Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
C09BA04 Периндоприл и диуретики.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
• I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Indapamide+Perindopril.
Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2).Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид противопоказано:
- у пациентов с повышенной чувствительностью к данной комбинации или любому из входящих в ее состав компонентов;
- у пациентов с повышенной чувствительностью к другим производным сульфаниламидов;
- у пациентов с наследственным/идиопатическим ангионевротическим отеком или с ангионевротическим отеком, связанным с предшествующей терапией АПФ ( см «Меры предосторожности»);
- у беременных или планирующих беременность женщин или женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
- у женщин в период грудного вскармливания ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
- у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин/1,73 м2);
- у пациентов с гипокалиемией;
- у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени;
- у пациентов с печеночной энцефалопатией;
- одновременно с антиаритмическими ЛС, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» ( см Лекарственные взаимодействия);
- одновременно с комбинацией сакубитрил + валсартан в связи с повышенным риском развития ангионевротического отека. Не рекомендуется принимать комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид ранее чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации сакубитрил + валсартан;
- одновременно с ЛС, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом (типа 1 или 2) или почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м2);
- у пациентов, которым проводится экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями ( см Лекарственные взаимодействия);
- у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующейпочки ( см «Меры предосторожности»).
Противопоказания Indapamide.
Повышенная чувствительность к индапамиду или другим производным сульфонамида; анурия.Противопоказания Perindopril.
Гиперчувствительность (включая ангионевротический отек). В тч к любому другому ингибитору АПФ. У пациентов с наследственным или идиопатическим ангионевротическим отеком. Одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом ( см «Взаимодействие»). В сочетании с ингибитором неприлизина (например. Сакубитрил). Не следует применять периндоприла эрбумин в течение 36 ч после перехода на прием комбинации валсартан + сакубитрил ( см «Меры предосторожности»).Использование препарата Indapamide+Perindopril при кормлении грудью.
Беременность.При применении у беременных женщин ингибиторы АПФ могут повышать заболеваемость и смертность плода и новорожденных. При подтверждении беременности прием комбинации периндоприла эрбумин + индапамид следует как можно скорее прекратить ( см «Противопоказания»).
Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности было связано с неблагоприятными исходами для плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию костей черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход.
Также сообщалось о возникновении олигогидрамниона, предположительно вызванного снижением функции почек плода, который ассоциируется с контрактурами конечностей плода, черепно-лицевой деформацией и гипопластическим развитием легких. После воздействия в I триместре беременности сообщалось о недоношенности, незаращении артериального протока и других структурных пороках развития сердца, а также о неврологических пороках развития.
Новорожденные с анамнезом внутриутробного воздействия ингибиторов АПФ должны находиться под пристальным наблюдением на предмет выявления признаков артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии усилия следует направить на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа; однако ограниченный опыт применения таких процедур не ассоциируется со значимыми клиническими преимуществами. Периндоприлат - активная форма периндоприла, может быть выведен из организма посредством гемодиализа ( см «Фармакология», Особые группы пациентов).
Период лактации.
Сообщалось об обнаружении ингибитора АПФ в грудном молоке у женщин. Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид противопоказано в период грудного вскармливания ( см «Противопоказания»).
Использование препарата Indapamide при кормлении грудью.
Исследования репродуктивной функции проводились на крысах, мышах и кроликах в дозах, в 6250 раз превышающих терапевтическую дозу для человека, и не выявили признаков нарушения фертильности или вреда для плода под воздействием индапамида. На постнатальное развитие крыс и мышей не повлияло предварительное введение препарата родительским особям (самки) во время беременности. Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось. Более того, известно, что диуретики преодолевают плацентарный барьер и обнаруживаются в пуповинной крови. Поскольку результаты исследований репродуктивной функции на животных не всегда позволяют предположить реакцию у человека, индапамид следует применять во время беременности только по абсолютным показаниям. С применением индапамида могут быть связаны такие нежелательные реакции, как желтуха плода или новорожденного, тромбоцитопения и, возможно, другие побочные реакции, возникающие у взрослых.Неизвестно, выделяется ли индапамид в грудное молоко у человека. Поскольку большинство ЛС выделяется в грудное молоко, при необходимости приема индапамида грудное вскармливание следует прекратить.
Регулярное применение диуретиков у здоровой беременной женщины нецелесообразно и подвергает мать и плод ненужной опасности ( см «Меры предосторожности»).
Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременных, и нет удовлетворительных доказательств их эффективности при лечении развившегося токсикоза.
Отеки во время беременности могут быть связаны с патологическими причинами или являться физиологическими и механическими последствиями беременности. Индапамид показан при отеках, вызванных патологическими причинами во время беременности, а также при ее отсутствии ( см «Меры предосторожности»). Застойный отек во время беременности, возникающий в результате ограничения венозного возврата увеличенной маткой, должным образом лечится с помощью подъема нижних конечностей и использования компрессионных чулок, применение диуретиков для снижения внутрисосудистого объема в данном случае нецелесообразно и неоправданно. Во время нормально протекающей беременности может наблюдаться гиперволемия, которая не опасна ни для плода, ни для матери (при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний), но ассоциируется с отеками, в тч генерализованными отеками у большинства беременных женщин. Если отек вызывает дискомфорт, часто помогает длительное нахождение в положении лежа. В редких случаях данный отек может вызывать сильный дискомфорт, который не проходит после длительного отдыха в положении лежа. В таких случаях короткий курс приема диуретиков может оказаться целесообразным.
Использование препарата Perindopril при кормлении грудью.
Беременность.Категория действия на плод по FDA. D.
Применение ЛС, влияющих на РААС, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и увеличивает заболеваемость и смертность плода и новорожденного. Возникающее в результате маловодие может быть ассоциировано с гипоплазией легких плода и деформациями скелета. Возможные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию черепа, анурию, гипотензию, почечную недостаточность и смерть. Эти неблагоприятные исходы обычно связаны с применением этих ЛС во II и III триместрах беременности. При установлении беременности необходимо как можно скорее прекратить прием периндоприла эрбумина. В большинстве эпидемиологических исследований, посвященных изучению аномалий плода после экспозиции антигипертензивных средств в I триместре, не обнаружено отличий эффектов ЛС, влияющих на РААС, и других антигипертензивных средств.
Надлежащее управление материнской гипертензией во время беременности важно для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.
В случае отсутствия подходящей альтернативы терапии ЛС, влияющими на РААС, у конкретной пациентки, женщина должна быть предупреждена о потенциальном риске для плода. Необходимо выполнять серийные УЗИ для оценки внутриамниотической среды. При возникновении маловодия следует прекратить прием периндоприла эрбумина, если эта терапия не является спасением жизни матери. В зависимости от срока беременности, может потребоваться тестирование плода. Однако следует иметь в виду, что маловодие может появиться только после того, как плод получит необратимое повреждение. Необходимо тщательное наблюдение за состоянием младенцев, которые in utero подверглись экспозиции периндоприла эрбумина, на предмет развития гипертензии, олигурии и гиперкалиемии ( см «Меры предосторожности»).
Радиоактивность была обнаружена у плодов после введения 14С-периндоприла беременным крысам.
Грудное вскармливание.
Молоко лактирующих крыс содержало радиоактивность после введения 14C-периндоприла. Неизвестно, секретируется ли периндоприл в грудное молоко. Поскольку многие ЛС секретируются в грудное молоко, следует соблюдать осторожность при применении периндоприла эрбумина кормящими женщинами.
Side effects of the components
Побочные эффекты Indapamide+Perindopril.
Обзор побочных эффектов.В ходе контролируемых исследований общая частота возникновения побочных эффектов при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625 мг или 4+1,25 мг была сопоставима с таковой при приеме плацебо. Общая частота возникновения побочных эффектов при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг была сопоставима с таковой при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести, и не требовали прекращения терапии.
Ниже перечислены наиболее частые клинические побочные эффекты, связанные с проводимой терапией, которые наблюдались у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозах:
- 2+0,625 мг: кашель (3,7%), головная боль (1,8%), астения (1,3%), головокружение (0,9%) и тошнота/рвота (0,8%);
- 4+1,25 мг: кашель (3,0%), головная боль (2,1%), астения (1,6%), тошнота/рвота (1,5%) и головокружение (1,2%);
- 8+2,5 мг (в ходе 2 долгосрочных исследований с участием 137 пациентов): кашель (3,9%) и головная боль (1,7%).
Наиболее серьезными побочными эффектами. Связанными с применением комбинации. Были отдельные случаи ухудшения сердечной недостаточности вследствие фибрилляции предсердий. Гипергликемии с почечной недостаточностью. Потери сознания. Почечной колики и преходящей ишемии головного мозга.
Возможные побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении ингибиторов АПФ.
Нарушения вкуса (дисгевзия). Сообщалось, что при применении ингибиторов АПФ в высоких дозах часто возникают нарушения вкуса (распространенность до 12,5%).
Нарушения вкуса при приеме ингибиторов АПФ описываются как ослабление вкусовых ощущений или металлический привкус во рту. Какие-либо проявления дисгевзии обычно возникают в первые недели лечения и в большинстве случаев могут исчезать в течение 1-3 мес.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Информация о побочных эффектах, полученная в ходе клинических исследований, может быть полезна для выявления и приблизительной оценки частоты возникновения побочных эффектов при применении ЛС в реальных условиях.
Безопасность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг оценивали у 1974 пациентов и у 1898 пациентов в ходе контролируемых клинических исследований. Долгосрочную безопасность применения оценивали у 745 пациентов: 659 пациентов получали терапию в течение 3 мес, 597 - в течение 6 мес и 385 - в течение более 1 года.
Безопасность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг оценивали у 1029 пациентов в ходе контролируемых клинических исследований. Долгосрочную безопасность применения оценивали у 492 пациентов: 444 пациента получали терапию в течение 3 мес, 420 - в течение 6 мес и 245 - в течение более 1 года.
Безопасность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг оценивали у 199 пациентов в ходе контролируемых клинических исследований. Долгосрочную безопасность применения оценивали у 137 пациентов в ходе двух исследований продолжительностью 52 нед при средней продолжительности воздействия 6,5 мес.
Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозах 2+0,625 и 4+1,25 мг).
Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 2,3% пациентов. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг. И у 2,5% пациентов. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг. По сравнению с 1,5% пациентов. Принимавших плацебо. Основными причинами прекращения приема комбинации были кашель (0,5% для комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг и 0,6% для комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг). Головная боль (0,4% и 0,5% соответственно) и тошнота/рвота (по 0,4% для обеих дозовых комбинаций).
В таблице 9 перечислены в соответствии с системами органов побочные эффекты. Которые наблюдались в ходе краткосрочных контролируемых исследований у >1,0% пациентов с АГ. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл.) в дозах 2+0,625 мг/сут или 4+1,25 мг/сут. Частота их возникновения всегда была низкой, и они соответствовали побочным эффектам, которые наблюдались при применении периндоприла и индапамида в качестве монотерапии для лечения АГ.
Таблица 9.
Побочные эффекты, связанные с применением комбинации периндоприла эрбумин + индапамид, о которых сообщалось у >1,0% пациентов (%).
| Побочный эффект, связанный с применением комбинации | Периндоприла эрбумин + индапамид 2+0,625 мг (n=789), % | Периндоприла эрбумин + индапамид 4+1,25 мг (n=1029), % | Плацебо (n=717), % |
| Астения | 1,0 | 1,9 | 2,0 |
| Диспепсия | 0,5 | 1,1 | 0,6 |
| Тошнота, рвота | 0,1 | 1,5 | 0,4 |
| Боль в суставах | 1,1 | 0,4 | 0,6 |
| Головная боль | 2,5 | 3,7 | 5,7 |
| Головокружение | 1,3 | 1,6 | 0,6 |
| Кашель | 5,4 | 3,4 | 2,1 |
| Ринофарингит | 1,8 | 0,1 | 1,5 |
| Гриппоподобные инфекции верхних дыхательных путей | 0,9 | 1,5 | 1,4 |
| Бронхит | 1,0 | 0,7 | 0,7 |
Профиль безопасности комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет был сопоставим с таковым у более молодых взрослых пациентов. Это было продемонстрировано в ходе специального плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 3 мес с участием 193 пациентов. Получавших терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг. А также на основании результатов анализа субпопуляции. Включавшей 618 пациентов пожилого возраста. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг во всех краткосрочных исследованиях в совокупности. И подтверждено в ходе исследования последующего наблюдения продолжительностью 1 год с участием 253 пациентов пожилого возраста (215 получали терапию в течение 3 мес, 177 - в течение 6 мес и 140 - в течение более 1 года).
Профиль безопасности комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет был сопоставим с таковым у более молодых взрослых пациентов. Это было продемонстрировано на основании результатов анализа субпопуляции. Включавшей 197 пациентов пожилого возраста. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг во всех краткосрочных исследованиях в совокупности. И на основании результатов анализа субпопуляции. Включавшей 87 пациентов пожилого возраста. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг в ходе исследования продолжительностью 1 год.
Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозе 8+2,5 мг).
Побочные эффекты. Которые наблюдались у >1,0% пациентов с АГ. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг. Соответствовали таковым при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамида в дозе 4+1,25 мг и при применении периндоприла и индапамида в качестве монотерапии для лечения АГ.
В ходе долгосрочного исследования с участием 492 пациентов (444 пациента получали терапию в течение 3 мес, 420 - в течение 6 мес и 245 - в течение более 1 года). Характер и частота возникновения побочных эффектов были сходны с таковыми. Перечисленными в таблице 9.
Профиль безопасности комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет был сопоставим с таковым у более молодых взрослых пациентов. Это было продемонстрировано на основании результатов анализа субпопуляции пациентов пожилого возраста. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг в ходе краткосрочного и двух долгосрочных исследований.
Менее частые побочные эффекты (<1%), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований.
Следующие побочные эффекты наблюдались у <1,0% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625; 4/1,25+8/2,5 мг в ходе контролируемых клинических исследований.
Организм в целом. Вздутие живота. Боль в области грудной клетки. Отеки. Носовое кровотечение. Чувство общего недомогания. Бледность и гиперемия. Отравление. Пирексия. Тетания. Потеря массы тела.
Со стороны ССС. Нарушения на ЭКГ. Стенокардия. Нарушение частоты и ритма сердечных сокращений. АГ. Ортостатическая гипотензия. Ощущение сердцебиения. Феномен Рейно. Обмороки и коллапс. Тахикардия. Венозная недостаточность.
Со стороны кожи. Контактный дерматит. Дерматомикоз. Экзема. Опоясывающий герпес. Местная инфекция кожи/подкожных тканей. Зуд. Кожная сыпь.
Со стороны уха/носа/глотки. Насморк. Серная пробка. Средний отит. Ларингит. Фарингит. Ринит. Синусит. Тонзиллит. Шум в ушах. Трахеит. Инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны ЖКТ. Абдоминальная боль. Колит. Запор. Диарея. Гастроэзофагеальный рефлюкс. Эзофагит. Функциональные нарушения пищеварения. Гастрит. Гастродуоденит. Инфекционный и неинфекционный гастроэнтерит. Кишечная инфекция. Тошнота. Периапикальный абсцесс. Нарушения секреторной функции слюнных желез. Рвота.
Со стороны мочеполовой системы. Дизурия. Энурез. Новообразования женских половых органов. Заболевания полового члена. Полиурия. Гиперплазия предстательной железы. Частое мочеиспускание. Инфекции мочевыводящих путей. Цистит. Уремия.
Со стороны системы кроветворения. Повышение уровня креатинина крови.
Со стороны обмена веществ и питания. Подагра, заболевания печени и нарушения желчевыводящей системы.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Боль в спине. Цервикалгия. Синдром лестничной (передней) мышцы (шейно-плечевой синдром). Энтезопатия локтевого сустава. Травмы. Боль в конечностях. Относящиеся к конечностям симптомы. Люмбаго. Нарушения мышц/связок/фасций. Локализованный остеоартроз. Плечелопаточный периартрит (периартрит плечевого сустава)/фиброзит. Воспаление седалищного нерва. Растяжение связок голеностопного сустава/колена/ноги.
Со стороны нервной системы. Беспокойство. Депрессия. Дремота. Падения. Мигрень. Повышенная возбудимость. Нарушения сна. Сонливость. Периферическое головокружение. Нарушения обоняния и вкуса. Нарушения ощущений на поверхности кожи.
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит, нарушения зрения.
Со стороны дыхательной системы. Аллергический ринит, астма, заболевания глотки, дыхательная недостаточность.
Сексуальная функция. Фригидность, импотенция.
Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований. Гематологических, клинического биохимического анализа крови и других количественных данных.
Электролиты сыворотки крови. Периндоприл ингибирует РААС и приводит к снижению потери калия, вызванной применением индапамида.
В ходе исследований продолжительностью 12 нед у 1,8% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, и 3,9% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг, наблюдалась гипокалиемия (содержание калия <3,4 ммоль/л) (по сравнению с 0,3% пациентов, принимавших плацебо). Этот процент был статистически значимо ниже по сравнению с таковым у пациентов, получавших монотерапию индапамидом в стандартной терапевтической дозе 1,25 мг. Среднее снижение уровня калия составляло 0,10 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл.) в дозе 2+0,625 мг и 0,20 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл.) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,03 ммоль/л при приеме плацебо).
В ходе исследований продолжительностью 52 нед средний показатель максимального снижения уровня калия при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг составлял 0,16 ммоль/л (по сравнению с 0,11 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг и по сравнению с 0,07 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг).
В ходе исследования продолжительностью 8 нед средний показатель изменений уровня калия по сравнению с исходным показателем при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг составлял 0,19 ммоль/л (по сравнению с 0,22 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг).
Частота возникновения случаев с уровнем калия <3,4 ммоль/л при проведении долговременной терапии значимо не отличалась от таковой. Наблюдаемой в ходе краткосрочных исследований. А вероятность возникновения случаев с уровнем калия ниже данного показателя не зависела от степени воздействия.
Из 137 пациентов. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг в ходе двух исследований продолжительностью 52 нед. У 9 (6,6%) пациентов наблюдалась гипокалиемия. Требующая проведения неотложной терапии ( см «Меры предосторожности»).
Повышение уровня калия >5,5 ммоль/л наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, и у 1,0% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,7% пациентов при приеме плацебо) ( см «Меры предосторожности»). Сходный процент изменения уровня калия наблюдался у пациентов пожилого возраста.
Уровень мочевины крови/креатинина сыворотки крови: повышение уровня мочевины крови (>10 ммоль/л) или креатинина сыворотки крови (>160 пмоль/л) наблюдалось соответственно у 3,5% и 0,5% пациентов. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 таб./сут) в дозе 2+0,625 мг, и у 2,3% и 0,3% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 1,5% и 0,14% пациентов при приеме плацебо). Средний показатель повышения уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови составлял соответственно 0,4 ммоль/л и 1,1 пмоль/л у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, 0,5 ммоль/л и 2,1 пмоль/л у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,1 ммоль/л и 0,9 пмоль/л у пациентов, принимавших плацебо). Уровень креатинина в сыворотке крови был стабильным после 12 нед лечения у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.
Среднее повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг. Было более значимым по сравнению с таковым при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг.
Уровень мочевой кислоты в крови: повышение уровня мочевой кислоты (>600 пмоль/л) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, и у 0,5% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,1%пациентов при приеме плацебо). Уровень мочевой кислоты оставался стабильным в ходе долгосрочных исследований, включая пациентов, получавших терапию в течение <1 года.
Как и при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг повышение уровня мочевой кислоты наблюдалось у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг.
Содержание кальция в сыворотке крови. Выведение кальция снижается под действием диуретиков, сходных по фармакологическим свойствам с индапамидом ( см «Меры предосторожности»). Концентрация кальция в сыворотке крови при приеме индапамида незначительно повышается.
Гематологические показатели. Незначительное снижение уровня Hb (среднее снижение составляло приблизительно 1 г/л) наблюдалось у пациентов с АГ. Принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625 мг или 4+1,25 мг (по сравнению со снижением на 0,1 г/л при приеме плацебо). Но оно редко имело клиническое значение. В ходе клинических исследований проводимая терапия не оказывала влияния на уровень гематокрита, и ни один пациент не прекратил терапию по причине возникновения анемии.
Незначительные изменения уровня Hb наблюдались у пациентов с АГ, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг, но они не имели клинического значения. В ходе клинических исследований проводимая терапия, как правило, не оказывала влияния на уровень гематокрита.
Биохимические показатели функции печени. В редких случаях сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов ( см «Меры предосторожности»).
Данные пострегистрационного периода.
Ниже перечислены менее часто возникающие побочные эффекты, предположительно связанные с применением комбинированного ЛС.
Со стороны крови и лимфатической системы. Апластическая анемия. Гемолитическая анемия. Лейкопения. Агранулоцитоз. Нейтропения. Тромбоцитопения. Анемия. Которая наблюдалась при применении ингибиторов АПФ в особых случаях (у пациентов. Перенесших трансплантацию почки. У пациентов. Находящихся на гемодиализе). Эозинофилия.
Со стороны сердца. Аритмия. Включая брадикардию. Желудочковую тахикардию. Фибрилляцию предсердий. Полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (потенциально летальный исход). Стенокардия. Инфаркт миокарда. Ощущение сердцебиения.
Со стороны органа слуха и лабиринта. Шум в ушах.
Со стороны эндокринной системы. Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны органа зрения. Катаракта. Острая миопия. Нарушения зрения. Затуманивание зрения. Острая закрытоугольная глаукома. Хориоидальный выпот.
Со стороны ЖКТ. Панкреатит. Боль в эпигастральной области. Анорексия. Запор. Сухость слизистой оболочки полости рта. Тошнота. Рвота. Абдоминальная боль. Нарушение вкуса. Диспепсия. Диарея.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Повышенная температура тела. Потливость. Астения. Боль в области грудной клетки. Чувство общего недомогания. Периферические отеки.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Гепатит цитолитический или холестатический; при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Падения.
Со стороны иммунной системы. Повышенная чувствительность.
Лабораторные и инструментальные данные. Удлинение интервала QT на ЭКГ. Повышение уровня глюкозы в крови. Повышение уровня мочевой кислоты в крови. Повышение уровня печеночных ферментов. Незначительное повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови (обратимое после прекращения терапии).
Со стороны обмена веществ и питания. Гиперосмолярная кома. Метаболический алкалоз. Обезвоживание. Гипокалиемия. Гиперкалиемия (обычно транзиторная). Гиперкальциемия. Гипонатриемия с гиповолемией. Вызывающей обезвоживание и ортостатическую гипотензию. Гипохлоремия. Гипомагниемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Соединительной и костной ткани: рабдомиолиз. Судороги. Артралгия. Миалгия. Мышечные спазмы. Мышечная слабость.
Со стороны нервной системы. Парестезия. Неврит зрительного нерва. Инсульт. Головная боль. Головокружение. Вертиго. Спутанность сознания. Обмороки. Сонливость.
Со стороны психики. Расстройства настроения, нарушения сна, депрессия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, анурия/олигурия.
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Импотенция, эректильная дисфункция.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм. Эозинофильная пневмония. Сухой кашель. Одышка. Ринит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Кожная сыпь. Зуд. Реакции гиперчувствительности (преимущественно дерматологические). Синдром Стивенса-Джонсона. Буллезные высыпания. Макулопапулезные высыпания. Фоточувствительность. Эритродермия. Пурпура. Токсический эпидермальный некролиз. Многоформная эритема. Ангионевротический отек. Возможное обострение предсуществующей острой диссеминированной красной волчанки. Пемфигоид. Пузырчатка. Обострение псориаза.
Со стороны сосудов. Ортостатическая или не ортостатическая гипотензия, васкулит, феномен Рейно, гиперемия.
Побочные эффекты Indapamide.
Большинство побочных реакций при применении индапамида были легкими и преходящими.Опыт клинических исследований.
Побочные реакции, перечисленные в таблице 1, представляют собой данные плацебо-контролируемых исследований II/III фазы (306 пациентов, получавших индапамид в дозе 1,25 мг). Побочные реакции. Перечисленные в таблице 2. Представляют собой данные плацебо-контролируемых исследований II фазы и долгосрочных контролируемых клинических исследований (426 пациентов. Получавших индапамид в дозах 2,5 или 5 мг). Реакции разделены на 2 группы по кумулятивной частоте их возникновения: ≥5% и <5%. Побочные реакции засчитывались независимо от их причинно-следственной связи с приемом индапамида.
Таблица 1.
Побочные реакции, отмечавшиеся в исследованиях индапамида в дозе 1,25 мг1.
| Частота возникновения ≥5% | Частота возникновения <5% |
| Со стороны организма в целом | |
| Головная боль, инфекции, боль, боль в спине | Астения, гриппоподобный синдром, боль в животе, боль в груди |
| Со стороны ЖКТ | |
| − | Запор, диарея, диспепсия, тошнота |
| Со стороны обмена веществ | |
| − | Периферический отек |
| Со стороны ЦНС | |
| Головокружение | Повышенная возбудимость, гипертензия |
| Со стороны дыхательной системы | |
| Ринит | Кашель, фарингит, синусит |
| Со стороны органов чувств | |
| − | Конъюнктивит |
1 Другие побочные реакции в клинических исследованиях возникали с частотой <1%.
Примерно 4% пациентов, получавших индапамид в дозе 1,25 мг, по сравнению с 5% пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение в ходе исследований продолжительностью до 8 нед из-за возникновения побочных реакций. В контролируемых клинических исследованиях продолжительностью от 6 до 8 нед у 20% пациентов. Получавших индапамид в дозе 1,25 мг. У 61% пациентов. Получавших индапамид в дозе 5 мг. И у 80% пациентов. Получавших индапамид в дозе 10 мг. Как минимум один раз наблюдался уровень калия ниже 3,4 мЭкв/л. В группе пациентов. Получавших индапамид в дозе 1,25 мг. Приблизительно у 40% пациентов с гипокалиемией по результатам лабораторных тестов уровень калия в сыворотке крови вернулся к норме без терапевтического вмешательства. Гипокалиемия с сопутствующими клиническими признаками или симптомами наблюдалась у 2% пациентов, получавших индапамид в дозе 1,25 мг.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся в исследованиях индапамида в дозе 2,5 и 5 мг.
| Частота возникновения ≥5% | Частота возникновения <5% |
| Со стороны ЦНС/нервно-мышечной системы | |
| Головная боль. Головокружение. Повышенная утомляемость. Слабость. Упадок сил. Летаргия (вялость). Общее недомогание. Мышечные судороги или спазмы. Онемение конечностей. Повышенная возбудимость. Напряженность. Тревожность. Раздражительность или ажитация | Предобморочное состояние. Сонливость. Вертиго. Бессонница. Депрессия. Затуманенность зрения |
| Со стороны ЖКТ | |
| − | Запор. Тошнота. Рвота. Диарея. Раздражение желудка. Абдоминальная боль или спазмы. Анорексия |
| Со стороны ССС | |
| − | Ортостатическая гипотензия, желудочковая экстрасистолия, сердечная аритмия, ощущение сердцебиения |
| Со стороны мочеполовой системы | |
| − | Никтурия, учащенное мочеиспускание, полиурия |
| Со стороны кожи/реакции гиперчувствительности | |
| − | Кожная сыпь, крапивница, зуд, васкулит |
| Прочие | |
| − | Импотенция или снижение либидо. Ринорея. Приливы крови к лицу. Гиперурикемия. Гипергликемия. Гипонатриемия. Гипохлоремия. Повышение уровня азота мочевины в сыворотке крови. Глюкозурия. Снижение массы тела. Сухость во рту. Покалывание в конечностях |
Поскольку большинство этих данных получено в ходе долгосрочных исследований (до 40 нед лечения), вероятно, что многие из перечисленных побочных реакций вызваны причинами, не связанными с применением индапамида. Приблизительно 10% пациентов, получавших индапамид, прекратили участие в долгосрочных исследованиях из-за возникновения реакций, связанных или не связанных с приемом ЛС.
Гипокалиемия с сопутствующими клиническими признаками или симптомами наблюдалась у 3% пациентов, получавших индапамид в дозе 2,5 мг 1 раз в день, и у 7% пациентов, получавших индапамид в дозе 5 мг 1 раз в день. В долгосрочных контролируемых клинических исследованиях. В которых сравнивалось гипокалиемическое действие суточных доз индапамида и гидрохлоротиазида. У 47% пациентов. Получавших индапамид в дозе 2,5 мг, 72% пациентов. Получавших индапамид в дозе 5 мг. И 44% пациентов. Получавших гидрохлоротиазид в дозе 50 мг. Как минимум один раз наблюдался уровень калия ниже 3,5 мЭкв/л. В группе получавших индапамид в дозе 2,5 мг более чем у 50% пациентов уровень калия в сыворотке крови вернулся к норме без терапевтического вмешательства.
Средние изменения показателей лабораторных обследований, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований продолжительностью от 6 до 8 нед, приведены в таблицах 3 и 4.
Таблица 3.
Средние изменения лабораторных показателей от начального уровня после 8 нед применения индапамида в дозе 1,25 мг.
| ЛС | Электролиты в сыворотке крови, мЭкв/л | Мочевая кислота в сыворотке крови, мг/дл | Азот мочевины крови, мг/дл | ||
| Калий | Натрий | Хлорид | |||
| Индапамид, 1,25 мг (n=255-257) | −0,28 | −0,63 | −2,6 | 0,69 | 1,46 |
| Плацебо (n=263-266) | 0,00 | −0,11 | −0,21 | 0,06 | 0,06 |
Ни у одного пациента, получавшего индапамид в дозе 1,25 мг, не наблюдалась гипонатриемия, которая считалась клинически значимой (<125 мЭкв/л).
Индапамид не оказывал отрицательного воздействия на липидный обмен.
Таблица 4.
Средние изменения лабораторных показателей от начального уровня после 40 нед применения индапамида в дозах 2,5 и 5 мг.
| ЛС | Электролиты в сыворотке крови, мЭкв/л | Мочевая кислота в сыворотке крови, мг/дл | Азот мочевины крови, мг/дл | ||
| Калий | Натрий | Хлорид | |||
| Индапамид 2,5 мг (n=76) | −0,4 | −0,6 | −3,6 | 0,7 | -0,1 |
| Индапамид 5 мг (n=81) | −0,6 | −0,7 | −5,1 | 1,1 | 1,4 |
При клиническом применении индапамида также были зарегистрированы следующие побочные реакции: желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха). Гепатит. Панкреатит и отклонения от нормы функциональных проб печени. Эти реакции были обратимы после прекращения приема индапамида.
Также сообщалось о случаях развития мультиформной эритемы. Синдрома Стивенса-Джонсона. Буллезных высыпаний. Пурпуры. Реакции фотосенсибилизации. Лихорадки. Пневмонита. Анафилактических реакций. Агранулоцитоза. Лейкопении. Тромбоцитопении и апластической анемии.
Другие побочные реакции. О которых сообщалось при приеме антигипертензивных/диуретических ЛС. Включают некротический ангиит. Респираторный дистресс-синдром. Сиаладенит. Ксантопсию.
Опыт пострегистрационного наблюдения.
Со стороны органа зрения. Хориоидальный выпот, острая миопия и закрытоугольная глаукома (частота неизвестна).
Побочные эффекты Perindopril.
Поскольку клинические испытания проводятся с различным набором условий. Частота встречаемости побочных реакций. Наблюдаемых в этих испытаниях. Не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.Опыт клинических испытаний.
Следующие побочные реакции обсуждаются в другом разделе:
- анафилактоидные реакции, включая ангионевротический отек ( см «Меры предосторожности»);
- гипотензия ( см «Меры предосторожности»);
- нейтропения и агранулоцитоз ( см «Меры предосторожности»);
- нарушение функции почек ( см «Меры предосторожности»);
- гиперкалиемия ( см «Меры предосторожности»);
- кашель ( см «Меры предосторожности»).
Гипертензия.
Безопасность периндоприла эрбумина была оценена примерно у 3400 пациентов с гипертензией в клинических исследованиях в США и за рубежом. Представленные здесь данные основаны на результатах 1417 пациентов, получавших периндоприла эрбумин, которые участвовали в клинических испытаниях в США. Более 220 из этих пациентов получали периндоприла эрбумин в течение как минимум 1 года.
В плацебо-контролируемых клинических испытаниях в США частота преждевременного прекращения терапии из-за возникновения побочных эффектов составила 6,5% у пациентов. Получавших периндоприла эрбумин. И 6,7% у пациентов. Получавших плацебо. Наиболее частыми причинами были кашель, головная боль, астения и головокружение.
Среди 1012 пациентов в плацебо-контролируемых исследованиях в США общая частота отмеченных нежелательных явлений была сходной у пациентов. Получавших периндоприла эрбумин. И у пациентов. Получавших плацебо (примерно 75% в каждой группе). Единственными нежелательными явлениями, частота которых при приеме периндоприла эрбумина была по крайней мере на 2% выше, чем при приеме плацебо, были кашель (12% против 4,5%) и боль в спине (5,8% против 3,1%).
О головокружении в группе периндоприла (8,2%) сообщалось не чаще, чем в группе плацебо (8,5%), но его вероятность возрастала с увеличением дозы, что свидетельствует о причинной связи с приемом периндоприла.
Стабильная ИБС.
Безопасность периндоприла оценивали в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании EUROPA с участием 12218 пациентов со стабильной ИБС. Общий показатель прекращения приема ЛС и плацебо составил около 22%. Наиболее частыми медицинскими причинами прекращения приема периндоприла, которые возникали чаще, чем в группе плацебо, были кашель, лекарственная непереносимость и гипотензия.
Постмаркетинговый опыт.
Добровольные сообщения о побочных эффектах у пациентов. Принимающих периндоприла эрбумин. Которые были получены с момента его появления на фармацевтическом рынке и их причинно-следственная связь с приемом периндоприла эрбумина не установлена. Включают следующие: остановка сердца. Эозинофильный пневмонит. Нейтропения/агранулоцитоз. Панцитопения. Анемия (включая гемолитическую и апластическую). Тромбоцитопения. Острая почечная недостаточность. Нефрит. Печеночная недостаточность. Желтуха (гепатоцеллюлярная или холестатическая). Симптоматическая гипонатриемия. Буллезный пемфигоид. Пузырчатка. Острый панкреатит. Падения. Псориаз. Эксфолиативный дерматит и синдром. Который может включать артралгию/артрит. Васкулит. Серозит. Лихорадку. Сыпь или другие дерматологические проявления. Положительный титр антинуклеарных антител. Лейкоцитоз. Эозинофилия или повышение СОЭ.
Результаты клинических лабораторных исследований.
Гематология.
Небольшое снижение Hb и гематокрита часто наблюдается у пациентов с гипертензией, принимающих периндоприла эрбумин, но редко имеет клиническое значение. В контролируемых клинических исследованиях ни один пациент не прекратил терапию из-за развития анемии. Лейкопения (включая нейтропению) наблюдалась у 0,1% пациентов в клинических испытаниях в США ( см «Меры предосторожности»).
Функциональные тесты печени.
Повышение уровня АЛТ (1,6% периндоприла эрбумин против 0,9% плацебо) и АСТ (0,5% периндоприла эрбумин против 0,4% плацебо) наблюдалось в плацебо-контролируемых клинических испытаниях. Повышение обычно было умеренным и преходящим и исчезало после прекращения терапии.