Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L01XX41 Эрибулин.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Eribulin.
Нет.Использование препарата Eribulin при кормлении грудью.
Беременность.Краткое описание рисков. Результаты исследований по репродукции животных, а также специфическим механизмам действия эрибулина показывают, что при введении беременной женщине препарат может вызывать повреждение плода ( см «Фармакология»). Данные о приеме эрибулина беременными женщинами отсутствуют. В ходе исследования репродукции у животных эрибулин вызывал эмбриофетальную токсичность при введении беременным крысам во время органогенеза в дозах, ниже рекомендуемой дозы для человека. Беременных женщин следует предупреждать о потенциальном риске для плода.
О наличии косвенного риска серьезных врожденных дефектов и выкидышей для указанной группы неизвестно. У населения США в целом расчетный косвенный риск серьезных врожденных пороков развития и выкидышей при подтвержденной беременности составляет от 2 до 4% и от 15 до 20% соответственно.
Данные, полученные на животных. В ходе исследования токсичности для эмбрионального и фетального развития беременным крысам в/в вводили эрибулин во время органогенеза (8, 10 и 12-й дни беременности) в дозах, примерно в 0,04, 0,13, 0,43 и 0,64 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека в расчете на площадь поверхности тела. При дозах, в 0,64 раза превышающих рекомендуемую дозу для человека 1,4 мг/м2, наблюдалось увеличение числа выкидышей, а также серьезных патологий развития наружных или мягких тканей плода, включая отсутствие нижней челюсти и языка, желудка и селезенки. Также сообщалось о случаях повышенной эмбриофетальной смертности/резорбции, снижении веса плода и незначительных аномалиях скелета, соответствующих задержке развития, при дозах, равных или превышающих токсичную для матери дозу, составляющую приблизительно 0,43 рекомендуемой дозы для человека.
Кормление грудью.
Краткое описание рисков. Данных о присутствии эрибулина или его метаботлитов в грудном молоке, влиянии эрибулина на грудного ребенка или выработку молока нет. Исследований лактации у животных не проводилось. Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций на эрибулин у грудных детей следует воздерживаться от грудного вскармливания во время лечения эрибулином и в течение 2 недель после его последней дозы.
Side effects of the components
Побочные эффекты Eribulin.
Результаты клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного препарата неблагоприятных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого препарата. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- нейтропения;
- периферическая невропатия;
- удлинение интервала QT.
В ходе клинических испытаний эрибулин получали 1963 пациента; 467 пациентов из них получали эрибулин в течение 6 мес и дольше. Большинство из 1963 пациентов были женщины (92%), средний возраст - 55 лет (от 17 до 85 лет). Распределение по расовым признакам: 72% - представители европеоидной расы, 4% - представители негроидной расы, 9% - представители монголоидной расы, 3% - прочих.
Метастатический рак молочной железы.
Наиболее частые побочные реакции (≥25%) у получавших эрибулин - нейтропения. Анемия. Астения/патологическая усталость. Алопеция. Периферическая невропатия. Тошнота и запор. Наиболее частые серьезные побочные реакции у получавших эрибулин - нейтропеническая лихорадка (4%) и нейтропения (2%). Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приведшая к отмене введения эрибулина, - периферическая невропатия (5%).
Перечисленные в таблице 4 побочные реакции выявлены у 750 пациентов, принимавших участие в исследовании 1 ( см Клинические исследования). В ходе исследования 1 пациентов произвольно отбирали (в пропорции 2:1) либо в группы введения эрибулина (1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла), либо в группы монотерапии по выбору врача (контрольная группа). В общей сложности эрибулин получили 503 пациента. А лечение 247 пациентов в контрольной группе заключалось в химиотерапии (всего 97% (антрациклины 10%. Капецитабин 18%. Гемцитабин 19%. Таксаны 15%. Винорелбин 25%. Другие виды химиотерапии 10%) или гормональной терапии (3%). Медианная продолжительность лечения для получавших эрибулин составила 118 дней; для пациентов, получавших контрольную терапию, - 63 дня. В таблице 4 приведены наиболее распространенные неблагоприятные побочные реакции, наблюдавшиеся не менее чем у 10% пациентов в обеих группах.
Таблица 4.
Побочные реакции1, зафиксированные у 10% и более пациентов в ходе исследования 1.
| Побочные реакции | Эрибулин, n=503 | Контрольная группа, n=247 | ||
| Все степени % | ≥ степень 3 | Все степени % | ≥ степень 3 | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы2 | ||||
| Нейтропения | 82% | 57% | 53% | 23% |
| Анемия | 58% | 2% | 55% | 4% |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Периферическая невропатия3 | 35% | 8% | 16% | 2% |
| Головная боль | 19% | <1% | 12% | <1% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Астения/патологическая усталость | 54% | 10% | 40% | 11% |
| Пирексия | 21% | <1% | 13% | <1% |
| Воспаление слизистой | 9% | 1% | 10% | 2% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Тошнота | 35% | 1% | 28% | 3% |
| Запор | 25% | 1% | 21% | 1% |
| Рвота | 18% | 1% | 18% | 1% |
| Диарея | 18% | 0 | 18% | 0 |
| Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани | ||||
| Боль в суставах/боль в мышцах | 22% | <1% | 12% | 1% |
| Боль в пояснице | 16% | 1% | 7% | 2% |
| Боль в костях | 12% | 2% | 9% | 2% |
| Боль в конечности | 11% | 1% | 10% | 1% |
| Нарушения метаболизма и питания | ||||
| Уменьшение веса | 21% | 1% | 14% | <1% |
| Потеря аппетита | 20% | 1% | 13% | 1% |
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Одышка | 16% | 4% | 13% | 4% |
| Кашель | 14% | 0 | 9% | 0 |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Алопеция | 45% | Н/п4 | 10% | Н/п4 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 10% | 1% | 5% | 0 |
1Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака, версия 4,0.
2На основании лабораторных данных.
3Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.
4Неприменимо (система оценок не определяет степень алопеции >2).
Цитопении.
Нейтропения 3-й степени наблюдалась у 28% (143/503) получавших эрибулин в ходе исследования 1; у 29% (144/503) наблюдалась нейтропения 4-й степени. Нейтропеническая лихорадка наблюдалась у 5% (23/503) пациентов; двое из них (0,4%) от осложнений нейтропенической лихорадки скончались. Снижение дозы из-за нейтропении потребовалось у 12% (62/503) пациентов; прекращение лечения - <1% пациентов. Среднее время до максимального снижения уровня нейтрофилов - 13 дней; среднее время до восстановления после тяжелой нейтропении (<500/мм3) - 8 дней. Тромбоцитопения 3-й степени и выше наблюдалась у 1% (7/503) пациентов. У 19%, получавших эрибулин применялись Г-КСФ (гранулоцитарный колониестимулирующий фактор) или ГМ-КСФ (гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор).
Периферическая невропатия.
В ходе исследования 1 у 17% участвовавших в нем пациентов изначально наблюдалась периферическая невропатия 1-й степени; у 3% - периферическая невропатия 2-й степени. Снижение дозы из-за периферической невропатии потребовалось у 3% (14/503), получавших эрибулин. У 4% (20/503) пациентов развивалась периферическая моторная невропатия разных степеней; у 2% (8/503) - периферическая моторная невропатия 3-й степени.
Отклонения биохимических показателей функции печени.
Среди пациентов с исходным уровнем АЛТ степени 0 или 1 у 18%, получавших эрибулин, наблюдалось повышение уровня АЛТ 2-й степени или выше. У одного из получавших эрибулин пациентов. У которого в печени не было зафиксировано метастазов. Наблюдалось сопутствующее повышение уровня билирубина и АЛТ 2-й степени. При повторном курсе введения эрибулина указанные отклонения исчезли и не рецидивировали.
Малораспространенные неблагоприятные побочные реакции.
У ≥5% до <10%, получавших эрибулин, были зафиксированы следующие дополнительные побочные реакции.
Со стороны органа зрения. Повышенная слезоточивость.
Желудочно-кишечные нарушения. Расстройство пищеварения, боль в животе, стоматит, сухость во рту.
Общие нарушения и реакции в месте введения. Периферический отек.
Инфекции и инвазии. Инфекция верхних дыхательных путей.
Нарушения метаболизма и питания. Гипокалиемия.
Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани. Мышечные спазмы, мышечная слабость.
Со стороны нервной системы. Утрата вкусовой чувствительности, головокружение.
Психические расстройства. Бессонница, угнетенное психическое состояние.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Сыпь.
Липосаркома.
Безопасность эрибулина оценивалась в ходе исследования 2 (открытое рандомизированное многоцентровое контролируемое по активному ДВ исследование). Пациенты были рандомизированы (в пропорции 1:1) на получение либо эрибулина в дозе 1,4 мг/м2 в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. Либо дакарбазина в дозах 850 (20%), 1000 (64%) или 1200 (16%) мг/м2 каждые 3 нед. Всего 223 пациента получили эрибулин, а 221 - дакарбазин. Предварительно пациенты должны были пройти как минимум два курса системной химиотерапии. В исследование не включались пациенты с уже имеющейся периферической невропатией не ниже 3-й степени. Зафиксированными метастазами в ЦНС. Повышенным уровнем билирубина в сыворотке или серьезным хроническим заболеванием печени. Инфарктом миокарда в течение последних предшествующих 6 мес. Сердечной недостаточностью II или IV класса по классификации NYHA или требующей лечения сердечной аритмией. Средний возраст пациентов в выборке для оценки безопасности. Получавших эрибулин в ходе исследования 2, - 56 лет (от 24 до 83 лет), 67% - мужчины, 73% - представители европеоидной расы, 3% - негроидной расы, 8% - монголоидной расы, 15% - неуказанной принадлежности; 99% предварительно прошли курс с антрациклином; 99% предварительно прошли не менее 2 курсов терапии. Медианная продолжительность лечения для принимавших эрибулин составила 2,3 мес (от 21 дней до 26 мес) ( см Клинические исследования).
Наиболее частые неблагоприятные побочные реакции (≥25%) у получавших эрибулин были патологическая усталость. Тошнота. Алопеция. Запор. Периферическая невропатия. Боль в животе и пирексия. Наиболее распространенными у получавших эрибулин (≥5%) отклонениями лабораторных показателей 3-4-й степени тяжести были нейтропения, гипокалиемия и гипокальциемия. Наиболее частыми серьезными побочные реакции у получавших эрибулин были нейтропения (4,9%) и пирексия (4,5%). Отмена эрибулина из-за неблагоприятных побочных реакций произошла у 8% пациентов. Наиболее распространенными неблагоприятными побочными реакциями, приведшие к отмене эрибулина, были патологическая усталость и тромбоцитопения (по 0,9% соответственно). У 26% пациентов потребовалось как минимум одно снижение дозы. Наиболее частыми неблагоприятными побочными реакциями, приведшими к снижению дозы, были нейтропения (18%) и периферическая невропатия (4,0%).
В таблице 5 обобщены данные о частоте неблагоприятных побочных реакций, наблюдавшихся по крайней мере у 10% пациентов, получавших эрибулин в ходе исследования 2.
Таблица 5.
Побочные реакции1, проявившиеся у ≥10% (всех степеней) получавших эрибулин чаще, чем в группе лечения дакарбазином (разница между группами - ≥5% для всех степеней, ≥2% - для степеней 3 и 4) (исследование 2)2.
| Побочная реакция | Эрибулин, n=223 | Дакарбазин, n=221 | ||
| Все степени % | Степени 3 или 4 | Все степени % | Степени 3 или 4 | |
| Нарушения со стороны нервной системы | ||||
| Периферическая невропатия3 | 29% | 3,1% | 8% | 0,5% |
| Головная боль | 18% | 0% | 10% | 0% |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | ||||
| Пирексия | 28% | 0,9% | 14% | 0,5% |
| Желудочно-кишечные нарушения | ||||
| Запор | 32% | 0,9% | 26% | 0,5% |
| Боль в области живота4 | 29% | 1,8% | 23% | 4,1% |
| Стоматит | 14% | 0,9% | 5% | 0,5% |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Алопеция | 35% | Н/п5 | 2,7% | Н/п5 |
| Инфекции и инвазии | ||||
| Инфекция мочевыводящих путей | 11% | 2,2% | 5% | 0,5% |
1Тяжесть побочных реакций оценивалась по критериям неблагоприятных событий Национального института рака, редакция 4,03 (NCI сTCAE, ред. 4,03).
2Данные по безопасности, полученные в ходе одного из исследований, в котором приняли участие шесть пациентов, учтены не были.
3Включает периферическую невропатию, периферическую сенсомоторную невропатию, периферическую моторную невропатию, полиневропатию, периферическую сенсорную невропатию и парестезию.
4Боль в области живота включает собственно боль в области живота, боль в нижней части живота и неприятные ощущения в животе.
5Неприменимо (система оценок не определяет степень алопеции >2).
Прочие клинически значимые побочные реакции, зафиксированные у ≥10% получавших эрибулин.
Желудочно-кишечные нарушения. Тошнота (41%); рвота (19%), диарея (17%).
Общие нарушения и реакции в месте введения. Астения/патологическая усталость (62%); периферический отек (12%).
Нарушения метаболизма и питания. Пониженный аппетит (19%).
Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани. Боль в суставах/боль в мышцах (16%); боль в пояснице (16%).
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Кашель (18%).
Малораспространенные неблагоприятные побочные реакции.
У ≥5% до <10% получавших эрибулин были зафиксированы следующие клинически значимые дополнительные побочные реакции.
Со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Со стороны органа зрения: повышенная слезоточивость.
Желудочно-кишечные нарушения. Расстройство пищеварения.
Нарушения метаболизма и питания. Гипергликемия.
Со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: мышечные спазмы, костно-мышечная боль.
Со стороны нервной системы: головокружение, утрата вкусовой чувствительности.
Психические расстройства. Бессонница, паническая атака.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: боль в ротоглотке.
Со стороны сосудов: гипотония.
Таблица 6.
Отклонения лабораторных показателей. Проявившиеся у ≥10% (всех степеней) пациентов. Получавших эрибулин. Чаще. Чем в группе приема дакарбазина (разница между группами - ≥5% для всех степеней, ≥2% - для степеней 3 и 4)1 (исследование 2)2.
| Отклонение лабораторных показателей | Эрибулин | Дакарбазин | ||
| Все степени % | Степени 3 или 4 | Все степени % | Степени 3 или 4 | |
| Общий анализ крови | ||||
| Анемия | 70% | 4,1% | 52% | 6% |
| Нейтропения | 63% | 32% | 30% | 8,9% |
| Химический анализ | ||||
| Повышение уровня АЛТ | 43% | 2,3% | 28% | 2,3% |
| Повышение уровня АСТ | 36% | 0,9% | 16% | 0,5% |
| Гипокалиемия | 30% | 5,4% | 14% | 2,8% |
| Гипокальциемия | 28% | 5% | 18% | 1,4% |
| Гипофосфатемия | 20% | 3,2% | 11% | 1,4% |
1Частота проведения каждого теста рассчитывалась на основе количества пациентов. У которых проводилось измерение как изначально. Так и по крайней мере один раз в ходе исследования. А также у которых по сравнению с исходными данными фиксировалось повышение по крайней мере на 1 балл. Группа эрибулина (диапазон 221-222) и группа дакарбазина (диапазон 214-215).
2Результаты лабораторных исследований оценивались в соответствии с NCI сTCAE, ред. 4,03.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения эрибулина выявлены следующие побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к экспозиции препарата не всегда возможно.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы. Лимфопения.
Желудочно-кишечные нарушения. Панкреатит.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Токсическое поражение печени.
Со стороны иммунной системы. Лекарственная непереносимость.
Инфекции и инвазии. Воспаление легких, сепсис/сепсис на фоне нейтропении.
Нарушения метаболизма и питания. Гипомагниемия, обезвоживание.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Интерстициальное поражение легких.
Со стороны кожи и подкожной клетчатки. Зуд, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.