Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
G04CA02 Тамсулозин.
Storage conditions
При температуре не выше 25 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Product monograph, 2019.
Characteristics of the substance
Тамсулозин (в виде гидрохлорида) представляет собой белый кристаллический порошок, который плавится с разложением при температуре примерно 230 °C. Плохорастворим в воде и метаноле, слаборастворим в ледяной уксусной кислоте и этаноле и практически не растворим в эфире. Молекулярная масса 444,98 Да.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Тамсулозин является блокатором альфа1-адренорецепторов, применяющимся для лечения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, ассоциированных с ДГПЖ. Обладает более высокой селективностью в отношении рецепторов альфа1A- и альфа1D-, чем к альфа1B-адренорецепторам. Эти три подтипа адренорецепторов имеют различный характер распределения в тканях у человека. В то время как около 70% альфа1-адренорецепторов в простате человека относятся к подтипу альфа1А, мочевой пузырь человека содержит преимущественно подтип альфа1D, а кровеносные сосуды экспрессируют преимущественно подтип альфа1B.
Стимуляция/антагонизм каждого из подтипов рецепторов вызывает определенный фармакологический эффект.
Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, указывающие на доброкачественную обструкцию предстательной железы, ранее относившиеся к симптоматической ДГПЖ, очень часто встречаются у мужчин старше 50 лет, распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей или относящиеся к ДГПЖ включают в себя два основных компонента: статический и динамический. Первый связан с увеличением размеров предстательной железы, частично вызванным пролиферацией гладкомышечных клеток в строме предстательной железы. Однако степень тяжести симптомов ДГПЖ и степень обструкции (непроходимость) уретры плохо коррелируют с размером предстательной железы. Динамический компонент является функцией повышения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря, приводящего к сужению выходного отверстия мочевого пузыря. Тонус гладкой мускулатуры опосредуется симпатической нервной стимуляцией альфа1-адренорецепторов, которые в большом количестве присутствуют в предстательной железе, капсуле предстательной железы, простатической части уретры и шейке мочевого пузыря. Блокада этих адренорецепторов может привести к расслаблению гладких мышц шейки мочевого пузыря и предстательной железы, что приводит к улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов ДГПЖ.
Кроме того, считается, что блокада подтипов альфа1D-адренорецепторов в обструктивном мочевом пузыре человека может быть ответственна за снижение гиперактивности детрузора и последующее облегчение симптомов накопления.
Тамсулозин выпускается в лекарственной форме с пролонгированным или модифицированным высвобождением и не показан для применения в качестве антигипертензивного ЛС.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина натощак в форме с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме крови постепенно увеличивалась, достигая maxCmax в среднем через 6 В равновесном состоянии, которое достигается к 4-му дню многократного приема, maxTmax тамсулозина в плазме крови составляет 4-6 ч при приеме натощак и после еды. maxCmax в плазме крови увеличивается примерно с 6 нг/мл после приема первой дозы до 11 нг/мл в равновесном состоянии. После достижения maxCmax концентрация в плазме крови снижается, но примерно через 16-24 ч после приема наблюдается небольшое повышение или второе плато. При приеме натощак абсолютная биодоступность тамсулозина из лекарственной формы с контролируемым высвобождением составила 57%.
Исследование, проведенное при достижении равновесного состояния при приеме тамсулозина в дозе 0,4 мг в форме с контролируемым высвобождением, продемонстрировало, что профиль концентрации в плазме крови при приеме во время еды был биоэквивалентен таковому при приеме натощак, что указывает на отсутствие эффекта от приема пищи, в тч с низким содержанием жира. После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина степень его абсорбции увеличивалась. При приеме пищи с высоким содержанием жиров AUC и maxCmax повышались на 64 и 149% соответственно по сравнению с таковыми при приеме пищи натощак.
Биоэквивалентность и профиль безопасности тамсулозина могут различаться в зависимости от его лекарственной формы.
Распределение.
Средний кажущийся ssVss тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о распределении во внеклеточных жидкостях организма. Кроме того, авторадиографические исследования всего организма у мышей, крыс и собак показали, что тамсулозин широко распределяется в большинстве тканей, включая почки, предстательную железу, печень, желчный пузырь, сердце, аорту и бурый жир, и минимально распределяется в головном и спинном мозге и яичках.
Тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (94-99%), в основном с альфа1-кислым гликопротеином, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Результаты двусторонних исследований in vitro >in vitro показали, что на связывание тамсулозина с белками плазмы крови человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин (в тч его гидрокислотный метаболит), варфарин, диазепам, пропранолол, трихлорметиазид или хлормадинон. Тамсулозин также не влиял на степень связывания этих ЛС.
Метаболизм.
Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами сYP450 (CYP3A4 и сYP2D6) в печени с последующим образованием конъюгированных глюкуронидных или сульфатных метаболитов. После введения дозы радиоактивно-меченного тамсулозина четырем здоровым добровольцам восстанавливалось 97% введенной радиоактивности, причем выведение с мочой (76%) являлось основным путем экскреции по сравнению с фекалиями (21%) в течение 168 Менее 10% дозы было выведено с мочой в виде неизмененного (исходного) соединения.
Метаболиты тамсулозина не обладают значительной антагонистической активностью в отношении адренорецепторов по сравнению с тамсулозином. Кроме того, в исследованиях на мышах, крысах, собаках и у человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина из R(−)-изомерной в S(+)-изомерную форму.
Инкубация с микросомами печени человека не выявила доказательств клинически значимого взаимодействия между тамсулозином и ЛС, которые взаимодействуют с печеночными ферментами или метаболизируются ими, такими как амитриптилин, диклофенак, сальбутамол (бета-агонист), глибенкламид, финастерид (ингибитор ФДЭ-5 для лечения ДГПЖ) и варфарин. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Выведение.
Тамсулозин в ограниченной степени выводится из организма человека при относительно низком системном клиренсе (2,88 л/ч). Тамсулозин демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного или многократного применения в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, что приводит к пропорциональному увеличению maxCmax и AUC при увеличении дозы. Собственный системный клиренс не зависит от связывания тамсулозина с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у пациентов 55-75 лет по сравнению с пациентами 20-32 лет.
После в/в введения или перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением 1/2T1/2 тамсулозина из плазмы крови составляет 5-7 Для лекарственных форм с контролируемым высвобождением кажущийся 1/2T1/2 тамсулозина увеличивается примерно до 12-15 ч у здоровых добровольцев.
Особые группы пациентов.
Дети. Тамсулозин не показан для применения у детей. Эффективность тамсулозина у детей (2-16 лет) с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря не была продемонстрирована. Фармакокинетика у педиатрических пациентов не изучалась.
Пожилой возраст. Фармакокинетических исследований тамсулозина у пациентов пожилого возраста не проводилось. Сравнение перекрестных исследований общей экспозиции (AUC) и 1/2T1/2 тамсулозина показывает, что показатели фармакокинетики могут быть немного увеличены у пожилых мужчин по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Тем не менее тамсулозин был признан безопасным и эффективным антагонистом альфа1-адренорецепторов при назначении в терапевтических дозах пациентам старше 65 лет.
Пол. Тамсулозин не показан для применения у женщин. Фармакокинетика у женщин не изучалась.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с печеночной недостаточностью (n=8) и у здоровых добровольцев (n=8). Несмотря на то что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа1-кислым гликопротеином человека, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина существенно не изменялась при незначительном (32%) изменении собственного системного клиренса несвязанного тамсулозина. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы тамсулозина не требуется.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с умеренной (n=6) или тяжелой (n=6) почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев (n=6). Хотя наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа1-кислым гликопротеином человека, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Пациентам с такими нарушениями функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин) не изучалась.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
У крыс, получавших тамсулозин в дозах до 43 мг/кг/сут у самцов и 52 мг/кг/сут у самок, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы ≥5,4 мг/кг (p<0,015). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на крысах, приводили к системному воздействию (AUC) у крыс, в 3 раза превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.
Мышам вводили тамсулозин в дозах до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок. У мышей-самцов статистически значимых изменений в частоте возникновения опухолей не наблюдалось. У самок мышей, получавших в течение 2 лет две самые высокие дозы - 45 и 158 мг/кг/сут, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения в молочных железах фиброаденом (p<0,0001) и аденокарцином (p<0,0075). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на мышах, приводили к системному воздействию (AUC) у мышей, в 8 раз превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.
Повышенная частота новообразований молочных желез у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к гиперпролактинемии, вызванной введением тамсулозина. Неизвестно, повышает ли применение тамсулозина уровень пролактина у человека. Значение результатов исследований пролактинопосредованных эндокринных опухолей у грызунов в отношении риска для человека неизвестно.
Тамсулозин не продемонстрировал доказательств мутагенного потенциала in vitro >in vitro в тесте на обратную мутацию Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши и анализах хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка или лимфоцитах человека. Не наблюдалось мутагенных признаков при обмене сестринских хроматид in vivo >in vivo и в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы.
Исследования на крысах выявили значительное снижение фертильности у самцов, получавших однократную или многократную суточную дозу тамсулозина 300 мг/кг (AUC воздействия у крыс примерно в 50 раз превышает воздействие у человека при дозе 0,8 мг/сут). Считается, что механизм снижения фертильности у самцов крыс связан с влиянием на формирование вагинальной непроходимости, возможно, из-за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым, улучшение наблюдалось через 3 дня после однократного и через 4 нед после многократного введения тамсулозина. Влияние на фертильность у самцов крыс полностью прекратилось в течение 9 нед после прекращения применения тамсулозина. Введение повторных доз тамсулозина 10 и 100 мг/кг/сут (1/5 от и в 16 раз больше ожидаемого воздействия AUC у человека соответственно) не оказало существенного влияния на фертильность самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.
Исследования на самках крыс выявили значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг/кг/сут R-изомера или рацемической смеси тамсулозина соответственно. Снижение фертильности у крыс самок после введения однократной дозы связывали с нарушением оплодотворения. Многократное введение 10 или 100 мг/кг/сут рацемической смеси не привело к существенному изменению фертильности у самок крыс.
Клинические исследования.
Демографические данные и дизайн исследований.
Эффективность тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента получали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 - в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 - плацебо. Основным критерием участия в обоих исследованиях являлось наличие симптомов нижних мочевыводящих путей, указывающих на ДГПЖ, у пациентов мужского пола ≥45 лет. Эти пациенты должны были иметь общий балл по Международной шкале оценки симптомов гиперплазии предстательной железы (IPSS) ≥13 при включении в исследование и после 2-недельного введения плацебо. В обоих исследованиях тамсулозин (или плацебо) вводили перорально в указанной дозировке 1 раз в день.
Первичным параметром эффективности в обоих исследованиях было изменение общего балла по опроснику IPSS для полного набора оценок от исходного уровня до конечной точки. Опросник IPSS состоит из вопросов, которые оценивают тяжесть как ирритативных, так и обструктивных симптомов, со шкалой оценивания от 0 до 35. Дополнительный критерий эффективности включал изменения от исходного уровня общего балла оценки мочеиспускания и накопления по опроснику IPSS, баллов в разделе «Качество жизни» (QoL - Quality of Life) и отдельных пунктов опросника IPSS.
Таблица 1.
Общий балл по опроснику IPSS в 3-месячных исследованиях.
1 Один пациент в группе плацебо не имел оценки по IPSS на исходном уровне и его данные не включены в среднее значение на исходном уровне.
В обоих исследованиях наблюдалось статистически значимое снижение (р<0,001) оценок по опроснику IPSS по сравнению с плацебо, что указывает на уменьшение тяжести симптомов. Это было связано со статистически значимым улучшением показателей как ирритативных, так и обструктивных симптомов.
Тамсулозин является блокатором альфа1-адренорецепторов, применяющимся для лечения симптомов со стороны нижних мочевыводящих путей, ассоциированных с ДГПЖ. Обладает более высокой селективностью в отношении рецепторов альфа1A- и альфа1D-, чем к альфа1B-адренорецепторам. Эти три подтипа адренорецепторов имеют различный характер распределения в тканях у человека. В то время как около 70% альфа1-адренорецепторов в простате человека относятся к подтипу альфа1А, мочевой пузырь человека содержит преимущественно подтип альфа1D, а кровеносные сосуды экспрессируют преимущественно подтип альфа1B.
Стимуляция/антагонизм каждого из подтипов рецепторов вызывает определенный фармакологический эффект.
Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей, указывающие на доброкачественную обструкцию предстательной железы, ранее относившиеся к симптоматической ДГПЖ, очень часто встречаются у мужчин старше 50 лет, распространенность заболевания увеличивается с возрастом. Симптомы со стороны нижних мочевыводящих путей или относящиеся к ДГПЖ включают в себя два основных компонента: статический и динамический. Первый связан с увеличением размеров предстательной железы, частично вызванным пролиферацией гладкомышечных клеток в строме предстательной железы. Однако степень тяжести симптомов ДГПЖ и степень обструкции (непроходимость) уретры плохо коррелируют с размером предстательной железы. Динамический компонент является функцией повышения тонуса гладкой мускулатуры предстательной железы и шейки мочевого пузыря, приводящего к сужению выходного отверстия мочевого пузыря. Тонус гладкой мускулатуры опосредуется симпатической нервной стимуляцией альфа1-адренорецепторов, которые в большом количестве присутствуют в предстательной железе, капсуле предстательной железы, простатической части уретры и шейке мочевого пузыря. Блокада этих адренорецепторов может привести к расслаблению гладких мышц шейки мочевого пузыря и предстательной железы, что приводит к улучшению скорости потока мочи и уменьшению симптомов ДГПЖ.
Кроме того, считается, что блокада подтипов альфа1D-адренорецепторов в обструктивном мочевом пузыре человека может быть ответственна за снижение гиперактивности детрузора и последующее облегчение симптомов накопления.
Тамсулозин выпускается в лекарственной форме с пролонгированным или модифицированным высвобождением и не показан для применения в качестве антигипертензивного ЛС.
Фармакокинетика.
Всасывание.
После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина натощак в форме с контролируемым высвобождением его концентрация в плазме крови постепенно увеличивалась, достигая maxCmax в среднем через 6 В равновесном состоянии, которое достигается к 4-му дню многократного приема, maxTmax тамсулозина в плазме крови составляет 4-6 ч при приеме натощак и после еды. maxCmax в плазме крови увеличивается примерно с 6 нг/мл после приема первой дозы до 11 нг/мл в равновесном состоянии. После достижения maxCmax концентрация в плазме крови снижается, но примерно через 16-24 ч после приема наблюдается небольшое повышение или второе плато. При приеме натощак абсолютная биодоступность тамсулозина из лекарственной формы с контролируемым высвобождением составила 57%.
Исследование, проведенное при достижении равновесного состояния при приеме тамсулозина в дозе 0,4 мг в форме с контролируемым высвобождением, продемонстрировало, что профиль концентрации в плазме крови при приеме во время еды был биоэквивалентен таковому при приеме натощак, что указывает на отсутствие эффекта от приема пищи, в тч с низким содержанием жира. После однократного перорального приема 0,4 мг тамсулозина степень его абсорбции увеличивалась. При приеме пищи с высоким содержанием жиров AUC и maxCmax повышались на 64 и 149% соответственно по сравнению с таковыми при приеме пищи натощак.
Биоэквивалентность и профиль безопасности тамсулозина могут различаться в зависимости от его лекарственной формы.
Распределение.
Средний кажущийся ssVss тамсулозина после в/в введения 10 здоровым взрослым мужчинам составил 16 л, что свидетельствует о распределении во внеклеточных жидкостях организма. Кроме того, авторадиографические исследования всего организма у мышей, крыс и собак показали, что тамсулозин широко распределяется в большинстве тканей, включая почки, предстательную железу, печень, желчный пузырь, сердце, аорту и бурый жир, и минимально распределяется в головном и спинном мозге и яичках.
Тамсулозин интенсивно связывается с белками плазмы крови человека (94-99%), в основном с альфа1-кислым гликопротеином, с линейным связыванием в широком диапазоне концентраций (от 20 до 600 нг/мл). Результаты двусторонних исследований in vitro >in vitro показали, что на связывание тамсулозина с белками плазмы крови человека не влияют амитриптилин, диклофенак, глибурид, симвастатин (в тч его гидрокислотный метаболит), варфарин, диазепам, пропранолол, трихлорметиазид или хлормадинон. Тамсулозин также не влиял на степень связывания этих ЛС.
Метаболизм.
Тамсулозин интенсивно метаболизируется ферментами сYP450 (CYP3A4 и сYP2D6) в печени с последующим образованием конъюгированных глюкуронидных или сульфатных метаболитов. После введения дозы радиоактивно-меченного тамсулозина четырем здоровым добровольцам восстанавливалось 97% введенной радиоактивности, причем выведение с мочой (76%) являлось основным путем экскреции по сравнению с фекалиями (21%) в течение 168 Менее 10% дозы было выведено с мочой в виде неизмененного (исходного) соединения.
Метаболиты тамсулозина не обладают значительной антагонистической активностью в отношении адренорецепторов по сравнению с тамсулозином. Кроме того, в исследованиях на мышах, крысах, собаках и у человека не наблюдалось энантиомерной биоконверсии тамсулозина из R(−)-изомерной в S(+)-изомерную форму.
Инкубация с микросомами печени человека не выявила доказательств клинически значимого взаимодействия между тамсулозином и ЛС, которые взаимодействуют с печеночными ферментами или метаболизируются ими, такими как амитриптилин, диклофенак, сальбутамол (бета-агонист), глибенкламид, финастерид (ингибитор ФДЭ-5 для лечения ДГПЖ) и варфарин. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Выведение.
Тамсулозин в ограниченной степени выводится из организма человека при относительно низком системном клиренсе (2,88 л/ч). Тамсулозин демонстрирует линейную фармакокинетику после однократного или многократного применения в лекарственной форме с контролируемым высвобождением, что приводит к пропорциональному увеличению maxCmax и AUC при увеличении дозы. Собственный системный клиренс не зависит от связывания тамсулозина с альфа1-кислым гликопротеином, но уменьшается с возрастом, что приводит к увеличению AUC на 40% у пациентов 55-75 лет по сравнению с пациентами 20-32 лет.
После в/в введения или перорального приема в лекарственной форме с немедленным высвобождением 1/2T1/2 тамсулозина из плазмы крови составляет 5-7 Для лекарственных форм с контролируемым высвобождением кажущийся 1/2T1/2 тамсулозина увеличивается примерно до 12-15 ч у здоровых добровольцев.
Особые группы пациентов.
Дети. Тамсулозин не показан для применения у детей. Эффективность тамсулозина у детей (2-16 лет) с нейрогенной дисфункцией мочевого пузыря не была продемонстрирована. Фармакокинетика у педиатрических пациентов не изучалась.
Пожилой возраст. Фармакокинетических исследований тамсулозина у пациентов пожилого возраста не проводилось. Сравнение перекрестных исследований общей экспозиции (AUC) и 1/2T1/2 тамсулозина показывает, что показатели фармакокинетики могут быть немного увеличены у пожилых мужчин по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами. Тем не менее тамсулозин был признан безопасным и эффективным антагонистом альфа1-адренорецепторов при назначении в терапевтических дозах пациентам старше 65 лет.
Пол. Тамсулозин не показан для применения у женщин. Фармакокинетика у женщин не изучалась.
Печеночная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с печеночной недостаточностью (n=8) и у здоровых добровольцев (n=8). Несмотря на то что наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа1-кислым гликопротеином человека, концентрация несвязанного (активного) тамсулозина существенно не изменялась при незначительном (32%) изменении собственного системного клиренса несвязанного тамсулозина. Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекция дозы тамсулозина не требуется.
Почечная недостаточность. Фармакокинетика тамсулозина сравнивалась у пациентов с умеренной (n=6) или тяжелой (n=6) почечной недостаточностью и у здоровых добровольцев (n=6). Хотя наблюдалось изменение общей концентрации тамсулозина в плазме крови в результате изменения связывания с альфа1-кислым гликопротеином человека, несвязанная (активная) концентрация тамсулозина, а также собственный клиренс оставались относительно постоянными. Пациентам с такими нарушениями функции почек коррекция дозы тамсулозина не требуется. Фармакокинетика у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (Cl креатинина <10 мл/мин) не изучалась.
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность.
У крыс, получавших тамсулозин в дозах до 43 мг/кг/сут у самцов и 52 мг/кг/сут у самок, не наблюдалось увеличения частоты возникновения опухолей, за исключением умеренного увеличения частоты фиброаденом молочной железы у самок крыс, получавших дозы ≥5,4 мг/кг (p<0,015). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на крысах, приводили к системному воздействию (AUC) у крыс, в 3 раза превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.
Мышам вводили тамсулозин в дозах до 127 мг/кг/сут у самцов и 158 мг/кг/сут у самок. У мышей-самцов статистически значимых изменений в частоте возникновения опухолей не наблюдалось. У самок мышей, получавших в течение 2 лет две самые высокие дозы - 45 и 158 мг/кг/сут, наблюдалось статистически значимое увеличение частоты возникновения в молочных железах фиброаденом (p<0,0001) и аденокарцином (p<0,0075). Самые высокие дозы тамсулозина, которые оценивались в исследовании канцерогенности на мышах, приводили к системному воздействию (AUC) у мышей, в 8 раз превышающему воздействие у мужчин, получавших дозу 0,8 мг/сут.
Повышенная частота новообразований молочных желез у самок крыс и мышей считалась вторичной по отношению к гиперпролактинемии, вызванной введением тамсулозина. Неизвестно, повышает ли применение тамсулозина уровень пролактина у человека. Значение результатов исследований пролактинопосредованных эндокринных опухолей у грызунов в отношении риска для человека неизвестно.
Тамсулозин не продемонстрировал доказательств мутагенного потенциала in vitro >in vitro в тесте на обратную мутацию Эймса, анализе тимидинкиназы лимфомы мыши и анализах хромосомных аберраций в клетках яичников китайского хомячка или лимфоцитах человека. Не наблюдалось мутагенных признаков при обмене сестринских хроматид in vivo >in vivo и в микроядерном тесте на клетках мышиной лимфомы.
Исследования на крысах выявили значительное снижение фертильности у самцов, получавших однократную или многократную суточную дозу тамсулозина 300 мг/кг (AUC воздействия у крыс примерно в 50 раз превышает воздействие у человека при дозе 0,8 мг/сут). Считается, что механизм снижения фертильности у самцов крыс связан с влиянием на формирование вагинальной непроходимости, возможно, из-за изменения содержания спермы или нарушения эякуляции. Влияние на фертильность было обратимым, улучшение наблюдалось через 3 дня после однократного и через 4 нед после многократного введения тамсулозина. Влияние на фертильность у самцов крыс полностью прекратилось в течение 9 нед после прекращения применения тамсулозина. Введение повторных доз тамсулозина 10 и 100 мг/кг/сут (1/5 от и в 16 раз больше ожидаемого воздействия AUC у человека соответственно) не оказало существенного влияния на фертильность самцов крыс. Влияние тамсулозина на количество сперматозоидов или функцию сперматозоидов не оценивалось.
Исследования на самках крыс выявили значительное снижение фертильности после однократного или многократного введения 300 мг/кг/сут R-изомера или рацемической смеси тамсулозина соответственно. Снижение фертильности у крыс самок после введения однократной дозы связывали с нарушением оплодотворения. Многократное введение 10 или 100 мг/кг/сут рацемической смеси не привело к существенному изменению фертильности у самок крыс.
Клинические исследования.
Демографические данные и дизайн исследований.
Эффективность тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 12 нед с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента получали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 - в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 - плацебо. Основным критерием участия в обоих исследованиях являлось наличие симптомов нижних мочевыводящих путей, указывающих на ДГПЖ, у пациентов мужского пола ≥45 лет. Эти пациенты должны были иметь общий балл по Международной шкале оценки симптомов гиперплазии предстательной железы (IPSS) ≥13 при включении в исследование и после 2-недельного введения плацебо. В обоих исследованиях тамсулозин (или плацебо) вводили перорально в указанной дозировке 1 раз в день.
Первичным параметром эффективности в обоих исследованиях было изменение общего балла по опроснику IPSS для полного набора оценок от исходного уровня до конечной точки. Опросник IPSS состоит из вопросов, которые оценивают тяжесть как ирритативных, так и обструктивных симптомов, со шкалой оценивания от 0 до 35. Дополнительный критерий эффективности включал изменения от исходного уровня общего балла оценки мочеиспускания и накопления по опроснику IPSS, баллов в разделе «Качество жизни» (QoL - Quality of Life) и отдельных пунктов опросника IPSS.
Таблица 1.
Общий балл по опроснику IPSS в 3-месячных исследованиях.
| Исследование | Группа лечения | Число пациентов, исходный уровень/конечная точка | Исходный уровень, среднее значение (стандартное отклонение) | Конечная точка, среднее значение (стандартное отклонение) | Изменение в конечной точке, среднее значение/% (стандартное отклонение) | Изменение по сравнению с плацебо, среднее значение (95% ДИ) | Значение p по сравнению с плацебо |
| 617-CL-303 | Плацебо | 210/2111 | 17,8 (4) | 11,7 (6,1) | −6/−34,5 (5,4) | − | − |
| Тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением, 0,4 мг | 203/203 | 18 (4,3) | 10,4 (5,5) | −7,6/−42,4 (5,3) | −1,6 (−2,5; −0,6) | 0,0016 | |
| 617-CL-307 | 350/350 | 18,3 (4,5) | 12,4 (6,4) | −5,8/−32 (5,6) | − | − | |
| 354/354 | 18,5 (4,4) | 10,8 (6,2) | −7,7/−41,7 (5,8) | −1,7 (−2,5; −1) | <0,0001 | ||
| Тамсулозин в капсулах, 0,4 мг | 700/700 | 18,5 (4,5) | 10,6 (5,9) | −8/−43,2 (5,6) | −2 (−2,6; −1,3) | <0,0001 |
1 Один пациент в группе плацебо не имел оценки по IPSS на исходном уровне и его данные не включены в среднее значение на исходном уровне.
В обоих исследованиях наблюдалось статистически значимое снижение (р<0,001) оценок по опроснику IPSS по сравнению с плацебо, что указывает на уменьшение тяжести симптомов. Это было связано со статистически значимым улучшением показателей как ирритативных, так и обструктивных симптомов.
Indications for use
Лечение симптомов нижних мочевыводящих путей, связанных с ДГПЖ.
Used in the treatment
Contraindications
Гиперчувствительность, включая лекарственноиндуцированный ангионевротический отек; одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 (например, кетоконазол).
Use during pregnancy and lactation
Тамсулозин не показан для применения у женщин.
Исследования на беременных крысах и кроликах в суточных дозах 300 и 50 мг/кг соответственно (в 30000 и 5000 раз превышающих предполагаемую дозу для человека) не выявили доказательств негативного воздействия на плод. Адекватные данные о применении тамсулозина у беременных женщин отсутствуют, поэтому потенциальный риск от применения тамсулозина во время беременности у человека неизвестен.
Исследования на беременных крысах и кроликах в суточных дозах 300 и 50 мг/кг соответственно (в 30000 и 5000 раз превышающих предполагаемую дозу для человека) не выявили доказательств негативного воздействия на плод. Адекватные данные о применении тамсулозина у беременных женщин отсутствуют, поэтому потенциальный риск от применения тамсулозина во время беременности у человека неизвестен.
Side effects
Обзор побочных реакций.
Информация о профиле безопасности тамсулозина получена в результате двух 3-месячных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента принимали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 - в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 - плацебо. Результаты исследований показали, что тамсулозин хорошо переносился пациентами, при этом профиль побочных реакций для тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением был более благоприятным, чем в виде капсул.
В ходе данных исследований 3,6% пациентов, принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, прекратили свое участие в исследовании из-за развития побочных реакций, по сравнению с 1,2% в группе плацебо. Наиболее часто в группе тамсулозина отмечалось развитие таких побочных реакций, как головокружение и реакции, связанные с аномальной эякуляцией, хотя частота обоих была сопоставима с плацебо.
Импотенция и другие реакции, связанные с сексуальной функцией, обычно ассоциируются с приемом других альфа1-адреноблокаторов, однако в 3-месячных исследованиях тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением было отмечено минимальное влияние на сексуальную функцию и нарушения/аномалии эякуляции, при этом о случаях возникновения приапизма не сообщалось. Разница в частоте возникновения нарушений/аномалий эякуляции между тамсулозином в форме с контролируемым высвобождением и плацебо не являлась статистически значимой. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения нарушений/аномалий эякуляции.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота развития побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и их не следует сравнивать с полученными в другом клиническом исследовании. Информация, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации побочных реакций, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки показателей.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникшие в ходе лечения у ≥2% пациентов, получавших тамсулозин или плацебо в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом.
Таблица 3.
Побочные реакции, возникавшие в ходе лечения, обычно ассоциирующиеся с применением антагонистов альфаA1-адренорецепторов, в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом1.
1 Пациент может испытывать нежелательные реакции более одного раза или испытывать более одной нежелательной реакции, относящейся к одному и тому же системно-органному классу.
Ангионевротический отек или приапизм не были зарегистрированы в исследованиях II или III фазы.
Результаты пострегистрационного наблюдения.
Сообщалось о развитии следующих побочных реакций при применении тамсулозина с различной частотой.
Частота >1 и <10%.
Со стороны нервной системы. Головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нарушения эякуляции, включая ретроградную эякуляцию, недостаточность (отсутствие) эякуляции.
Частота >0,1 и <1%.
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота и рвота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Астения.
Со стороны нервной системы. Головная боль.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь, кожный зуд, крапивница.
Со стороны сосудов. Ортостатическая гипотензия.
Частота >0,01 и <0,1%.
Со стороны нервной системы. Обморок.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Частота <0,01%.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Приапизм.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона.
Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны органа зрения. Нечеткое зрение, нарушение зрения.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, вызванная тамсулозином.
Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.
В дополнение к перечисленным выше побочным реакциям сообщалось о фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии и одышке, ассоциированных с применением тамсулозина. Поскольку эти данные получены из спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, возможность достоверно определить частоту их возникновения и причинно-следственную связь с применением тамсулозина отсутствует.
В пострегистрационный период сообщалось о развитии во время операции по удалению катаракты и/или глаукомы варианта синдрома узкого зрачка, известного как интраоперационный синдром атоничной радужки, ассоциированного с терапией альфа1-адреноблокаторами, включая тамсулозин.
Результаты открытого расширенного исследования с участием 609 пациентов мужского пола с симптомами нижних мочевыводящих путей, связанными с ДГПЖ, продемонстрировали стабильную эффективность, безопасность и долгосрочную переносимость тамсулозина в течение 6 лет.
Информация о профиле безопасности тамсулозина получена в результате двух 3-месячных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента принимали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 - в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 - плацебо. Результаты исследований показали, что тамсулозин хорошо переносился пациентами, при этом профиль побочных реакций для тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением был более благоприятным, чем в виде капсул.
В ходе данных исследований 3,6% пациентов, принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, прекратили свое участие в исследовании из-за развития побочных реакций, по сравнению с 1,2% в группе плацебо. Наиболее часто в группе тамсулозина отмечалось развитие таких побочных реакций, как головокружение и реакции, связанные с аномальной эякуляцией, хотя частота обоих была сопоставима с плацебо.
Импотенция и другие реакции, связанные с сексуальной функцией, обычно ассоциируются с приемом других альфа1-адреноблокаторов, однако в 3-месячных исследованиях тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением было отмечено минимальное влияние на сексуальную функцию и нарушения/аномалии эякуляции, при этом о случаях возникновения приапизма не сообщалось. Разница в частоте возникновения нарушений/аномалий эякуляции между тамсулозином в форме с контролируемым высвобождением и плацебо не являлась статистически значимой. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения нарушений/аномалий эякуляции.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота развития побочных реакций, наблюдаемая в одном исследовании, может не отражать показатели, наблюдаемые на практике, и их не следует сравнивать с полученными в другом клиническом исследовании. Информация, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации побочных реакций, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки показателей.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникшие в ходе лечения у ≥2% пациентов, получавших тамсулозин или плацебо в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом.
| Системно-органный класс | Число пациентов (%) | ||
| Плацебо (n=356) | Тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением, 0,4 мг (n=360) | Тамсулозин в форме капсул, 0,4 мг (n=709) | |
| Любая побочная реакция, возникшая в ходе лечения | 71 (19,9) | 93 (25,8) | 168 (23,7) |
| Со стороны сердца | 8 (2,2) | 8 (2,2) | 16 (2,3) |
| Со стороны ЖКТ | 7 (2) | 14 (3,9) | 34 (4,8) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 2 (0,6) | 8 (2,2) | 11 (1,6) |
| Инфекции и инвазии | 16 (4,5) | 20 (5,6) | 32 (4,5) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 10 (2,8) | 6 (1,7) | 10 (1,4) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | 7 (2) | 9 (2,5) | 12 (4,1) |
| Со стороны нервной системы | 9 (2,5) | 11 (3,1) | 29 (4,1) |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | 2 (0,6) | 12 (3,3) | 28 (3,9) |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | 3 (0,8) | 10 (2,8) | 20 (2,8) |
| Со стороны сосудов | 8 (2,2) | 6 (1,7) | 15 (2,1) |
Таблица 3.
Побочные реакции, возникавшие в ходе лечения, обычно ассоциирующиеся с применением антагонистов альфаA1-адренорецепторов, в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом1.
| Системно-органный класс (предпочтительный термин) | |||
| Побочные реакции не со стороны ССС | |||
| Ретроградная эякуляция | 1 (0,3) | 6 (1,7) | 10 (1,4) |
| Отсутствие эякуляции | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Снижение объема спермы | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Задержка эякуляции | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Нарушение эякуляции неуточненное | 0 (0) | 0 (0) | 6 (0,8) |
| Итого по аномальной эякуляции | 1 (0,3) | 7 (1,9) | 22 (3,1) |
| Головная боль неуточненная | 4 (1,1) | 3 (0,8) | 10 (1,4) |
| Астения | 1 (0,3) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Повышенная утомляемость | 1 (0,3) | 3 (0,8) | 2 (0,3) |
| Сонливость | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Ринит неуточненный | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Заложенность носа | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Назальная обструкция | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Подитог | 7 (2) | 16 (4,4) | 36 (5,1) |
| Побочные реакции со стороны ССС | |||
| Головокружение | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 9 (1,3) |
| Усиление головокружения | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Приступ головокружения | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,1) |
| Итого | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 12 (1,7) |
| Учащенное сердцебиение | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 1 (0,1) |
| Тахикардия неуточненная | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Гипотензия неуточненная | 1 (0,3) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Ортостатическая гипотензия | 0 (0) | 0 (0) | 3 (0,4) |
| Постуральное головокружение | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Обморок | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,1) |
| Ортостатический/циркуляторный коллапс | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Сниженный уровень/потеря сознания | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| 8 (2,2) | 9 (2,5) | 23 (3,2) | |
| ВСЕГО | 13 (3,7) | 25 (6,9) | 55 (7,8) |
1 Пациент может испытывать нежелательные реакции более одного раза или испытывать более одной нежелательной реакции, относящейся к одному и тому же системно-органному классу.
Ангионевротический отек или приапизм не были зарегистрированы в исследованиях II или III фазы.
Результаты пострегистрационного наблюдения.
Сообщалось о развитии следующих побочных реакций при применении тамсулозина с различной частотой.
Частота >1 и <10%.
Со стороны нервной системы. Головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нарушения эякуляции, включая ретроградную эякуляцию, недостаточность (отсутствие) эякуляции.
Частота >0,1 и <1%.
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота и рвота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Астения.
Со стороны нервной системы. Головная боль.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь, кожный зуд, крапивница.
Со стороны сосудов. Ортостатическая гипотензия.
Частота >0,01 и <0,1%.
Со стороны нервной системы. Обморок.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Частота <0,01%.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Приапизм.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона.
Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны органа зрения. Нечеткое зрение, нарушение зрения.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, вызванная тамсулозином.
Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.
В дополнение к перечисленным выше побочным реакциям сообщалось о фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии и одышке, ассоциированных с применением тамсулозина. Поскольку эти данные получены из спонтанных сообщений, зарегистрированных в пострегистрационный период, возможность достоверно определить частоту их возникновения и причинно-следственную связь с применением тамсулозина отсутствует.
В пострегистрационный период сообщалось о развитии во время операции по удалению катаракты и/или глаукомы варианта синдрома узкого зрачка, известного как интраоперационный синдром атоничной радужки, ассоциированного с терапией альфа1-адреноблокаторами, включая тамсулозин.
Результаты открытого расширенного исследования с участием 609 пациентов мужского пола с симптомами нижних мочевыводящих путей, связанными с ДГПЖ, продемонстрировали стабильную эффективность, безопасность и долгосрочную переносимость тамсулозина в течение 6 лет.
Interaction
Исследования лекарственного взаимодействия тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением не проводились и ожидается, что профиль взаимодействия не будет отличаться от профиля взаимодействия тамсулозина в других лекарственных формах. Следует соблюдать осторожность при совместном применении тамсулозина и других альфа-адреноблокаторов.
Не наблюдалось клинически значимого лекарственного взаимодействия при совместном применении тамсулозина в дозе 0,4 или 0,8 мг и нифедипина, атенолола, эналаприла, дигоксина, фуросемида или теофиллина.
Сильные и умеренные ингибиторы сYP3A4 или сYP2D6. Тамсулозин интенсивно метаболизируется, в основном с участием сYP3A4 и сYP2D6. Влияние кетоконазола (сильный ингибитор сYP3A4), принимаемого в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 5 дней, на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 24 здоровых добровольцев (23-47 лет). Совместное применение с кетоконазолом привело к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Влияние совместного применения умеренного ингибитора сYP3A4 (например, эритромицин) на фармакокинетику тамсулозина не оценивалось.
Влияние пароксетина (сильный ингибитор сYP2D6), принимаемого в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 9 дней, на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 24 здоровых добровольцев (23-47 лет). Совместное применение с пароксетином привело к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение экспозиции ожидается у медленных метаболизаторов сYP2D6 по сравнению с быстрыми. Часть населения (около 7% европеоидной расы и 2% афроамериканцев) является медленными метаболизаторами сYP2D6. Поскольку таких пациентов достаточно сложно идентифицировать и существует возможность значительного увеличения воздействия тамсулозина при его совместном применении с сильными ингибиторами сYP3A4, следует избегать совместного применения тамсулозина и сильных ингибиторов сYP3A4 (например, кетоконазол) у медленных метаболизаторов сYP2D6. Тамсулозин следует назначать с осторожностью в сочетании с умеренными ингибиторами сYP3A4.
Влияние совместного применения умеренного ингибитора сYP2D6 (например, тербинафин) на фармакокинетику тамсулозина не оценивалось.
Влияние совместного применения ингибиторов сYP3A4 и сYP2D6 с тамсулозином не оценивалось. Однако существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина при его совместном применении с комбинацией ингибиторов сYP3A4 и сYP2D6.
Нифедипин, атенолол, эналаприл. При совместном применении тамсулозина с нифедипином, атенололом или эналаприлом коррекция дозы не требуется. В трех исследованиях у пациентов с гипертензией (47-79 лет), АД которых контролировалось стабильными дозами нифедипина, атенолола или эналаприла в течение не менее 3 мес, прием тамсулозина в дозе 0,4 мг в течение 7 дней, а затем в дозе 0,8 мг в течение еще 7 дней (n=8 в каждом исследовании) не оказал клинически значимого влияния на АД и ЧСС по сравнению с плацебо (n=4 в каждом исследовании).
Варфарин. Исследований, позволяющих сделать окончательные выводы о взаимодействии тамсулозина и варфарина, не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro >in vitro и in vivo >in vivo неубедительны. Следует соблюдать осторожность при совместном применении варфарина и тамсулозина.
Дигоксин и теофиллин. При совместном применении тамсулозина с дигоксином или теофиллином коррекция дозы не требуется. В двух исследованиях, проводимых с участием здоровых добровольцев (n=10 в каждом исследовании, возрастной диапазон 19-39 лет), принимавших тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут в течение 2 дней, затем в дозе 0,8 мг/сут в течение 5-8 дней, однократные в/в дозы дигоксина 0,5 мг или теофиллина 5 мг/кг не привели к изменению фармакокинетики дигоксина или теофиллина.
Фуросемид. При совместном применении тамсулозина и фуросемида коррекция дозы не требуется. ФКВ и ФДВ тамсулозина (в равновесном состоянии) и фуросемида 20 мг в/в (однократная доза) оценивалось у 10 здоровых добровольцев (21-40 лет). Тамсулозин не влиял на фармакодинамику (выведение электролитов) фуросемида. Хотя фуросемид вызывал снижение maxCmax и AUC тамсулозина на 11-12%, эти изменения не считаются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы тамсулозина.
Циметидин. Влияние циметидина в максимальной рекомендуемой дозе (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 10 здоровых добровольцев (21-38 лет). Применение циметидина привело к умеренному увеличению AUC тамсулозина (44%) за счет значительного снижения (26%) его клиренса. Следует соблюдать осторожность при совместном применении тамсулозина и циметидина.
Ингибиторы ФДЭ-5. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, снижающими АД. Одновременное применение этих двух классов ЛС может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов ФДЭ-5.
Другие альфа-адреноблокаторы. ФКВ и ФДВ тамсулозина и других альфа-адреноблокаторов не установлено, однако следует ожидать взаимодействие этих ЛС.
Влияние на результаты лабораторных обследований. Отсутствуют данные о влиянии тамсулозина на результаты лабораторных тестов. Применение тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением в течение 3 мес не оказало существенного влияния на уровень ПСА.
Не наблюдалось клинически значимого лекарственного взаимодействия при совместном применении тамсулозина в дозе 0,4 или 0,8 мг и нифедипина, атенолола, эналаприла, дигоксина, фуросемида или теофиллина.
Сильные и умеренные ингибиторы сYP3A4 или сYP2D6. Тамсулозин интенсивно метаболизируется, в основном с участием сYP3A4 и сYP2D6. Влияние кетоконазола (сильный ингибитор сYP3A4), принимаемого в дозе 400 мг 1 раз в день в течение 5 дней, на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 24 здоровых добровольцев (23-47 лет). Совместное применение с кетоконазолом привело к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 2,2 и 2,8 раза соответственно. Влияние совместного применения умеренного ингибитора сYP3A4 (например, эритромицин) на фармакокинетику тамсулозина не оценивалось.
Влияние пароксетина (сильный ингибитор сYP2D6), принимаемого в дозе 20 мг 1 раз в день в течение 9 дней, на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 24 здоровых добровольцев (23-47 лет). Совместное применение с пароксетином привело к увеличению maxCmax и AUC тамсулозина в 1,3 и 1,6 раза соответственно. Аналогичное увеличение экспозиции ожидается у медленных метаболизаторов сYP2D6 по сравнению с быстрыми. Часть населения (около 7% европеоидной расы и 2% афроамериканцев) является медленными метаболизаторами сYP2D6. Поскольку таких пациентов достаточно сложно идентифицировать и существует возможность значительного увеличения воздействия тамсулозина при его совместном применении с сильными ингибиторами сYP3A4, следует избегать совместного применения тамсулозина и сильных ингибиторов сYP3A4 (например, кетоконазол) у медленных метаболизаторов сYP2D6. Тамсулозин следует назначать с осторожностью в сочетании с умеренными ингибиторами сYP3A4.
Влияние совместного применения умеренного ингибитора сYP2D6 (например, тербинафин) на фармакокинетику тамсулозина не оценивалось.
Влияние совместного применения ингибиторов сYP3A4 и сYP2D6 с тамсулозином не оценивалось. Однако существует вероятность значительного увеличения экспозиции тамсулозина при его совместном применении с комбинацией ингибиторов сYP3A4 и сYP2D6.
Нифедипин, атенолол, эналаприл. При совместном применении тамсулозина с нифедипином, атенололом или эналаприлом коррекция дозы не требуется. В трех исследованиях у пациентов с гипертензией (47-79 лет), АД которых контролировалось стабильными дозами нифедипина, атенолола или эналаприла в течение не менее 3 мес, прием тамсулозина в дозе 0,4 мг в течение 7 дней, а затем в дозе 0,8 мг в течение еще 7 дней (n=8 в каждом исследовании) не оказал клинически значимого влияния на АД и ЧСС по сравнению с плацебо (n=4 в каждом исследовании).
Варфарин. Исследований, позволяющих сделать окончательные выводы о взаимодействии тамсулозина и варфарина, не проводилось. Результаты ограниченных исследований in vitro >in vitro и in vivo >in vivo неубедительны. Следует соблюдать осторожность при совместном применении варфарина и тамсулозина.
Дигоксин и теофиллин. При совместном применении тамсулозина с дигоксином или теофиллином коррекция дозы не требуется. В двух исследованиях, проводимых с участием здоровых добровольцев (n=10 в каждом исследовании, возрастной диапазон 19-39 лет), принимавших тамсулозин в дозе 0,4 мг/сут в течение 2 дней, затем в дозе 0,8 мг/сут в течение 5-8 дней, однократные в/в дозы дигоксина 0,5 мг или теофиллина 5 мг/кг не привели к изменению фармакокинетики дигоксина или теофиллина.
Фуросемид. При совместном применении тамсулозина и фуросемида коррекция дозы не требуется. ФКВ и ФДВ тамсулозина (в равновесном состоянии) и фуросемида 20 мг в/в (однократная доза) оценивалось у 10 здоровых добровольцев (21-40 лет). Тамсулозин не влиял на фармакодинамику (выведение электролитов) фуросемида. Хотя фуросемид вызывал снижение maxCmax и AUC тамсулозина на 11-12%, эти изменения не считаются клинически значимыми и не требуют коррекции дозы тамсулозина.
Циметидин. Влияние циметидина в максимальной рекомендуемой дозе (400 мг каждые 6 ч в течение 6 дней) на фармакокинетику однократной дозы 0,4 мг тамсулозина оценивалось у 10 здоровых добровольцев (21-38 лет). Применение циметидина привело к умеренному увеличению AUC тамсулозина (44%) за счет значительного снижения (26%) его клиренса. Следует соблюдать осторожность при совместном применении тамсулозина и циметидина.
Ингибиторы ФДЭ-5. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, снижающими АД. Одновременное применение этих двух классов ЛС может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, и ингибиторов ФДЭ-5.
Другие альфа-адреноблокаторы. ФКВ и ФДВ тамсулозина и других альфа-адреноблокаторов не установлено, однако следует ожидать взаимодействие этих ЛС.
Влияние на результаты лабораторных обследований. Отсутствуют данные о влиянии тамсулозина на результаты лабораторных тестов. Применение тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением в течение 3 мес не оказало существенного влияния на уровень ПСА.
Overdose
Симптомы. Передозировка тамсулозина потенциально может привести к развитию тяжелых гипотензивных реакций. Тяжелые гипотензивные реакции наблюдались при различных уровнях передозировки.
Лечение. Если передозировка приводит к развитию гипотензивных реакций, первостепенное значение имеет поддержка функций ССС. Восстановление АД и нормализация ЧСС может быть достигнута путем принятия пациентом положения лежа на спине. Если эта мера недостаточна, следует рассмотреть возможность в/в введения жидкости. При необходимости следует применять сосудосуживающие ЛС, а также контролировать и поддерживать функцию почек по мере необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связывается с белками на 94-99%, поэтому диализ вряд ли будет эффективен. Для предотвращения абсорбции можно применить индукцию рвоты. При приеме больших доз тамсулозина гидрохлорида следует провести промывание желудка и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное, например сульфат натрия.
Сообщалось об острой передозировке 5 мг тамсулозина. Наблюдались такие реакции, как острая гипотензия (сАД 70 мм ), рвота и диарея, которые купировались с помощью восполнения жидкости, позволив пациенту покинуть стационар в тот же день. Один пациент сообщил о передозировке тамсулозина в дозе 0,4 мг в капсулах, принятых в количестве 30 шт. После приема капсул пациент сообщил о сильной головной боли, которая, по его мнению, была связана с приемом ЛС и разрешилась в тот же день.
Лечение. Если передозировка приводит к развитию гипотензивных реакций, первостепенное значение имеет поддержка функций ССС. Восстановление АД и нормализация ЧСС может быть достигнута путем принятия пациентом положения лежа на спине. Если эта мера недостаточна, следует рассмотреть возможность в/в введения жидкости. При необходимости следует применять сосудосуживающие ЛС, а также контролировать и поддерживать функцию почек по мере необходимости. Лабораторные данные показывают, что тамсулозин связывается с белками на 94-99%, поэтому диализ вряд ли будет эффективен. Для предотвращения абсорбции можно применить индукцию рвоты. При приеме больших доз тамсулозина гидрохлорида следует провести промывание желудка и назначить активированный уголь и осмотическое слабительное, например сульфат натрия.
Сообщалось об острой передозировке 5 мг тамсулозина. Наблюдались такие реакции, как острая гипотензия (сАД 70 мм ), рвота и диарея, которые купировались с помощью восполнения жидкости, позволив пациенту покинуть стационар в тот же день. Один пациент сообщил о передозировке тамсулозина в дозе 0,4 мг в капсулах, принятых в количестве 30 шт. После приема капсул пациент сообщил о сильной головной боли, которая, по его мнению, была связана с приемом ЛС и разрешилась в тот же день.
Method of drug use and dosage
Перорально, в одно и то же время каждый день во время приема пищи или натощак. Прием тамсулозина с пищей с высоким содержанием жира увеличивает воздействие тамсулозина.
Application precautions
Общие.
Как и при применении других альфа1-адреноблокаторов, тамсулозин может вызвать снижение АД, в результате чего в редких случаях могут возникать обмороки. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациенту следует принять положение сидя или лежа, вплоть до исчезновения симптомов.
Пациенты, начинающие принимать тамсулозин, должны соблюдать осторожность и избегать ситуаций, которые могут привести к травмам в случае обморока.
Тамсулозин не показан для лечения гипертензии.
В результате применения тамсулозина возможно развитие приапизма. Данная реакция встречается крайне редко, но без неотложной медицинской помощи может привести к постоянной эректильной дисфункции (импотенции).
Тамсулозин интенсивно метаболизируется, в основном под действием изоферментов сYP3A4 и сYP2D6. Тамсулозин не следует применять в комбинации с сильными ингибиторами сYP3A4 (например, кетоконазол) и применять с осторожностью в комбинации с умеренными ингибиторами сYP3A4 (например, эритромицин), сильными (например, пароксетин) или умеренными (например, тербинафин) ингибиторами сYP2D6 и у пациентов с низкой скоростью метаболизма сYP2D6.
Тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином и не следует применять в комбинации с другими альфа-адреноблокаторами. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, снижающими АД. Одновременное применение этих двух классов ЛС может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина.
Карцинома предстательной железы.
Карцинома предстательной железы и ДГПЖ вызывают одни и те же симптомы. Эти два заболевания часто сосуществуют. Пациентам следует пройти обследование, чтобы исключить наличие карциномы предстательной железы.
Ортостатическая гипотензия.
Хотя обморок является наиболее серьезным ортостатическим симптомом при приеме альфа1-адреноблокаторов, могут возникать и другие симптомы (головокружение и постуральная гипотензия). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием пациентов мужского пола, принимавших тамсулозин 1 раз в день в дозе 0,4 мг (n=350) или плацебо (n=356) в течение 12-недельного курса терапии, проводился мониторинг АД в положении лежа и стоя. В обеих группах лечения наблюдалось небольшое, клинически незначимое снижение сАД/дАД в положении лежа и стоя по сравнению с исходным уровнем, снижение АД в группе тамсулозина (<2 мм ) было сопоставимо с группой плацебо (<1,5 мм ). Случаев ортостатической гипотензии или обмороков ни в одной из групп лечения зарегистрировано не было.
Пациентам, для которых ортостатическая гипотензия может быть опасна во время занятия профессиональной деятельностью, следует соблюдать осторожность.
При возникновении гипотензии пациента следует поместить в положение лежа на спине, а если эта мера недостаточна, можно провести вазопрессорную терапию или процедуру увеличения ОЦК в/в введением жидкостей. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшей терапии тамсулозином.
Печеночная недостаточность.
Поскольку исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились, следует с осторожностью применять тамсулозин у таких пациентов. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность.
Поскольку исследования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <10 мл/мин) не проводились, следует с осторожностью применять тамсулозин у таких пациентов.
Интраоперационный синдром атоничной радужки.
В пострегистрационный период сообщалось о развитии во время операции по удалению катаракты и/или глаукомы варианта синдрома узкого зрачка, известного как интраоперационный синдром атоничной радужки, ассоциированного с терапией альфа1-адреноблокаторами, включая тамсулозин. Большинство сообщений на сегодняшний день касается пациентов, принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в момент возникновения интраоперационного синдрома атоничной радужки, но в некоторых случаях его применение было прекращено до операции. В большинстве этих случаев прием тамсулозина был прекращен незадолго до операции (от 2 до 14 дней), но в нескольких случаях сообщалось о возникновении интраоперационного синдрома атоничной радужки после того, как пациент прекратил прием тамсулозина за более длительный период времени. Такой вариант синдрома характеризуется сочетанием дряблости радужной оболочки глаза, которая колеблется под действием интраоперационных ирригационных потоков, прогрессирующим интраоперационным миозом, несмотря на предоперационную дилатацию зрачка стандартными мидриатическими средствами, и потенциальным выпадением радужной оболочки в направлении факоэмульсификационного разреза. Офтальмохирург должен быть готов к возможным изменениям хирургической техники, таким как использование крючков для радужной оболочки, расширительных колец или вязкоупругих веществ. Интраоперационный синдром атоничной радужки может увеличить риск развития осложнений во время проведения операции и после нее. Польза от отмены терапии альфа1-адреноблокаторами, включая тамсулозин, перед операцией по поводу катаракты и/или глаукомы не установлена. Интраоперационный синдром атоничной радужки также был зарегистрирован у пациентов, которые прекратили прием тамсулозина более чем за 2 нед до операции. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты и/или глаукомы.
Репродуктивная функция.
Расстройства эякуляции наблюдались в краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях тамсулозина. В пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения эякуляции, ретроградной эякуляции и недостаточности (отсутствии) эякуляции.
Аллергия на сульфаниламиды.
Имеются редкие сообщения о случаях аллергической реакции на тамсулозин у пациентов с аллергией на сульфаниламиды. Если пациент сообщает о серьезной или опасной для жизни аллергии на сульфаниламиды, следует соблюдать осторожность при назначении ему тамсулозина.
Мониторинг и данные лабораторных обследований.
Нет данных о влиянии тамсулозина на результаты лабораторных исследований. Применение тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением в течение 3 мес не оказало значительного влияния на уровень ПСА.
Особые группы пациентов.
Дети. Тамсулозин не показан для применения у детей. Исследование по применению тамсулозина проводилось с участием 161 ребенка (от 2 до 16 лет) с повышенным давлением детрузора в точке утечки, ассоциированным с известным неврологическим расстройством (например, расщепление позвоночника). Эффективность тамсулозина в данной педиатрической популяции не была продемонстрирована. Наиболее часто (≥5%) сообщалось о таких нежелательных реакциях, как инфекция мочевыводящих путей, рвота, назофарингит, грипп, головная боль и боль в животе.
Пожилой возраст (>65 лет). Фармакокинетические исследования тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением у пациентов пожилого возраста не проводились. Сравнение результатов перекрестных исследований общего воздействия (AUC) и 1/2T1/2 тамсулозина в форме с быстрым высвобождением показало, что фармакокинетические показатели тамсулозина могут быть немного увеличены у мужчин пожилого возраста по сравнению с таковыми у молодых здоровых добровольцев. Однако тамсулозин был признан безопасным и эффективным антагонистом альфа1-адренорецепторов при применении в терапевтических дозах у пациентов старше 65 лет.
Пол. Тамсулозин не показан для применения у женщин. Безопасность, эффективность и фармакокинетика у женщин не изучались.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Специальных исследований влияния тамсулозина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако пациентам, которые должны управлять транспортными средствами, работать с механизмами или выполнять другие задачи, требующие повышенного внимания и осторожности, следует соблюдать осторожность, поскольку прием тамсулозина может вызывать головокружение.
Как и при применении других альфа1-адреноблокаторов, тамсулозин может вызвать снижение АД, в результате чего в редких случаях могут возникать обмороки. При первых признаках ортостатической гипотензии (головокружение, слабость) пациенту следует принять положение сидя или лежа, вплоть до исчезновения симптомов.
Пациенты, начинающие принимать тамсулозин, должны соблюдать осторожность и избегать ситуаций, которые могут привести к травмам в случае обморока.
Тамсулозин не показан для лечения гипертензии.
В результате применения тамсулозина возможно развитие приапизма. Данная реакция встречается крайне редко, но без неотложной медицинской помощи может привести к постоянной эректильной дисфункции (импотенции).
Тамсулозин интенсивно метаболизируется, в основном под действием изоферментов сYP3A4 и сYP2D6. Тамсулозин не следует применять в комбинации с сильными ингибиторами сYP3A4 (например, кетоконазол) и применять с осторожностью в комбинации с умеренными ингибиторами сYP3A4 (например, эритромицин), сильными (например, пароксетин) или умеренными (например, тербинафин) ингибиторами сYP2D6 и у пациентов с низкой скоростью метаболизма сYP2D6.
Тамсулозин следует с осторожностью применять в комбинации с циметидином и не следует применять в комбинации с другими альфа-адреноблокаторами. Рекомендуется соблюдать осторожность при совместном применении альфа-адреноблокаторов, включая тамсулозин, с ингибиторами ФДЭ-5. Альфа-адреноблокаторы и ингибиторы ФДЭ-5 являются вазодилататорами, снижающими АД. Одновременное применение этих двух классов ЛС может потенциально вызвать симптоматическую гипотензию. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении варфарина и тамсулозина.
Карцинома предстательной железы.
Карцинома предстательной железы и ДГПЖ вызывают одни и те же симптомы. Эти два заболевания часто сосуществуют. Пациентам следует пройти обследование, чтобы исключить наличие карциномы предстательной железы.
Ортостатическая гипотензия.
Хотя обморок является наиболее серьезным ортостатическим симптомом при приеме альфа1-адреноблокаторов, могут возникать и другие симптомы (головокружение и постуральная гипотензия). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании III фазы с участием пациентов мужского пола, принимавших тамсулозин 1 раз в день в дозе 0,4 мг (n=350) или плацебо (n=356) в течение 12-недельного курса терапии, проводился мониторинг АД в положении лежа и стоя. В обеих группах лечения наблюдалось небольшое, клинически незначимое снижение сАД/дАД в положении лежа и стоя по сравнению с исходным уровнем, снижение АД в группе тамсулозина (<2 мм ) было сопоставимо с группой плацебо (<1,5 мм ). Случаев ортостатической гипотензии или обмороков ни в одной из групп лечения зарегистрировано не было.
Пациентам, для которых ортостатическая гипотензия может быть опасна во время занятия профессиональной деятельностью, следует соблюдать осторожность.
При возникновении гипотензии пациента следует поместить в положение лежа на спине, а если эта мера недостаточна, можно провести вазопрессорную терапию или процедуру увеличения ОЦК в/в введением жидкостей. Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к дальнейшей терапии тамсулозином.
Печеночная недостаточность.
Поскольку исследования у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не проводились, следует с осторожностью применять тамсулозин у таких пациентов. При печеночной недостаточности коррекция дозы не требуется.
Почечная недостаточность.
Поскольку исследования у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <10 мл/мин) не проводились, следует с осторожностью применять тамсулозин у таких пациентов.
Интраоперационный синдром атоничной радужки.
В пострегистрационный период сообщалось о развитии во время операции по удалению катаракты и/или глаукомы варианта синдрома узкого зрачка, известного как интраоперационный синдром атоничной радужки, ассоциированного с терапией альфа1-адреноблокаторами, включая тамсулозин. Большинство сообщений на сегодняшний день касается пациентов, принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в момент возникновения интраоперационного синдрома атоничной радужки, но в некоторых случаях его применение было прекращено до операции. В большинстве этих случаев прием тамсулозина был прекращен незадолго до операции (от 2 до 14 дней), но в нескольких случаях сообщалось о возникновении интраоперационного синдрома атоничной радужки после того, как пациент прекратил прием тамсулозина за более длительный период времени. Такой вариант синдрома характеризуется сочетанием дряблости радужной оболочки глаза, которая колеблется под действием интраоперационных ирригационных потоков, прогрессирующим интраоперационным миозом, несмотря на предоперационную дилатацию зрачка стандартными мидриатическими средствами, и потенциальным выпадением радужной оболочки в направлении факоэмульсификационного разреза. Офтальмохирург должен быть готов к возможным изменениям хирургической техники, таким как использование крючков для радужной оболочки, расширительных колец или вязкоупругих веществ. Интраоперационный синдром атоничной радужки может увеличить риск развития осложнений во время проведения операции и после нее. Польза от отмены терапии альфа1-адреноблокаторами, включая тамсулозин, перед операцией по поводу катаракты и/или глаукомы не установлена. Интраоперационный синдром атоничной радужки также был зарегистрирован у пациентов, которые прекратили прием тамсулозина более чем за 2 нед до операции. Не рекомендуется начинать терапию тамсулозином у пациентов, которым запланирована операция по поводу катаракты и/или глаукомы.
Репродуктивная функция.
Расстройства эякуляции наблюдались в краткосрочных и долгосрочных клинических исследованиях тамсулозина. В пострегистрационный период сообщалось о случаях нарушения эякуляции, ретроградной эякуляции и недостаточности (отсутствии) эякуляции.
Аллергия на сульфаниламиды.
Имеются редкие сообщения о случаях аллергической реакции на тамсулозин у пациентов с аллергией на сульфаниламиды. Если пациент сообщает о серьезной или опасной для жизни аллергии на сульфаниламиды, следует соблюдать осторожность при назначении ему тамсулозина.
Мониторинг и данные лабораторных обследований.
Нет данных о влиянии тамсулозина на результаты лабораторных исследований. Применение тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением в течение 3 мес не оказало значительного влияния на уровень ПСА.
Особые группы пациентов.
Дети. Тамсулозин не показан для применения у детей. Исследование по применению тамсулозина проводилось с участием 161 ребенка (от 2 до 16 лет) с повышенным давлением детрузора в точке утечки, ассоциированным с известным неврологическим расстройством (например, расщепление позвоночника). Эффективность тамсулозина в данной педиатрической популяции не была продемонстрирована. Наиболее часто (≥5%) сообщалось о таких нежелательных реакциях, как инфекция мочевыводящих путей, рвота, назофарингит, грипп, головная боль и боль в животе.
Пожилой возраст (>65 лет). Фармакокинетические исследования тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением у пациентов пожилого возраста не проводились. Сравнение результатов перекрестных исследований общего воздействия (AUC) и 1/2T1/2 тамсулозина в форме с быстрым высвобождением показало, что фармакокинетические показатели тамсулозина могут быть немного увеличены у мужчин пожилого возраста по сравнению с таковыми у молодых здоровых добровольцев. Однако тамсулозин был признан безопасным и эффективным антагонистом альфа1-адренорецепторов при применении в терапевтических дозах у пациентов старше 65 лет.
Пол. Тамсулозин не показан для применения у женщин. Безопасность, эффективность и фармакокинетика у женщин не изучались.
Влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Специальных исследований влияния тамсулозина на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами не проводилось. Однако пациентам, которые должны управлять транспортными средствами, работать с механизмами или выполнять другие задачи, требующие повышенного внимания и осторожности, следует соблюдать осторожность, поскольку прием тамсулозина может вызывать головокружение.
Contraindications of the components
Противопоказания Tamsulosin.
Гиперчувствительность, включая лекарственноиндуцированный ангионевротический отек; одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 (например, кетоконазол).Side effects of the components
Побочные эффекты Tamsulosin.
Обзор побочных реакций.Информация о профиле безопасности тамсулозина получена в результате двух 3-месячных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 1840 мужчин. Из них 563 пациента принимали тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг, 709 - в виде капсул в дозе 0,4 мг и 568 - плацебо. Результаты исследований показали, что тамсулозин хорошо переносился пациентами, при этом профиль побочных реакций для тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением был более благоприятным, чем в виде капсул.
В ходе данных исследований 3,6% пациентов. принимавших тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением в дозе 0,4 мг. прекратили свое участие в исследовании из-за развития побочных реакций. по сравнению с 1,2% в группе плацебо. Наиболее часто в группе тамсулозина отмечалось развитие таких побочных реакций, как головокружение и реакции, связанные с аномальной эякуляцией, хотя частота обоих была сопоставима с плацебо.
Импотенция и другие реакции. связанные с сексуальной функцией. обычно ассоциируются с приемом других альфа1-адреноблокаторов. однако в 3-месячных исследованиях тамсулозина в форме с контролируемым высвобождением было отмечено минимальное влияние на сексуальную функцию и нарушения/аномалии эякуляции. при этом о случаях возникновения приапизма не сообщалось. Разница в частоте возникновения нарушений/аномалий эякуляции между тамсулозином в форме с контролируемым высвобождением и плацебо не являлась статистически значимой. Ни один из пациентов не прекратил лечение из-за возникновения нарушений/аномалий эякуляции.
Результаты клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота развития побочных реакций. наблюдаемая в одном исследовании. может не отражать показатели. наблюдаемые на практике. и их не следует сравнивать с полученными в другом клиническом исследовании. Информация, полученная в ходе клинических исследований, полезна для идентификации побочных реакций, связанных с применением ЛС, и приблизительной оценки показателей.
Таблица 2.
Побочные реакции, возникшие в ходе лечения у ≥2% пациентов, получавших тамсулозин или плацебо в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом.
| Системно-органный класс | Число пациентов (%) | ||
| Плацебо (n=356) | Тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением, 0,4 мг (n=360) | Тамсулозин в форме капсул, 0,4 мг (n=709) | |
| Любая побочная реакция, возникшая в ходе лечения | 71 (19,9) | 93 (25,8) | 168 (23,7) |
| Со стороны сердца | 8 (2,2) | 8 (2,2) | 16 (2,3) |
| Со стороны ЖКТ | 7 (2) | 14 (3,9) | 34 (4,8) |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | 2 (0,6) | 8 (2,2) | 11 (1,6) |
| Инфекции и инвазии | 16 (4,5) | 20 (5,6) | 32 (4,5) |
| Лабораторные и инструментальные данные | 10 (2,8) | 6 (1,7) | 10 (1,4) |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | 7 (2) | 9 (2,5) | 12 (4,1) |
| Со стороны нервной системы | 9 (2,5) | 11 (3,1) | 29 (4,1) |
| Со стороны репродуктивной системы и молочных желез | 2 (0,6) | 12 (3,3) | 28 (3,9) |
| Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения | 3 (0,8) | 10 (2,8) | 20 (2,8) |
| Со стороны сосудов | 8 (2,2) | 6 (1,7) | 15 (2,1) |
Таблица 3.
Побочные реакции, возникавшие в ходе лечения, обычно ассоциирующиеся с применением антагонистов альфаA1-адренорецепторов, в течение 3-месячного исследования с плацебо и препаратом с активным веществом1.
| Системно-органный класс (предпочтительный термин) | Число пациентов (%) | ||
| Плацебо (n=356) | Тамсулозин в форме с контролируемым высвобождением, 0,4 мг (n=360) | Тамсулозин в форме капсул, 0,4 мг (n=709) | |
| Побочные реакции не со стороны ССС | |||
| Ретроградная эякуляция | 1 (0,3) | 6 (1,7) | 10 (1,4) |
| Отсутствие эякуляции | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Снижение объема спермы | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Задержка эякуляции | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Нарушение эякуляции неуточненное | 0 (0) | 0 (0) | 6 (0,8) |
| Итого по аномальной эякуляции | 1 (0,3) | 7 (1,9) | 22 (3,1) |
| Головная боль неуточненная | 4 (1,1) | 3 (0,8) | 10 (1,4) |
| Астения | 1 (0,3) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Повышенная утомляемость | 1 (0,3) | 3 (0,8) | 2 (0,3) |
| Сонливость | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Ринит неуточненный | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Заложенность носа | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Назальная обструкция | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Подитог | 7 (2) | 16 (4,4) | 36 (5,1) |
| Побочные реакции со стороны ССС | |||
| Головокружение | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 9 (1,3) |
| Усиление головокружения | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Приступ головокружения | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,1) |
| Итого | 5 (1,4) | 5 (1,4) | 12 (1,7) |
| Учащенное сердцебиение | 2 (0,6) | 2 (0,6) | 1 (0,1) |
| Тахикардия неуточненная | 0 (0) | 1 (0,3) | 2 (0,3) |
| Гипотензия неуточненная | 1 (0,3) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Ортостатическая гипотензия | 0 (0) | 0 (0) | 3 (0,4) |
| Постуральное головокружение | 0 (0) | 0 (0) | 2 (0,3) |
| Обморок | 0 (0) | 0 (0) | 1 (0,1) |
| Ортостатический/циркуляторный коллапс | 0 (0) | 0 (0) | 0 (0) |
| Сниженный уровень/потеря сознания | 0 (0) | 1 (0,3) | 1 (0,1) |
| Подитог | 8 (2,2) | 9 (2,5) | 23 (3,2) |
| ВСЕГО | 13 (3,7) | 25 (6,9) | 55 (7,8) |
1 Пациент может испытывать нежелательные реакции более одного раза или испытывать более одной нежелательной реакции, относящейся к одному и тому же системно-органному классу.
Ангионевротический отек или приапизм не были зарегистрированы в исследованиях II или III фазы.
Результаты пострегистрационного наблюдения.
Сообщалось о развитии следующих побочных реакций при применении тамсулозина с различной частотой.
Частота >1 и <10%.
Со стороны нервной системы. Головокружение.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Нарушения эякуляции, включая ретроградную эякуляцию, недостаточность (отсутствие) эякуляции.
Частота >0,1 и <1%.
Со стороны сердца. Ощущение сердцебиения.
Со стороны ЖКТ. Запор, диарея, тошнота и рвота.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Астения.
Со стороны нервной системы. Головная боль.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Сыпь, кожный зуд, крапивница.
Со стороны сосудов. Ортостатическая гипотензия.
Частота >0,01 и <0,1%.
Со стороны нервной системы. Обморок.
Со стороны кожи и подкожных тканей: ангионевротический отек.
Частота <0,01%.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Приапизм.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Синдром Стивенса-Джонсона.
Частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).
Со стороны органа зрения. Нечеткое зрение, нарушение зрения.
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Носовое кровотечение.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Мультиформная эритема, эксфолиативный дерматит, реакция светочувствительности, вызванная тамсулозином.
Со стороны ЖКТ. Сухость во рту.
В дополнение к перечисленным выше побочным реакциям сообщалось о фибрилляции предсердий, аритмии, тахикардии и одышке, ассоциированных с применением тамсулозина. Поскольку эти данные получены из спонтанных сообщений. зарегистрированных в пострегистрационный период. возможность достоверно определить частоту их возникновения и причинно-следственную связь с применением тамсулозина отсутствует.
В пострегистрационный период сообщалось о развитии во время операции по удалению катаракты и/или глаукомы варианта синдрома узкого зрачка. известного как интраоперационный синдром атоничной радужки. ассоциированного с терапией альфа1-адреноблокаторами. включая тамсулозин.
Результаты открытого расширенного исследования с участием 609 пациентов мужского пола с симптомами нижних мочевыводящих путей. связанными с ДГПЖ. продемонстрировали стабильную эффективность. безопасность и долгосрочную переносимость тамсулозина в течение 6 лет.