Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L01EK01 Акситиниб.
Indications for use
Список кодов МКБ-10.
• с64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки.
• с64 Злокачественное новообразование почки, кроме почечной лоханки.
Used in the treatment
Contraindications of the components
Противопоказания Axitinib.
Информация отсутствует.Использование препарата Axitinib при кормлении грудью.
Беременность.Обзор рисков. На основании результатов исследований на животных и исходя из механизма действия, акситиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Доступные клинические данные, позволяющие оценить связанный с приемом акситиниба риск у человека, отсутствуют. В исследованиях токсического воздействия на внутриутробное развитие на мышах акситиниб демонстрировал признаки тератогенности, эмбрио- и фетотоксичности при показателях экспозиции у самок, которые были ниже таковых у человека при рекомендуемой терапевтической дозе ( см Данные, полученные на животных). Следует проинформировать женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом о возможном риске для плода.
Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2-4% и 15-20% соответственно.
В случае если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о применении во время беременности см в полной инструкции по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.
Данные, полученные на животных. Пероральное введение акситиниба 2 раза/сут самкам мышей до спаривания и в течение первой недели беременности вызывало увеличение постимплантационных потерь при всех исследуемых дозах (≥15 мг/кг, приблизительно в 10 раз превышающих системную экспозицию (AUC) у человека при рекомендуемой начальной дозе). В ходе исследования токсического воздействия на внутриутробное развитие беременным самкам мышей в период органогенеза перорально вводили акситиниб в дозах 0,15, 0,5 и 1,5 мг/кг 2 раза/сут. Эмбриофетальная токсичность, наблюдаемая при отсутствии токсичности для самок, включала деформации (пороки развития) (расщелина неба) при дозе 1,5 мг/кг (составляющей приблизительно 0,5 от AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе) и изменения в оссификации скелета при дозе ≥0,5 мг/кг (составляющей приблизительно 0,15 от AUC у человека при рекомендуемой начальной дозе).
Период лактации.
Обзор рисков. Информация о присутствии акситиниба в грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока, отсутствует. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, в результате применения акситиниба, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии акситинибом и в течение 2 нед после приема последней дозы.
В случае если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о применении в период лактации см в полной инструкцию по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.
Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом.
На основании результатов исследований на животных, акситиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности ( см «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).
В случае если акситиниб применяется в комбинации с авелумабом или пембролизумабом, информацию о контрацепции см в полной инструкции по медицинскому применению авелумаба или пембролизумаба.
Диагностика беременности. До начала терапии акситинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.
Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии акситинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Контрацепция (мужчины). На основании результатов исследований на животных, мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии акситинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.
Бесплодие (женщины и мужчины). На основании результатов исследований на животных, применение акситиниба может оказывать негативное влияние на фертильность у женщин и мужчин с сохраненным репродуктивным потенциалом ( см Доклиническая токсикология).
Side effects of the components
Побочные эффекты Axitinib.
Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:- АГ;
- артериальные тромбоэмболические события;
- венозные тромбоэмболические события;
- кровотечения;
- сердечная недостаточность;
- перфорация ЖКТ и образование свищей;
- нарушения функции щитовидной железы;
- синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии;
- протеинурия;
- гепатотоксичность;
- почечная недостаточность.
Данные клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Показатели частоты возникновения побочных эффектов. Наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС. Не следует сравнивать с показателями. Наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС. И они могут не отражать показатели. Наблюдаемые на практике.
Безопасность применения акситиниба оценивали в комбинации с авелумабом в ходе исследования JAVELIN Renal 101 и в комбинации с пембролизумабом в ходе исследования KEYNOTE-426 для проведения терапии 1-й линии у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком ( см Клинические исследования).Приведенные ниже данные отражают воздействие акситиниба в комбинации с авелумабом у 434 пациентов и в комбинации с пембролизумабом у 429 пациентов ( см Клинические исследования).
Безопасность применения акситиниба оценивали у 715 пациентов в ходе исследований монотерапии 2-й линии, в которые были включены 537 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком. Приведенные ниже данные отражают воздействие акситиниба у 359 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком.Которые принимали участие в рандомизированном клиническом исследовании сравнения с терапией сорафенибом ( см Клинические исследования).
Терапия 1-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака.
Акситиниб в комбинации с авелумабом. Безопасность применения акситиниба в комбинации с авелумабом оценивали в ходе исследования JAVELIN Renal 101. Пациенты с аутоиммунными заболеваниями. Отличными от сахарного диабета типа 1. Витилиго. Псориаза или заболеваний щитовидной железы. Не требующих проведения иммуносупрессивной терапии. Были исключены из исследования. Пациенты получали терапию акситинибом в дозе 5 мг 2 раза/сут (N=434) в комбинации с авелумабом в дозе 10 мг/кг 1 раз/2 нед или терапию сунитинибом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 4 нед с последующим 2-недельным перерывом (N=439).
В ходе исследования JAVELIN Renal 101 в группе комбинированной терапии акситинибом и авелумабом 70% пациентов получали авелумаб в течение ≥6 мес, а 29% - в течение ≥1 года ( см Клинические исследования).
Медиана возраста пациентов. Получавших комбинированную терапию акситинибом и авелумабом. Составляла 62 года (возрастной диапазон: от 29 до 83 лет), 38% пациентов были в возрасте 65 лет или старше, 71% пациентов были мужского пола, 75% - европеоиды. А индекс общего состояния по шкале ECOG составлял 0 у 64% пациентов или 1 у 36% пациентов.
Побочные эффекты, которые привели к летальному исходу, наблюдались у 1,8% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Эти побочные эффекты включали внезапную сердечную смерть (1,2%), инсульт (0,2%), миокардит (0,2%) и некротизирующий панкреатит (0,2%).
Серьезные побочные эффекты наблюдались у 35% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Серьезные побочные эффекты. Возникавшие у ≥1% пациентов. Включали диарею (2,5%). Одышку (1,8%). Гепатотоксичность (1,8%). Венозные тромбоэмболические события (1,6%). Острое поражение почек (1,4%) и пневмонию (1,2%).
Окончательное прекращение терапии в связи с развитием нежелательных реакций на акситиниб или авелумаб наблюдалось у 22% пациентов: у 19% - только на авелумаб, у 13% - только на акситиниб и у 8% - на оба ДВ. Наиболее частыми побочными эффектами (>1%), которые приводили к окончательному прекращению применения авелумаба или комбинации ДВ, были гепатотоксичность (6%) и инфузионные реакции (1,8%).
Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов. За исключением временного прерывания инфузий авелумаба по причине возникновения инфузионных реакций. Произошло у 76% пациентов. Получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Что включает временное прекращение терапии авелумабом у 50% пациентов. Временное прекращение терапии акситинибом произошло у 66% пациентов, а снижение дозы - у 19% пациентов. Наиболее частым побочным эффектом (>10%), который приводил к временному прекращению терапии авелумабом, была диарея (10%). Наиболее частыми побочными эффектами. Которые приводили либо к временному прекращению приема. Либо к снижению дозы акситиниба. Были диарея (19%). АГ (18%). Ладонно-подошвенная эритродизестезия (18%) и гепатотоксичность (10%).
Наиболее частыми побочными эффектами (≥20%) у пациентов. Получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Были диарея. Повышенная утомляемость. АГ. Костно-мышечная боль. Тошнота. Мукозит. Ладонно-подошвенная эритродизестезия. Дисфония. Снижение аппетита. Гипотиреоз. Кожная сыпь. Гепатотоксичность. Кашель. Одышка. Абдоминальная боль и головная боль.
47 (11%) пациентов. Получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом. Принимали преднизон перорально в дозе. Эквивалентной ≥40 мг/сут. В связи с иммуноопосредованными побочными эффектами ( см «Меры предосторожности»).
В таблице 4 перечислены побочные эффекты, которые возникали у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом.
Таблица 4.
Побочные эффекты (≥20%) у пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом (исследование JAVELIN Renal 101)1.
| Побочный эффект | Акситиниб + авелумаб, N=434 | Сунитиниб, N=439 | ||
| Любая степень, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея2 | 62 | 8 | 48 | 2,7 |
| Тошнота | 34 | 1,4 | 39 | 1,6 |
| Мукозит3 | 34 | 2,8 | 35 | 2,1 |
| Гепатотоксичность4 | 24 | 9 | 18 | 3,6 |
| Абдоминальная боль5 | 22 | 1,4 | 19 | 2,1 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Повышенная утомляемость6 | 53 | 6 | 54 | 6 |
| Со стороны сосудов | ||||
| АГ7 | 50 | 26 | 36 | 17 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | ||||
| Костно-мышечная боль8 | 40 | 3,2 | 33 | 2,7 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Ладонно-подошвенная эритродизестезия | 33 | 6 | 34 | 4 |
| Кожная сыпь9 | 25 | 0,9 | 16 | 0,5 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Дисфония | 31 | 0,5 | 3,2 | 0 |
| Одышка10 | 23 | 3,0 | 16 | 1,8 |
| Кашель | 23 | 0,2 | 19 | 0 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 26 | 2,1 | 29 | 0,9 |
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| Гипотиреоз | 25 | 0,2 | 14 | 0,2 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Головная боль | 21 | 0,2 | 16 | 0,2 |
Токсичность оценивалась в соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 4,03 (National сancer Institute сommon Terminology сriteria for Adverse Events, v 4; NCI сTCAE, v 4).
1 Исследование было разработано не для демонстрации статистически значимой разницы в частоте возникновения побочных эффектов между акситинибом в комбинации с авелумабом и сунитинибом.
2 Диарея - комбинированный термин, включающий диарею, аутоиммунный колит и колит.
3 Мукозит - комбинированный термин, включающий воспаление слизистой оболочки и стоматит.
4 Гепатотоксичность - комбинированный термин. Включающий повышение активности АЛТ. Повышение активности АСТ. Аутоиммунный гепатит. Конъюгированный билирубин. Повышенный конъюгированный билирубин. Повышение билирубина крови. Лекарственно-индуцированное поражение печени. Повышение активности печеночных ферментов. Отклонения от нормы функции печени. Гепатит. Фульминантный гепатит. Гепатоцеллюлярное поражение. Гепатотоксичность. Гипербилирубинемию. Иммуноопосредованный гепатит. Повышение показателей функции печени. Нарушения функции печени. Повреждение печени и повышение активности трансаминаз.
5 Абдоминальная боль - комбинированный термин, включающий абдоминальную боль, боль в боку, боль в верхнем отделе живота и боль в нижнем отделе живота.
6 Повышенная утомляемость - комбинированный термин, включающий повышенную утомляемость и астению.
7 АГ - комбинированный термин, включающий АГ и гипертонический криз.
8 Костно-мышечная боль - комбинированный термин. Включающий костно-мышечную боль. Костно-мышечную боль в области грудной клетки. Миалгию. Боль в спине. Боль в костях. Костно-мышечный дискомфорт. Боль в шее. Боль в позвоночнике и боль в конечностях.
9 Кожная сыпь - комбинированный термин. Включающий кожную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макуло-папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Эритематозную сыпь. Папулезную сыпь и пустулезную сыпь.
10 Одышка - комбинированный термин, включающий одышку, одышку при физической нагрузке и одышку в состоянии покоя.
Среди других клинически значимых побочных эффектов, возникавших менее чем у 20% пациентов, принимавших участие в исследовании JAVELIN Renal 101, были артралгия, снижение массы тела и озноб.
Перед каждой инфузией пациенты получали премедикацию антигистаминными ЛС и ацетаминофеном. Инфузионные реакции возникали у 12% пациентов (степень 3: 1,6%; степень 4 отсутствовала), получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом.
В таблице 5 приведены данные по отклонению от нормы отдельных лабораторных показателей, которые наблюдались у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом.
Таблица 5.
Отклонения от нормы отдельных лабораторных показателей. По которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем. Возникавшие у ≥20% пациентов. Получавших терапию акситинибом в комбинации с авелумабом (исследование JAVELIN Renal 101)1.
| Лабораторные показатели с отклонениями от нормы | Акситиниб + авелумаб | Сунитиниб2 | ||
| Любая степень, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Биохимические показатели | ||||
| Повышение уровня триглицеридов в крови | 71 | 13 | 48 | 5 |
| Повышение уровня креатинина в крови | 62 | 2,3 | 68 | 1,4 |
| Повышение уровня Хс в крови | 57 | 1,9 | 22 | 0,7 |
| Повышение активности АЛТ | 50 | 9 | 46 | 3,2 |
| Повышение активности АСТ | 47 | 7 | 57 | 3,2 |
| Снижение содержания натрия в крови | 38 | 9 | 37 | 10 |
| Повышение активности липазы | 37 | 14 | 25 | 7 |
| Повышение содержания калия в крови | 35 | 3,0 | 28 | 3,9 |
| Повышение уровня билирубина в крови | 21 | 1,4 | 23 | 1,4 |
| Гематологические показатели | ||||
| Снижение количества тромбоцитов | 27 | 0,7 | 80 | 1,5 |
| Снижение уровня Hb | 21 | 2,1 | 65 | 8 |
1 Исследование было разработано не для демонстрации статистически значимой разницы в частоте возникновения отклонений лабораторных показателей от нормы между акситинибом в комбинации с авелумабом и сунитинибом.
2 Частота встречаемости каждого отклонения от нормы основана на количестве пациентов. Для которых были доступны как исходные показатели. Так и показатели хотя бы одного лабораторного измерения в ходе исследования: группа комбинированной терапии акситинибом/авелумабом (диапазон: от 413 до 428 пациентов) и группа терапии сунитинибом (диапазон: от 405 до 433 пациентов).
Акситиниб в комбинации с пембролизумабомБезопасность применения акситиниба в комбинации с пембролизумабом изучали в ходе исследования KEYNOTE-426 ( см Клинические исследования). Пациенты с заболеваниями. Требующими применения системных кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Или с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в анамнезе. Отличными от сахарного диабета типа 1. Витилиго. Синдрома Шегрена и гипотиреоза. Стабильного на ЗГТ. Не соответствовали критериям участия в исследовании. Пациенты получали терапию акситинибом в дозе 5 мг перорально 2 раза/сут и пембролизумабом в дозе 200 мг в/в 1 раз/3 нед или сунитинибом в дозе 50 мг 1 раз/сут в течение 4 нед с последующим 2-недельным перерывом. Медиана продолжительности воздействия комбинированной терапии акситинибом и пембролизумабом составляла 10,4 мес (диапазон: от 1 дня до 21,2 мес).
Характеристики исследуемой популяции. Медиана возраста составляла 62 года (диапазон - от 30 до 89 лет), 40% пациентов были в возрасте 65 лет или старше; 71% пациентов были мужского пола, 80% - европеоиды; 80% пациентов имели индекс общего состояния по шкале Карновского 90-100 и 20% - индекс общего состояния по шкале Карновского 70-80.
Побочные эффекты, которые привели к летальному исходу, наблюдались у 3,3% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом. В этот процент вошли 3 случая остановки сердца, 2 случая легочной эмболии и по 1 случаю сердечной недостаточности. Наступления смерти по неизвестной причине. Миастении gravis. Миокардита. Гангрены Фурнье. Множественной миеломы. Плеврального выпота. Пневмонита и дыхательной недостаточности.
Серьезные побочные эффекты наблюдались у 40% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом. Серьезные побочные эффекты. Возникавшие у ≥1% пациентов. Получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом. Включали гепатотоксичность (7%). Диарею (4,2%). Острое поражение почек (2,3%). Обезвоживание (1%) и пневмонит (1%).
Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов на акситиниб или пембролизумаб произошло у 31% пациентов; у 13% - только на пембролизумаб, у 13% - только на акситиниб и у 8% - на оба ДВ. Наиболее частыми побочными эффектами (>1%). Которые приводили к окончательному прекращению терапии акситинибом. Пембролизумабом или их комбинацией. Были гепатотоксичность (13%). Диарея/колит (1,9%). Острое поражение почек (1,6%) и нарушение мозгового кровообращения (1,2%).
Временное прекращение терапии или снижение дозы по причине возникновения побочных эффектов. За исключением временного прерывания инфузий пембролизумаба по причине возникновения инфузионных реакций. Произошло у 76% пациентов. Получавших терапию пембролизумабом в комбинации с акситинибом. Что включает временное прекращение терапии пембролизумабом у 50% пациентов. Временное прекращение терапии акситинибом произошло у 64% пациентов, а снижение дозы - у 22% пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами (>10%). Которые приводили либо к временному прекращению терапии авелумабом. Либо к снижению его дозы. Были гепатотоксичность (21%). Диарея (19%) и АГ (18%). А наиболее частыми побочными эффектами (>10%). Которые приводили в временному прекращению терапии пембролизумабом. Были гепатотоксичность (14%) и диарея (11%).
Наиболее частыми побочными эффектами (≥20%) у пациентов. Получавших терапию акситинибом и пембролизумабом. Были диарея. Повышенная утомляемость/астения. АГ. Гепатотоксичность. Гипотиреоз. Снижение аппетита. Ладонно-подошвенная эритродизестезия. Тошнота. Стоматит/воспаление слизистой оболочки. Дисфония. Кожная сыпь. Кашель и запор.
27% пациентов, получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом, принимали преднизон перорально в дозе, эквивалентной ≥40 мг/сут, в связи с иммуноопосредованными побочными эффектами.
В таблицах 6 и 7 приведены соответственно обобщенные данные по побочным эффектам и отклонениям от нормы лабораторных показателей. Которые возникали по крайней мере у 20% пациентов. Получавших терапию акситинибом и пембролизумабом в рамках исследования KEYNOTE-426.
Таблица 6.
Побочные эффекты, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию акситинибом и пембролизумабом (исследование KEYNOTE-426).
| Побочный эффект | Акситиниб + пембролизумаб, N=429 | Сунитиниб, N=425 | ||
| Любая степень*, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Диарея1 | 56 | 11 | 45 | 5 |
| Тошнота | 28 | 0,9 | 32 | 0,9 |
| Запор | 21 | 0 | 15 | 0,2 |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | ||||
| Повышенная утомляемость/астения | 52 | 5 | 51 | 10 |
| Со стороны сосудов | ||||
| АГ2 | 48 | 24 | 48 | 20 |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | ||||
| Гепатотоксичность3 | 39 | 20 | 25 | 4,9 |
| Со стороны эндокринной системы | ||||
| Гипотиреоз | 35 | 0,2 | 32 | 0,2 |
| Со стороны обмена веществ и питания | ||||
| Снижение аппетита | 30 | 2,8 | 29 | 0,7 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||||
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 28 | 5 | 40 | 3,8 |
| Стоматит/воспаление слизистой оболочки | 27 | 1,6 | 41 | 4 |
| Кожная сыпь4 | 25 | 1,4 | 21 | 0,7 |
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | ||||
| Дисфония | 25 | 0,2 | 3,3 | 0 |
| Кашель | 21 | 0,2 | 14 | 0,5 |
* Оценивалась в соответствии с NCI сTCAE, v 4,03.
1 Включает диарею. Колит. Энтероколит. Гастроэнтерит. Энтерит. Геморрагический энтероколит.
2 Включает АГ, повышение АД, гипертонический криз, лабильную гипертензию.
3 Включает повышение активности АЛТ. Повышение активности АСТ. Аутоиммунный гепатит. Повышение уровня билирубина крови. Лекарственноиндуцированное поражение печени. Повышение активности печеночных ферментов. Нарушение функции печени. Гепатит. Фульминантный гепатит. Гепатоцеллюлярное поражение. Гепатотоксичность. Гипербилирубинемию. Иммуноопосредованный гепатит. Повышение показателей функции печени. Повреждение печени. Повышение активности трансаминаз.
4 Включает кожную сыпь. Сыпь в форме бабочки. Дерматит. Акнеподобный дерматит. Атопический дерматит. Буллезный дерматит. Контактный дерматит. Эксфолиативную сыпь. Генитальную сыпь. Эритематозную сыпь. Генерализованную сыпь. Макулярную сыпь. Макулопапулезную сыпь. Папулезную сыпь. Зудящую сыпь. Себорейный дерматит. Изменение цвета кожи. Шелушение кожи. Сыпь в области промежности.
Таблица 7.
Отклонения от нормы лабораторных показателей. По которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем. Возникавшие у ≥20% пациентов. Получавших терапию акситинибом в комбинации с пембролизумабом в ходе исследования KEYNOTE-426.
| Лабораторные показатели* | Акситиниб + пембролизумаб, N=429 | Сунитиниб, N=425 | ||
| Любая степень1, % | Степень 3-4, % | Любая степень, % | Степень 3-4, % | |
| Биохимические показатели | ||||
| Гипергликемия | 62 | 9 | 54 | 3,2 |
| Повышение активности АЛТ | 60 | 20 | 44 | 5 |
| Повышение активности АСТ | 57 | 13 | 56 | 5 |
| Повышение уровня креатинина | 43 | 4,3 | 40 | 2,4 |
| Гипонатриемия | 35 | 8 | 29 | 8 |
| Гиперкалиемия | 34 | 6 | 22 | 1,7 |
| Гипоальбуминемия | 32 | 0,5 | 34 | 1,7 |
| Гиперкальциемия | 27 | 0,7 | 15 | 1,9 |
| Гипофосфатемия | 26 | 6 | 49 | 17 |
| Повышение активности ЩФ | 26 | 1,7 | 30 | 2,7 |
| Гипокальциемия2 | 22 | 0,2 | 29 | 0,7 |
| Повышение уровня билирубина в крови | 22 | 2,1 | 21 | 1,9 |
| Увеличение АЧТВ3 | 22 | 1,2 | 14 | 0 |
| Гематологические показатели | ||||
| Лимфопения | 33 | 11 | 46 | 8 |
| Анемия | 29 | 2,1 | 65 | 8 |
| Тромбоцитопения | 27 | 1,4 | 78 | 14 |
* Частота встречаемости каждого отклонения от нормы основана на количестве пациентов. Для которых были доступны как исходные показатели. Так и показатели хотя бы одного лабораторного измерения в ходе исследования: группа комбинированной терапии пембролизумабом/акситинибом (диапазон: от 342 до 425 пациентов) и группа терапии сунитинибом (диапазон: от 345 до 422 пациентов).
1Оценивалась в соответствии с NCI сTCAE, v 4,03.
2С поправкой на альбумин.
3У двух пациентов с повышением показателя АЧТВ степени 3 также наблюдался побочный эффект в виде гепатотоксичности.
Терапия 2-й линии при лечении распространенного почечно-клеточного рака.
Медиана продолжительности лечения составляла 6,4 мес (диапазон: от 0,03 до 22,0 мес) для пациентов, получавших монотерапию акситинибом, и 5,0 мес (диапазон: от 0,03 до 20,1 мес) для пациентов, получавших терапию сорафенибом. Изменение дозы или временная отсрочка лечения по причине возникновения побочных эффектов произошли у 199/359 (55%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 220/355 (62%) пациентов, получавших терапию сорафенибом. Окончательное прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 34/359 (9%) пациентов, получавших терапию акситинибом, и у 46/355 (13%) пациентов, получавших терапию сорафенибом.
Наиболее частыми (≥20%) побочными эффектами. Наблюдавшимися после терапии акситинибом. Были диарея. АГ. Повышенная утомляемость. Снижение аппетита. Тошнота. Дисфония. Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (синдром кисть-стопа). Снижение массы тела. Рвота. Астения и запор.
В таблице 8 перечислены побочные эффекты, которые наблюдались у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом.
Таблица 8.
Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом.
| Побочный эффект1 | Акситиниб, N=359 | Сорафениб, N=355 | ||
| Любая степень2, % | Степень 3/4, % | Любая степень2, % | Степень 3/4, % | |
| Диарея | 55 | 11 | 53 | 7 |
| АГ | 40 | 16 | 29 | 11 |
| Повышенная утомляемость | 39 | 11 | 32 | 5 |
| Снижение аппетита | 34 | 5 | 29 | 4 |
| Тошнота | 32 | 3 | 22 | 1 |
| Дисфония | 31 | 0 | 14 | 0 |
| Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии | 27 | 5 | 51 | 16 |
| Снижение массы тела | 25 | 2 | 21 | 1 |
| Рвота | 24 | 3 | 17 | 1 |
| Астения | 21 | 5 | 14 | 3 |
| Запор | 20 | 1 | 20 | 1 |
| Гипотиреоз | 19 | <1 | 8 | 0 |
| Кашель | 15 | 1 | 17 | 1 |
| Воспаление слизистой оболочки | 15 | 1 | 12 | 1 |
| Артралгия | 15 | 2 | 11 | 1 |
| Стоматит | 15 | 1 | 12 | <1 |
| Одышка | 15 | 3 | 12 | 3 |
| Абдоминальная боль | 14 | 2 | 11 | 1 |
| Головная боль | 14 | 1 | 11 | 0 |
| Боль в конечностях | 13 | 1 | 14 | 1 |
| Кожная сыпь | 13 | <1 | 32 | 4 |
| Протеинурия | 11 | 3 | 7 | 2 |
| Дисгевзия | 11 | 0 | 8 | 0 |
| Сухость кожи | 10 | 0 | 11 | 0 |
| Диспепсия | 10 | 0 | 2 | 0 |
| Зуд | 7 | 0 | 12 | 0 |
| Алопеция | 4 | 0 | 32 | 0 |
| Эритема | 2 | 0 | 10 | <1 |
1Проценты представляют собой события, возникавшие по любой причине в ходе лечения.
2В соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 3,0.
Отдельные побочные эффекты (любой степени). О которых сообщалось у <10% пациентов. Получавших терапию акситинибом. Включали головокружение (9%). Боль в верхнем отделе живота (8%). Миалгию (7%). Обезвоживание (6%). Носовое кровотечение (6%). Анемию (4%). Геморрой (4%). Гематурию (3%). Шум в ушах (3%). Повышение активности липазы (3%). Глоссодинию (3%). Легочную эмболию (2%). Ректальное кровотечение (2%). Кровохарканье (2%). ТГВ (1%). Окклюзию/тромбоз вен сетчатки (1%). Полицитемию (1%) и транзиторную ишемическую атаку (1%).
В таблице 9 перечислены наиболее часто наблюдавшиеся отклонения от нормы лабораторных показателей, о которых сообщалось у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом.
Таблица 9.
Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию акситинибом или сорафенибом.
| Лабораторные показатели с отклонениями от нормы | N | Акситиниб | N | Сорафениб | ||
| Любая степень1, % | Степень 3/4, % | Любая степень1, % | Степень 3/4, % | |||
| Гематологические показатели | ||||||
| Снижение уровня Hb | 320 | 35 | <1 | 316 | 52 | 4 |
| Снижение количества лимфоцитов (абсолютное) | 317 | 33 | 3 | 309 | 36 | 4 |
| Снижение количества тромбоцитов | 312 | 15 | <1 | 310 | 14 | 0 |
| Снижение количества лейкоцитов | 320 | 11 | 0 | 315 | 16 | <1 |
| Биохимические показатели | ||||||
| Повышение уровня креатинина | 336 | 55 | 0 | 318 | 41 | <1 |
| Снижение уровня бикарбоната | 314 | 44 | <1 | 391 | 43 | 0 |
| Гипокальциемия | 336 | 39 | 1 | 319 | 59 | 2 |
| Повышение активности ЩФ | 336 | 30 | 1 | 319 | 34 | 1 |
| Гипергликемия | 336 | 28 | 2 | 319 | 23 | 2 |
| Повышение активности липазы | 338 | 27 | 5 | 319 | 46 | 15 |
| Повышение активности амилазы | 338 | 25 | 2 | 319 | 33 | 2 |
| Повышение активности АЛТ | 331 | 22 | <1 | 313 | 22 | 2 |
| Повышение активности АСТ | 331 | 20 | <1 | 311 | 25 | 1 |
| Гипернатриемия | 338 | 17 | 1 | 319 | 13 | 1 |
| Гипоальбуминемия | 337 | 15 | <1 | 319 | 18 | 1 |
| Гиперкалиемия | 333 | 15 | 3 | 314 | 10 | 3 |
| Гипогликемия | 336 | 11 | <1 | 319 | 8 | <1 |
| Гипонатриемия | 338 | 13 | 4 | 319 | 11 | 2 |
| Гипофосфатемия | 336 | 13 | 2 | 318 | 49 | 16 |
1В соответствии с Общими терминологическими критериями побочных реакций Национального института онкологии, версия 3,0.
Отдельные отклонения от нормы лабораторных показателей (любой степени). О которых сообщалось менее чем у 10% пациентов. Получавших терапию акситинибом. Включали повышение уровня Hb (выше ВГН) (9% для акситиниба по сравнению с 1% для сорафениба) и гиперкальциемию (6% для акситиниба по сравнению с 2% для сорафениба).
Данные пострегистрационного периода.
О следующих побочных эффектах сообщалось в ходе пострегистрационного периода применения акситиниба. Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера. Нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием акситиниба.
Со стороны сосудов. Аневризмы, расслоения и разрывы артерий (включая аорту).