Holoprosencephaly

• ICD-10
• Q04.2 Holoprosencephaly

 Голопрозэнцефалия. Тяжелое нарушение формирования мозга, при котором фиксируется полное или частичное отсутствие разделения на полушария в сочетании с другими пороками развития головы и лица. Симптомами данного состояния являются аномальное формирование лица с развитием циклопии, хоботкообразного носа (или отсутствия носа), заячьей губы и расщелины твердого неба. Наблюдаются генерализованные судороги и другие нарушения. Диагностика голопрозэнцефалии не представляет особых сложностей по причине выраженности расстройств, в ряде случаев возможно пренатальное выявление заболевания при помощи ультразвуковых или молекулярно-генетических методик. Лечение только симптоматическое. В зависимости от выраженности патологии больные погибают внутриутробно или в первые часы после рождения, реже живут несколько лет или доживают до взрослого возраста.

 Голопрозэнцефалия - порок развития, характеризующийся различными по тяжести нарушениями разделения головного мозга на два полушария вплоть до формирования единого «мозгового пузыря». Эта аномалия является одной из наиболее распространенных нарушений формирования конечного мозга. Первое полное описание патологии было подготовлено в 1963-м году В. Де Маейром. Исследователь выделил три разновидности данного состояния: алобарную, семилобарную и лобарную. В 1993 году после дополнительного изучения специалисты выделили четвертый подтип голопрозэнцефалии - среднее межполушарное слияние, представляющего собой самый мягкий вариант этого заболевания. Встречаемость всех форм патологии по различным данным составляет 1 случай на 8000-16000 родов, особенно часто такие пороки выявляются у выходцев из Пакистана, Гавайев и Юго-Восточной Азии. У девочек голопрозэнцефалия диагностируется примерно в 2 раза чаще, чем у мальчиков.

 Голопрозэнцефалия является полиэтиологичным состоянием, возникающим под влиянием разнообразных генетических и хромосомных дефектов. Пока не найдено четких указаний на существование взаимосвязи между определенными клиническими формами заболевания и типом нарушений генома больных. Одним из наиболее изученных генов, мутации которого приводят к голопрозэнцефалии, является SHH, расположенный на 7-й хромосоме. Продукт экспрессии гена представляет собой сигнальный белок, принимающий непосредственное участие в эмбриогенезе, в частности в процессах формирования центральной нервной системы. В зависимости от характера мутации SHH протеин имеет дефекты в своей структуре либо не выделяется вовсе. Это генетическое нарушение выявляется у 30-40% больных, механизм наследования аутосомно-доминантный с неполной пенетрантностью. В некоторых случаях вместо нарушений формирования мозга возникают такие микросимптомы как отсутствие одного резца, отсутствие уздечки языка и судорожный синдром.
 Среди других генетических дефектов, способных приводить к появлению голопрозэнцефалии, выделяют мутации ZIC2, TGIF, SIX3 и некоторых других генов. Почти половина всех случаев заболевания связана не с генетическими, а хромосомными аномалиями - например, синдромом Патау, синдромом Эдвардса и триплоидией. Помимо этого голопрозэнцефалия выявляется при делециях отдельных участков 2-й, 7-й, 13-й, 21-й хромосом, что указывает на возможность поражения локализованных там генов. Подобные пороки развития головного мозга и лица также могут выступать как часть симптомокомплекса синдрома Меккеля-Грубера и ряда других состояний. Иногда конкретный механизм развития голопрозэнцефалии при перечисленных состояниях и других хромосомных патологиях остается неизвестным. Установлено, что начало развития дефектов центральной нервной системы и элементов черепа приходится на период между 1-м и 4-м месяцем вынашивания ребенка. Чем раньше возникают нарушения - тем тяжелее будут проявления заболевания.
 Определенное влияние на развитие аномалий формирования мозга могут оказывать различные приобретенные факторы и особенности течения беременности. Так, при наличии у матери выраженного инсулинозависимого сахарного диабета вероятность родить ребенка с голопрозэнцефалией составляет 1%, что примерно в 200 раз выше, чем у здоровой женщины. Употребление некоторых лекарственных средств во время беременности также может приводить к такому врожденному нарушению - например, установлена взаимосвязь между заболеванием и приемом антихолестериновых препаратов (статинов). Определенную роль играют распространенные тератогены: токсины, этиловый спирт, элементы табачного дыма, ретиноевая кислота. Установление причин развития голопрозэнцефалии имеет значение для принятия решения о планировании следующих беременностей - в зависимости от характера и этиологии этого состояния вероятность повторного рождения ребенка с данной аномалией сильно различается.

 В настоящее время выделяют несколько клинических форм голопрозэнцефалии, которые различаются между собой тяжестью проявлений, выраженностью пороков развития и распространенностью в популяции. Врачам-генетикам не удалось выявить четкой взаимосвязи между отдельными типами заболевания и генетическими мутациями или хромосомными нарушениями, поэтому причины развития той, а не иной формы патологии остаются неизвестными. Предполагается, что это может зависеть от пенетрантности дефектного гена, того, какой именно участок хромосомы был подвержен повреждениям, условий протекания беременности и ряда других факторов. На сегодняшний день различают четыре основные формы голопрозэнцефалии:
 • Алобарная форма. Наиболее тяжелая форма, характеризующаяся грубейшими пороками развития головного мозга, лица и других органов. Диагностируется в 15-25% случаев заболевания.
 • Семилобарная форма. Классический вариант голопрозэнцефалии, проявляющийся тяжелыми, но менее выраженными аномалиями развития. Она также является самым распространенным типом заболевания, составляющим от 40 до 60% всех эпизодов патологии.
 • Лобарная форма. Более сглаженный вариант голопрозэнцефалии, при котором посредством хирургической коррекции и симптоматической терапии можно улучшить качество жизни больного и продлить ее до взрослого возраста. Эта разновидность составляет примерно 15-20% всех случаев заболевания.
 • Вариант среднего межполушарного слияния. Наиболее редкая форма голопрозэнцефалии, которая характеризуется смазанными симптомами и зачастую сильно отличается от классических типов патологии. Рассматривается как мягкая форма этого порока развития с 1993 года.
 Некоторые специалисты в качестве отдельного варианта выделяют так называемые абортивные формы голопрозэнцефалии у фенотипически здоровых лиц. Характерные симптомы заболевания отсутствуют, однако у пациентов может наблюдаться отсутствие одного резца или уздечки языка, аномалии строения носовой полости. Изредка возникают судорожные припадки. Все перечисленные микросимптомы указывают на предположительное наличие генетических дефектов, которые могут передаться потомству и становиться причиной развития полноценной формы голопрозэнцефалии. Лицам с такими симптомами следует особенно тщательно подходить к вопросам пренатальной диагностики в период планирования беременности и развития плода.

 Проявления голопрозэнцефалии сильно различаются в зависимости от формы патологии. Тем не менее, существуют общие симптомы, характерные практически для всех разновидностей заболевания. В список таких симптомов входят расщепление твердого нёба и верхней губы, выявляющиеся почти у всех пациентов (за исключением варианта среднего межполушарного слияния). Кроме того, у всех больных голопрозэнцефалией наблюдаются судорожные припадки, тяжелая умственная отсталость, нарушение рефлексов, патологии роговицы и сетчатки. При наиболее тяжелой алобарной форме заболевания выявляется циклопизм, отсутствие носа, резкое уменьшение размера головы и многочисленные пороки других органов. При этом типе голопрозэнцефалии в 70% случаев происходит самопроизвольный аборт или мертворождение, выжившие младенцы крайне редко доживают до 6-ти месяцев.
 Семилобарная форма заболевания характеризуется более мягкими симптомами. Глаза больных близко расположены (гипотелоризм), голова несколько уменьшена в размерах, нередко имеются дефекты носа (недоразвитие одного носового хода). Голопрозэнцефалия этого типа, тем не менее, является достаточно тяжелым состоянием, больные умирают в первые два года жизни. Лобарная форма характеризуется еще более легкими проявлениями. При своевременной хирургической коррекции дефектов нёба и верхней губы возможно достижение пациентами подросткового и даже взрослого возраста. Летальность при этой разновидности голопрозэнцефалии во многом зависит от наличия или отсутствия сопутствующих заболеваний и пороков развития. Вариант среднего межполушарного слияния характеризуется отсутствием аномалий развития лица, однако умственная отсталость, судорожные припадки и другие неврологические проявления сохраняются.
 Ассоциированные симптомы: Судороги. Судороги в ногах.

 В педиатрии и неонатологии диагностика голопрозэнцефалии не представляет особых затруднений, поскольку даже стертый вариант среднего межполушарного слияния достаточно легко выявить методами современной медицинской визуализации. Нередко это заболевание диагностируется еще на пренатальном этапе при проведении профилактических ультразвуковых исследований (иногда - уже на 12-й неделе беременности). На УЗИ можно отчетливо увидеть аномальное строение черепа и головного мозга плода. При алобарной форме мозг выглядит как наполненный жидкостью пузырь без каких-либо признаков разделения на полушария. Семилобарный тип голопрозэнцефалии характеризуется наличием борозды в задней части мозга, соответствующей неполному или начальному разделению на полушария. Лобарная форма заболевания несколько сложнее обнаруживается при помощи УЗИ, поскольку признаки нарушения разделения мозга фиксируются только в его глубоких слоях - мозолистом теле, таламусе и желудочках.
 Определить наличие голопрозэнцефалии на пренатальном этапе развития можно при помощи методов молекулярной генетики. Материал для исследования в подозрительных случаях (неоднозначные результаты УЗИ, наличие аналогичных нарушений у родственников или при прошлых беременностях, микросимптомы у родителей, сахарный диабет у матери) берут методом амниоцентеза или биопсии ворсин хориона. Генетическая диагностика голопрозэнцефалии может включать в себя прямое секвенирование гена SHH для выявления мутаций, а также исследование кариотипа плода или ребенка для выявления хромосомных патологий. Примерно в 60% случаев заболевания изменения кариотипа не обнаруживаются, поэтому методика считается низкоспецифичной.

 Специфического лечения голопрозэнцефалии не существует. Осуществляют хирургическую коррекцию аномалий развития лица, проводят симптоматическую терапию. При алобарной и семилобарной формах заболевания к помощи нейрохирургов прибегают редко из-за тяжести состояния больного - ребенок попросту может не вынести такую операцию. При лобарной форме голопрозэнцефалии в первые 6 месяцев стараются произвести хирургическое вмешательство для устранения расщепления нёба и губы и формирования нормального носа. При всех типах патологии используют противосудорожную терапию. Коррекцию других нарушений осуществляют при наличии показаний. Пациентам, дожившим до детского или взрослого возраста, необходимо лечение у психиатра, дефектолога и других специалистов по причине выраженных отставаний в умственном развитии.

 Прогноз при большинстве форм голопрозэнцефалии неблагоприятный - больные либо умирают в первые часы, дни, месяцы или годы жизни (алобарная и семилобарная формы), либо на всю жизнь остаются умственно отсталыми, страдают от судорожных припадков и других неврологических нарушений.

 Профилактика этого состояния сводится к ранней пренатальной диагностике методом ультразвукового исследования или генетических техник. При выявлении заболевания у плода ставится вопрос о прерывании беременности по медицинским показаниям. Пренатальная диагностика особенно актуальна, если кто-то из родителей имеет микросимптомы голопрозэнцефалии, если заболевание наблюдалось у близких родственников, если беременная страдает от сахарного диабета или подвергается воздействию тератогенов.