию.
Данные пострегистрационного периода.
Следующие побочные эффекты были выявлены в ходе пострегистрационного периода применения сиролимуса у пациентов, перенесших трансплантацию. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с действием сиролимуса.
Организм в целом. Лимфостаз.
Со стороны ССС. Выпот в полость перикарда (включая гемодинамически значимые выпоты и тампонаду сердца, требующие экстренного вмешательства у детей и взрослых) и задержка жидкости.
Со стороны пищеварительной системы. Асцит.
Со стороны крови и лимфатической системы. Панцитопения, нейтропения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатотоксичность, включая приводящий к летальному исходу некроз печени, с повышением показателей сtrough сиролимуса.
Со стороны иммунной системы. Реакции гиперчувствительности. Включая анафилактические/анафилактоидные реакции. Ангионевротический отек и гиперчувствительность в отношении развития васкулита ( см «Меры предосторожности»).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Туберкулез. У пациентов, получающих терапию иммунодепрессантами, включая сиролимус, наблюдалась нефропатия, ассоциированная с вK-вирусом. Подобная инфекция может ассоциироваться с серьезными осложнениями, включая ухудшение состояния функции почек и отторжение почечного трансплантата. У пациентов. Получавших терапию иммунодепрессантами. Включая сиролимус. Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (PML). Некоторые из которых привели к летальному исходу ( см «Меры предосторожности»). Энтероколит, вызванный сlostridium difficile.
Со стороны обмена веществ и питания. Отклонения от нормы биохимических показателей функции печени. Повышение активности АСТ. Повышение активности АЛТ. Гипофосфатемия. Гипергликемия. Сахарный диабет.
Со стороны нервной системы. Синдром задней обратимой энцефалопатии.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: у пациентов. Получающих терапию иммунодепрессивными ЛС. Включая сиролимус. Наблюдались случаи интерстициальной болезни легких (включая пневмонит. Облитерирующий бронхиолит с организующей пневмонией (BOOP) и фиброз легких). Некоторые из которых привели к летальному исходу. Без определения этиологии инфекционного заболевания. В некоторых случаях интерстициальная болезнь легких разрешалась после прекращения терапии или снижения дозы сиролимуса (или отмена терапии или снижение дозы сиролимуса приводили к устранению интерстициального легочного процесса). Риск заболевания может возрастать по мере повышения показателей сtrough сиролимуса в крови ( см «Меры предосторожности»); легочное кровотечение; плевральный выпот; альвеолярный протеиноз.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Нейроэндокринная карцинома кожи (карцинома Меркеля) ( см «Меры предосторожности»), эксфолиативный дерматит ( см «Меры предосторожности»).
Со стороны мочеполовой системы. Нефротический синдром, протеинурия, фокально-сегментарный гломерулосклероз, кисты яичников, нарушения менструального цикла (включая аменорею и меноррагию). При применении сиролимуса сообщалось о случаях азооспермии, которые в большинстве случаев были обратимы после прекращения терапии сиролимусом.