ICD-10 codes
Description
Синдром Прадера-Вилли. Это редкое генетическое заболевание, которое характеризуется тяжелыми конституциональными, когнитивными и психическими расстройствами. Клиническая картина разнообразна, основными симптомами являются ожирение, задержка роста и умственная отсталость. Снижение мышечного тонуса и репродуктивная дисфункция - обычное явление. Окончательный диагноз ставится на основании молекулярно-генетического исследования. Специфического лечения не разработано. Симптоматическая терапия проводится по основным компонентам синдрома: назначение гипокалорийной диеты и гормональных препаратов, индивидуальные занятия у дефектолога и.
Additional facts
Синдром Прадера-Вилли (синдром гипотонии-ожирения) - одна из наиболее выраженных форм генетически детерминированного ожирения. Заболевание впервые было описано в 1956 г. швейцарскими педиатрами А. Прадером и Х. Вилли. Несмотря на генетическую природу, заболевание носит спорадический характер. По разным статистическим данным, распространенность синдрома составляет 1:15 000 - 1:25 000 новорожденных. Существенных гендерных различий нет.
Reasons
Патология развивается в результате мутации 15 хромосомы (сегмент q11.2-q13). Прямого наследования заболевания нет. Хромосомная аномалия возникает во время оплодотворения яйцеклетки, то есть во время обмена родительским генетическим материалом. В 65-75% случаев мутация связана с дефектом отцовской хромосомы, а в 25-35% - с наследованием обеих хромосом от матери. Факторы риска клинических проявлений хромосомной мутации неизвестны.
Pathogenesis
Патологические механизмы остаются малоизученными. Известно, что при этом заболевании наблюдается выраженный дисбаланс между процессами липолиза и синтеза жира в подкожно-жировой клетчатке со сдвигом в сторону последнего. Считается, что эндокринные нарушения играют важную роль в ожирении и задержке роста у детей с синдромом Прадера-Вилли.
Дисфункция ядер гипоталамуса приводит к снижению выработки многих гормонов, таких как гормон роста, гонадотропины, тиреотропный гормон и Падение концентрации гормона роста и половых гормонов, особенно в детском возрасте, способствует накоплению жировых отложений. Характерно повышение уровня пептидного гормона грелина - эндогенного стимулятора аппетита.
В генезе нервно-психических расстройств рассматривается роль низкого уровня нейротрофического фактора в головном мозге, который участвует в развитии и дифференцировке клеток центральной нервной системы и их функциональной активности. Гипопигментация кожи и волос происходит из-за подавленной функции тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах.
Дисфункция ядер гипоталамуса приводит к снижению выработки многих гормонов, таких как гормон роста, гонадотропины, тиреотропный гормон и Падение концентрации гормона роста и половых гормонов, особенно в детском возрасте, способствует накоплению жировых отложений. Характерно повышение уровня пептидного гормона грелина - эндогенного стимулятора аппетита.
В генезе нервно-психических расстройств рассматривается роль низкого уровня нейротрофического фактора в головном мозге, который участвует в развитии и дифференцировке клеток центральной нервной системы и их функциональной активности. Гипопигментация кожи и волос происходит из-за подавленной функции тирозиназы в волосяных фолликулах и меланоцитах.
Symptoms
Клинические проявления начинают проявляться уже на стадии внутриутробного развития. Наблюдается плохая подвижность плода, нарушение предлежания, преждевременные роды при рождении. Развивается тяжелая мышечная гипотензия. Явно ослаблены сосательный и глотательный рефлексы. Это затрудняет питание ребенка и приводит к недостаточному увеличению веса с возрастом. В некоторых случаях требуется кормление через зонд.
Чуть позже присоединяется наиболее характерный симптом - полифагия (патологически повышенный аппетит), в результате чего ребенок довольно быстро набирает вес и достигает ожирения, вплоть до болезненности. Жировые отложения возникают в основном на туловище и проксимальных отделах конечностей.
Тяжелые психоневрологические расстройства. Речь замедляется, интеллектуальные способности (память, концентрация внимания, последовательная обработка информации) значительно ниже возрастной нормы. В подростковом возрасте часто наблюдаются обсессивно-компульсивные расстройства, резкие перепады настроения и агрессивное поведение. Из-за недостаточного образования слюны зубы быстро разрушаются.
Гипогонадизм у мальчиков проявляется гипоплазией мошонки, микропенисом, крипторхизмом, у девочек - недоразвитием губ, поздним началом менструации или ее полным отсутствием. Возможны нарушения координации, мышечные судороги, косоглазие. Другие конституциональные изменения включают низкий рост, акромию (уменьшение размеров рук и ног). Типична гипопигментация кожи, светлые волосы.
Ассоциированные симптомы: Гипергликемия. Ограниченный словарный запас. Судороги в ногах.
Чуть позже присоединяется наиболее характерный симптом - полифагия (патологически повышенный аппетит), в результате чего ребенок довольно быстро набирает вес и достигает ожирения, вплоть до болезненности. Жировые отложения возникают в основном на туловище и проксимальных отделах конечностей.
Тяжелые психоневрологические расстройства. Речь замедляется, интеллектуальные способности (память, концентрация внимания, последовательная обработка информации) значительно ниже возрастной нормы. В подростковом возрасте часто наблюдаются обсессивно-компульсивные расстройства, резкие перепады настроения и агрессивное поведение. Из-за недостаточного образования слюны зубы быстро разрушаются.
Гипогонадизм у мальчиков проявляется гипоплазией мошонки, микропенисом, крипторхизмом, у девочек - недоразвитием губ, поздним началом менструации или ее полным отсутствием. Возможны нарушения координации, мышечные судороги, косоглазие. Другие конституциональные изменения включают низкий рост, акромию (уменьшение размеров рук и ног). Типична гипопигментация кожи, светлые волосы.
Ассоциированные симптомы: Гипергликемия. Ограниченный словарный запас. Судороги в ногах.
Possible complications
Преобладающее количество осложнений синдрома Прадера-Вилли связано с патологическим ожирением. Избыток жира в организме способствует раннему развитию инсулинорезистентности, метаболического синдрома и сахарного диабета типа 2. Неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз) не редкость. Большое скопление жира на шее вызывает сужение дыхательных путей.
В результате более половины пациентов (55-60%) страдают синдромом обструктивного апноэ во сне, что, в свою очередь, резко увеличивает риск повышенного артериального давления, инсульта, потенциально аритмии. Ожирение также вызывает гиповентиляцию альвеол и чрезмерную нагрузку на правую часть сердца, что приводит к правожелудочковой сердечной недостаточности.
Из-за пониженной минеральной плотности костей любые травмы могут привести к переломам. Практически все пациенты страдают первичным бесплодием. Часто встречаются вирусные инфекции верхних дыхательных путей, бронхит и пневмония. Есть свидетельства того, что вероятность развития лейкемии и других видов рака увеличивается с PV.
В результате более половины пациентов (55-60%) страдают синдромом обструктивного апноэ во сне, что, в свою очередь, резко увеличивает риск повышенного артериального давления, инсульта, потенциально аритмии. Ожирение также вызывает гиповентиляцию альвеол и чрезмерную нагрузку на правую часть сердца, что приводит к правожелудочковой сердечной недостаточности.
Из-за пониженной минеральной плотности костей любые травмы могут привести к переломам. Практически все пациенты страдают первичным бесплодием. Часто встречаются вирусные инфекции верхних дыхательных путей, бронхит и пневмония. Есть свидетельства того, что вероятность развития лейкемии и других видов рака увеличивается с PV.
Diagnostics
Пациенты с синдромом Прадера-Вилли находятся под наблюдением педиатров и генетиков. При общем осмотре особое внимание уделяется ослаблению мышечного тонуса и сухожильных рефлексов, изменениям конституции - ожирению, низкорослости. Дополнительный экзамен включает в себя следующие исследования:
• Анализы крови. В биохимическом анализе часто обнаруживается повышение концентрации глюкозы и печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Наблюдается снижение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), половых гормонов (тестостерон, эстроген), гормона роста.
• Денситометрия. При проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии определяются признаки остеопении или остеопороза - показатели плотности костной ткани ниже средней максимальной костной массы более чем на 2,5 SD.
• Установление наличия СОАС. Поскольку обструктивное апноэ во сне представляет угрозу для здоровья и жизни, все пациенты с подозрением на СПВ проходят сердечно-легочный мониторинг и полисомнографию, которые показывают высокую частоту дыхательной недостаточности и скорость десатурации.
• Генетические исследования. Обнаружение микроделеций 15q11-13 с помощью полимеразной цепной реакции, кариотипирования или флуоресцентной гибридизации является основным проверочным тестом для надежного диагноза.
Дифференциальный диагноз ставится при заболеваниях, которые сопровождаются тяжелой мышечной гипотензией и задержкой нервно-психического развития - синдромом Опица-Фриаса, миопатиями, атрофией позвоночника. Кроме того, PV-синдром отличается от других наследственных форм ожирения (жировая дистрофия, синдром Лоуренса-Муна).
• Анализы крови. В биохимическом анализе часто обнаруживается повышение концентрации глюкозы и печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). Наблюдается снижение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ), половых гормонов (тестостерон, эстроген), гормона роста.
• Денситометрия. При проведении двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии определяются признаки остеопении или остеопороза - показатели плотности костной ткани ниже средней максимальной костной массы более чем на 2,5 SD.
• Установление наличия СОАС. Поскольку обструктивное апноэ во сне представляет угрозу для здоровья и жизни, все пациенты с подозрением на СПВ проходят сердечно-легочный мониторинг и полисомнографию, которые показывают высокую частоту дыхательной недостаточности и скорость десатурации.
• Генетические исследования. Обнаружение микроделеций 15q11-13 с помощью полимеразной цепной реакции, кариотипирования или флуоресцентной гибридизации является основным проверочным тестом для надежного диагноза.
Дифференциальный диагноз ставится при заболеваниях, которые сопровождаются тяжелой мышечной гипотензией и задержкой нервно-психического развития - синдромом Опица-Фриаса, миопатиями, атрофией позвоночника. Кроме того, PV-синдром отличается от других наследственных форм ожирения (жировая дистрофия, синдром Лоуренса-Муна).
Treatment
Пациенты должны быть помещены в детское отделение. Эффективных методов этиотропной терапии не разработано, все лечебные мероприятия симптоматические. Для борьбы с гипотонией назначают сеансы массажа и методы физиотерапевтического воздействия. Рекомендуются курсы логопеда, дефектолога, психотерапевта. Другие методы лечения синдрома Прадера-Вилли:
• Диета. Основное внимание уделяется изменениям в диете. Ограничьте употребление продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Общая дневная калорийность питания должна составлять 1000-1200 ккал. Лекарства, подавляющие аппетит, не используются, поскольку они малоэффективны у пациентов с синдромом PV.
• заместительная гормональная терапия. Подкожное введение рекомбинантного соматотропного гормона рекомендуется в раннем детстве, даже до возникновения ожирения. Для восстановления репродуктивной функции используются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин).
• сPAP-терапия. Для лечения синдрома обструктивного апноэ наиболее успешным методом является использование специального устройства для автоматической интраназальной вентиляции легких, которое создает постоянное положительное давление в верхних дыхательных путях.
• Антиостеопоротическое лечение. При низком уровне плотности костей для предотвращения патологических переломов назначают витамин D (холекальциферол), препараты кальция, бисфосфонаты (золедроновая кислота).
При наличии определенных показаний (удлинение мягкого неба, гипертрофия миндалин) проводится хирургическая коррекция по устранению ОАС - увулопалатофарингопластика, заключающаяся в иссечении части мягкого неба, тонзиллэктомии, формировании швов, натягивающих заднюю стенку глотки. Вероятность рецидива после операции составляет около 50%.
Если не удается добиться похудания консервативными методами, прибегают к бариатрической операции - бандажированию желудка, обходному желудочному анастомозу. Сохранение крипторхизма к концу 1-го года жизни свидетельствует об оперативном устранении патологии. Орчипесси - производится прикрепление яичка к мошонке швами.
В настоящее время ведется разработка новых препаратов для лечения синдрома PV. Имеются обнадеживающие результаты клинических испытаний с использованием агониста рецепторов окситоцина карбетоцина. Предлагается воздействовать на кишечную микробиоту больных детей пробиотическими препаратами. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных вещество UNC0642, активирующее гены в нужном участке хромосомы 15, показало терапевтический эффект.
• Диета. Основное внимание уделяется изменениям в диете. Ограничьте употребление продуктов с высоким содержанием насыщенных жиров и легкоусвояемых углеводов. Общая дневная калорийность питания должна составлять 1000-1200 ккал. Лекарства, подавляющие аппетит, не используются, поскольку они малоэффективны у пациентов с синдромом PV.
• заместительная гормональная терапия. Подкожное введение рекомбинантного соматотропного гормона рекомендуется в раннем детстве, даже до возникновения ожирения. Для восстановления репродуктивной функции используются аналоги гонадотропин-рилизинг-гормона (гозерелин).
• сPAP-терапия. Для лечения синдрома обструктивного апноэ наиболее успешным методом является использование специального устройства для автоматической интраназальной вентиляции легких, которое создает постоянное положительное давление в верхних дыхательных путях.
• Антиостеопоротическое лечение. При низком уровне плотности костей для предотвращения патологических переломов назначают витамин D (холекальциферол), препараты кальция, бисфосфонаты (золедроновая кислота).
При наличии определенных показаний (удлинение мягкого неба, гипертрофия миндалин) проводится хирургическая коррекция по устранению ОАС - увулопалатофарингопластика, заключающаяся в иссечении части мягкого неба, тонзиллэктомии, формировании швов, натягивающих заднюю стенку глотки. Вероятность рецидива после операции составляет около 50%.
Если не удается добиться похудания консервативными методами, прибегают к бариатрической операции - бандажированию желудка, обходному желудочному анастомозу. Сохранение крипторхизма к концу 1-го года жизни свидетельствует об оперативном устранении патологии. Орчипесси - производится прикрепление яичка к мошонке швами.
В настоящее время ведется разработка новых препаратов для лечения синдрома PV. Имеются обнадеживающие результаты клинических испытаний с использованием агониста рецепторов окситоцина карбетоцина. Предлагается воздействовать на кишечную микробиоту больных детей пробиотическими препаратами. В экспериментальных исследованиях на лабораторных животных вещество UNC0642, активирующее гены в нужном участке хромосомы 15, показало терапевтический эффект.
Forecast
Пациенты, страдающие синдромом PV, имеют ожидаемую продолжительность жизни 60-70 лет при своевременной диагностике и соответствующем лечении. При отсутствии профилактических мер смерть может наступить в возрасте 4-5 лет от сердечно-легочной недостаточности. В 50% случаев причиной смерти является синдром обструктивного апноэ во сне и связанные с ним сердечно-сосудистые нарушения.
Реже пациенты умирают от тяжелых респираторных инфекций. Единственный способ предотвратить болезнь - это пренатальная диагностика и прерывание беременности. Основная роль отводится вторичной профилактике - предотвращению осложнений заболевания, например, вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции.
Реже пациенты умирают от тяжелых респираторных инфекций. Единственный способ предотвратить болезнь - это пренатальная диагностика и прерывание беременности. Основная роль отводится вторичной профилактике - предотвращению осложнений заболевания, например, вакцинации против гриппа и пневмококковой инфекции.
References
1. Синдром Прадера-Вилли у детей: новое в этиологии, патогенезе и лечении/ Казанцева Л.З., Новиков П.В., Семячкина А.Н., Николаева Е.А., Курбатов М.Б., Добрыкина Э.В. Российский вестник перинатологии и педиатрии - 1999 - №4.
2. Синдром Прадера-Вилли в Беларуси: генетическая структура и фенотипическая характеристика/ Хурс О.И., Политыко А.Д., Румянцева Н.В. и //Известия Национальной Академии наук Беларуси - 2010 - № 1.
3. сlinical report-health supervision for сhildren with Prader-Willi Syndrome, the сommittee on Genetics/ McCandless S.E. Pediatrics - 2011 - №1.
4. Prader-Willi syndrome: clinical and genetic fi ndings/ вutler M.G., Thompson T. Endocrinologist - 2000 - №10.
2. Синдром Прадера-Вилли в Беларуси: генетическая структура и фенотипическая характеристика/ Хурс О.И., Политыко А.Д., Румянцева Н.В. и //Известия Национальной Академии наук Беларуси - 2010 - № 1.
3. сlinical report-health supervision for сhildren with Prader-Willi Syndrome, the сommittee on Genetics/ McCandless S.E. Pediatrics - 2011 - №1.
4. Prader-Willi syndrome: clinical and genetic fi ndings/ вutler M.G., Thompson T. Endocrinologist - 2000 - №10.