Active ingredients
- Atezolizumab (1200 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01FF05 Атезолизумаб.
Used in the treatment of
- C67 Malignant neoplasm of bladder
- C65 Malignant neoplasm of renal pelvis
- C66 Malignant neoplasm of ureter
- C50 Malignant neoplasm of breast
- C43 Malignant melanoma of skin
- C34.9 Malignant neoplasm, bronchus or lung, unspecified
- C22.0 Malignant neoplasm, liver cell carcinoma
- C68.0 Malignant neoplasm, urethra
- C68 Malignant neoplasm of other and unspecified urinary organs
Composition
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. (14/20 мл) |
| действующее вещество: | |
| атезолизумаб | 840/1200 мг |
| вспомогательные вещества: L-гистидин - 43,4/62 мг; уксусная кислота ледяная - 11,5/16,5 мг; сахароза - 575,1/821,6 мг; полисорбат 20 - 5,6/8 мг; вода для инъекций - до 14/20 мл |
Description of the dosage form
Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до коричневато-желтого цвета.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг/мл. По 1200 мг/20 мл или 840 мг/14 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ/Ф. США/ЯФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированном фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 60 мг/мл. По 1200 мг/20 мл или 840 мг/14 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ/Ф. США/ЯФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированном фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и в7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.
Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса IgG1 с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и в7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.
Мутации в кодоне 600 (V600) гена вRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog в1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митогенактивируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK-пути посредством ингибиторов вRAF и MEK (митогенактивируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. В животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.
Иммуногенность.
При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13,1-36,4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАA) отмечались у 4,3-19,7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Доклинические данные безопасности.
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Генотоксичность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.
Репродуктивная токсичность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит, и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.
При связывании лиганда PD-L1 (лиганд рецептора программируемой клеточной смерти 1, также называемого PD-1) с рецепторами PD-1 и в7.1, находящимися на Т-лимфоцитах, происходит угнетение цитотоксической активности Т-лимфоцитов. Данное угнетение происходит посредством ингибирования пролиферации T-лимфоцитов и продукции цитокинов. PD-L1 может экспрессироваться на опухолевых клетках и инфильтрирующих опухоль иммунных клетках и участвовать в подавлении противоопухолевого иммунного ответа в микроокружении опухоли.
Атезолизумаб - это гуманизированное моноклональное антитело из класса IgG1 с видоизмененным Fc-фрагментом, которое непосредственно связывается с PD-L1 и блокирует его взаимодействие с рецепторами PD-1 и в7.1. Таким образом, атезолизумаб способствует прекращению опосредованного PD-L1/PD-1 подавления иммунного ответа и вызывает реактивацию противоопухолевого иммунитета. Атезолизумаб не затрагивает взаимодействие рецептора PD-1 с лигандом PD-L2. Блокада рецептора PD-L1 у мышей с генетически родственными моделями опухолей приводит к уменьшению опухолевого роста.
Мутации в кодоне 600 (V600) гена вRAF (v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog в1) вызывают гиперактивацию сигнального пути MAPK (митогенактивируемой протеинкиназы), что приводит к пролиферации опухолевых клеток, повышению их выживаемости и подавлению их распознавания иммунной системой. Двойное ингибирование MAPK-пути посредством ингибиторов вRAF и MEK (митогенактивируемая внеклеточная сигнал-регулируемая киназа) подавляет опухолевый рост и повышает иммуногенность опухоли. Это происходит за счет улучшения презентации антигена при увеличении инфильтрации Т-лимфоцитов в опухоль. В животных моделях добавление атезолизумаба к кобиметинибу и вемурафенибу в дальнейшем уменьшает опухолевый рост и приводит к более высокой клеточной инфильтрации и активации по сравнению с применением только таргетной терапии.
Иммуногенность.
При применении атезолизумаба возможно развитие реакции со стороны иммунной системы. Положительные результаты анализа на возникшие после начала терапии антитела к атезолизумабу (ATA) отмечались у 13,1-36,4% пациентов. Положительные результаты анализа на нейтрализующие антитела к атезолизумабу (НАA) отмечались у 4,3-19,7% пациентов. Статус АТА и НАА не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику, эффективность или безопасность атезолизумаба. Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность метода, методология проведения анализа, а также обращение с образцами и время их забора, прием сопутствующих препаратов и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты встречаемости антител к препарату Тецентрик и частоты встречаемости антител к другим препаратам может быть некорректным.
Доклинические данные безопасности.
Канцерогенность. Канцерогенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Генотоксичность. Мутагенный потенциал атезолизумаба не исследовался.
Влияние на фертильность. Исследования фертильности при применении атезолизумаба не проводились. Тем не менее в рамках исследования хронической токсичности у яванских макак было выявлено, что препарат Тецентрик оказывал влияние на менструальный цикл у всех самок обезьян, получавших дозу препарата 50 мг/кг, что проявлялось нерегулярностью цикла во время фазы дозирования и коррелировало с отсутствием вновь сформированного желтого тела в яичниках при терминальной некропсии. Данный эффект был обратим после отмены препарата. Влияние на мужские репродуктивные органы не отмечалось.
Репродуктивная токсичность. Исследования тератогенности или токсичности в отношении репродуктивной системы при применении препарата Тецентрик не проводились. Установлено, что путь передачи сигнала PD-L1/PD-1 является ключевым для установления иммунологической толерантности материнского организма к плоду, а значит, и для выживаемости плода во время беременности. Ожидается, что применение препарата Тецентрик будет оказывать неблагоприятное влияние на течение беременности, а также подвергать плод риску и потенциально вызывать гибель эмбриона.
Pharmacokinetics
Фармакокинетические параметры атезолизумаба при введении в дозе 840 мг 1 раз в 2 нед и дозе 1200 мг 1 раз в 3 нед сопоставимы.
Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0,01-20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 нед, а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 нед у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг.
Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. Согласно фармакокинетическому моделированию, общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 нед, 1200 мг каждые 3 нед и 1680 мг каждые 4 нед. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 нед при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3,3.
На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной кооперативной группы исследования рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.
Всасывание. Препарат Тецентрик вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, dVd в центральной камере (V1) составляет 3,28 л, а Vss - 6,91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм. Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс атезолизумаба составляет 0,2 л/день, а среднестатистический T1/2 - 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, у пациентов от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов младше 65 лет, 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось ( см «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ (рСКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степеней тяжести по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба ( см «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ ВГН и активность АСТ better ВГН или концентрация билирубина >1,0-1,5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1,5-3,0×ВГН при любой активности АСТ).
Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3,0×ВГН при любой активности АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) ( см «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Фармакокинетика атезолизумаба изучалась при применении доз 0,01-20 мг/кг и фиксированной дозы 1200 мг каждые 3 нед, а также фиксированной дозы 840 мг каждые 2 нед у различных пациентов. Экспозиция атезолизумаба повышалась пропорционально дозе в диапазоне доз от 1 до 20 мг/кг.
Фармакокинетика атезолизумаба описана с использованием линейной двухкамерной модели распределения с элиминацией первого порядка для диапазона доз 1-20 мг/кг. Согласно фармакокинетическому моделированию, общая экспозиция атезолизумаба была сопоставима при применении в дозе 840 мг каждые 2 нед, 1200 мг каждые 3 нед и 1680 мг каждые 4 нед. При этом равновесное состояние достигалось через 6-9 нед при многократном введении атезолизумаба. Коэффициент максимального системного накопления для различных режимов дозирования составляет 3,3.
На основании анализа экспозиции, данных профиля эффективности и безопасности следующие факторы не оказывали клинически значимого эффекта: возраст 21-89 лет, масса тела, пол, наличие АТА, уровень альбумина, опухолевая нагрузка, нарушение функции почек, нарушение функции печени легкой степени тяжести, уровень экспрессии PD-L1 или статус по шкале ECOG (шкала Восточной кооперативной группы исследования рака), а также регион или этническая принадлежность пациента.
Всасывание. Препарат Тецентрик вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение. Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, dVd в центральной камере (V1) составляет 3,28 л, а Vss - 6,91 л у среднестатистического пациента.
Метаболизм. Исследований метаболизма атезолизумаба не проводилось. Как и другие антитела, атезолизумаб преимущественно подвергается катаболизму.
Выведение. Клиренс атезолизумаба составляет 0,2 л/день, а среднестатистический T1/2 - 27 дней (согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики).
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого возраста. У пациентов пожилого возраста отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, у пациентов от 21 года до 89 лет возраст не оказывает значимого влияния на фармакокинетику атезолизумаба. Клинически значимых различий фармакокинетики атезолизумаба у пациентов младше 65 лет, 65-75 лет и пациентов старше 75 лет не наблюдалось ( см «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба не проводилось.
Согласно результатам анализа популяционной фармакокинетики, не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (расчетная СКФ (рСКФ) 60-89 мл/мин/1,73 м2) или средней (рСКФ 30-59 мл/мин/1,73 м2) степеней тяжести по сравнению с этими показателями у пациентов с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м2). Нарушение функции почек тяжелой степени (рСКФ 15-29 мл/мин/1,73 м2) отмечалось у небольшого количества пациентов в клинических исследованиях, в связи с чем неизвестно, оказывает ли тяжелая почечная недостаточность влияние на фармакокинетику атезолизумаба ( см «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Пациенты с нарушением функции печени. Отдельных исследований фармакокинетики атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Не наблюдалось клинически значимых различий клиренса атезолизумаба у пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (концентрация билирубина ≤ ВГН и активность АСТ better ВГН или концентрация билирубина >1,0-1,5×ВГН при любой активности АСТ) или средней степени тяжести (концентрация билирубина >1,5-3,0×ВГН при любой активности АСТ).
Данные для пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (концентрация билирубина >3,0×ВГН при любой активности АСТ) отсутствуют. Нарушение функции печени определялось в соответствии с критериями Национального института рака (NCI) ( см «Способ применения и дозы», Особые указания по дозированию).
Indications for use
Уротелиальный рак.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов, которые ранее получали платиносодержащую химиотерапию;
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1 ≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Немелкоклеточный рак легкого.
Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.
Немелкоклеточный рак легкого стадий II-IIIA (система стадирования UICC/AJCC, 7-я редакция) с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли в качестве адъювантной терапии после полной хирургической резекции и последующей химиотерапии на основе препаратов платины.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.
- метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1; ≥10% на иммунокомпетентных клетках. Инфильтрирующих ткань опухоли. При отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации. В первой линии терапии;
- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны также получить таргетную терапию перед началом терапии препаратом Тецентрик.
Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1.
- метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом. Паклитакселом и карбоплатином показан только после неэффективности соответствующей таргетной терапии;
- метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK-геномной опухолевой мутации.
Мелкоклеточный рак легкого.
Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.
Распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в 1-й линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Тройной негативный рак молочной железы.
Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов.
Неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в комбинации с наб-паклитакселом. При наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках. Инфильтрирующих ткань опухоли. У пациентов без предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
Гепатоцеллюлярная карцинома.
Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов.
Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Меланома.
Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.
Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF-V600-мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака у взрослых пациентов.
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак у пациентов, которые ранее получали платиносодержащую химиотерапию;
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак с наличием экспрессии PD-L1 ≥5% на иммунокомпетентных клетках, инфильтрирующих ткань опухоли, при невозможности лечения цисплатином;
- местнораспространенный или метастатический уротелиальный рак при невозможности проведения любой платиносодержащей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Немелкоклеточный рак легкого.
Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.
Немелкоклеточный рак легкого стадий II-IIIA (система стадирования UICC/AJCC, 7-я редакция) с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли в качестве адъювантной терапии после полной хирургической резекции и последующей химиотерапии на основе препаратов платины.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.
- метастатический немелкоклеточный рак легкого с наличием экспрессии PD-L1 ≥50% на клетках опухоли или при наличии экспрессии PD-L1; ≥10% на иммунокомпетентных клетках. Инфильтрирующих ткань опухоли. При отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации. В первой линии терапии;
- местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого после предшествующей химиотерапии независимо от уровня экспрессии PD-L1. Пациенты с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией должны также получить таргетную терапию перед началом терапии препаратом Тецентрик.
Комбинированная терапия метастатического неплоскоклеточного немелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов независимо от уровня экспрессии PD-L1.
- метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии. У пациентов с немелкоклеточным раком легкого с EGFR или ALK геномной опухолевой мутацией препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом. Паклитакселом и карбоплатином показан только после неэффективности соответствующей таргетной терапии;
- метастатический неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином в первой линии терапии при отсутствии EGFR или ALK-геномной опухолевой мутации.
Мелкоклеточный рак легкого.
Комбинированная терапия мелкоклеточного рака легкого у взрослых пациентов.
Распространенный мелкоклеточный рак легкого в комбинации с карбоплатином и этопозидом в 1-й линии терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Тройной негативный рак молочной железы.
Комбинированная терапия неоперабельного местнораспространенного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых пациентов.
Неоперабельный местнораспространенный или метастатический тройной негативный рак молочной железы в комбинации с наб-паклитакселом. При наличии экспрессии PD-L1 ≥1% на иммунокомпетентных клетках. Инфильтрирующих ткань опухоли. У пациентов без предшествующей химиотерапии по поводу метастатического заболевания.
Гепатоцеллюлярная карцинома.
Комбинированная терапия гепатоцеллюлярной карциномы у взрослых пациентов.
Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом у пациентов без предшествующей системной терапии независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Меланома.
Комбинированная терапия неоперабельной или метастатической меланомы у взрослых пациентов.
Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF-V600-мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф независимо от уровня экспрессии PD-L1.
Contraindications
Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).
С осторожностью: нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность АСТ) степени (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались). Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались). Нарушение функции почек тяжелой степени. Тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).
С осторожностью: нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность АСТ) степени (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались). Аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались). Нарушение функции почек тяжелой степени. Тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.
Use during pregnancy and lactation
Фертильность. Согласно результатам исследований у животных, препарат Тецентрик может оказывать влияние на фертильность у женщин с сохранной репродуктивной функцией.
Контрацепция. Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик и в течение минимум 5 мес после последней инфузии препарата ( см «Особые указания», «Фармакодинамика», Репродуктивная токсичность).
Беременность. Применение препарата Тецентрик может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.
Клинические исследования препарата Тецентрик у беременных женщин не проводились.
Препарат Тецентрик не следует применять во время беременности ( см «Фармакодинамика», Репродуктивная токсичность).
Применение препарата Тецентрик в ходе родов и родоразрешения не изучалось.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик.
Контрацепция. Женщины с сохранной репродуктивной функцией должны использовать высокоэффективные методы контрацепции и принимать активные меры для предотвращения беременности в период лечения препаратом Тецентрик и в течение минимум 5 мес после последней инфузии препарата ( см «Особые указания», «Фармакодинамика», Репродуктивная токсичность).
Беременность. Применение препарата Тецентрик может оказывать отрицательное воздействие на плод в силу механизма действия. Исследования на животных показали, что ингибирование пути PD-L1/PD-1 может приводить к повышенному риску иммуноопосредованного отторжения развивающегося плода и его гибели. Необходимо проинформировать беременную женщину о наличии риска для плода.
Клинические исследования препарата Тецентрик у беременных женщин не проводились.
Препарат Тецентрик не следует применять во время беременности ( см «Фармакодинамика», Репродуктивная токсичность).
Применение препарата Тецентрик в ходе родов и родоразрешения не изучалось.
Период грудного вскармливания. Неизвестно, выводится ли атезолизумаб с грудным молоком. Влияние препарата на образование грудного молока или присутствие препарата Тецентрик в грудном молоке не исследовались. Поскольку возможность отрицательного воздействия на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, неизвестна, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо применение препарата Тецентрик.
Method of drug use and dosage
В/в.
Общие рекомендации.
Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
Препарат Тецентрик должен вводиться медицинским персоналом.
Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Важно. Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде в/в инфузии.
Важно. Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.
Важно. Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.
Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 мин.
При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.
Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет:
- 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 нед или.
- 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 нед или.
- 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 нед.
Монотерапия препаратом Тецентрик .
Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1 в следующих случаях:
- до начала терапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака при невозможности лечения цисплатином;
- до начала адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого;
- до начала терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака и монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, в течение 1 года, при отсутствии рецидива заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Комбинированная терапия препаратом Тецентрик.
Рекомендации по дозированию также следует смотреть в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик следует вводить перед в/в комбинированной терапией.
Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.
Начальная доза. Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяются каждые 3 нед в течение 4 или 6 циклов.
Поддерживающая доза (следует за начальной). Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяется каждые 3 нед.
Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином.
Начальная доза. Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяются каждые 3 нед в течение 4 или 6 циклов. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяются в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяется в 8-й и 15-й дни.
Поддерживающая доза (следует за начальной). Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом.
Начальная доза. Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяются в виде в/в инфузии каждые 3 нед на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяются в 1-й день каждого цикла. Далее этопозид также применяется на 2-й и 3-й дни цикла.
Поддерживающая доза (следует за начальной). Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%).
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяется в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Препарат Тецентрик применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяется в течение как минимум 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб-паклитаксела.
Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.
Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF-V600-мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф.
Препарат Котеллик применяется внутрь в дозе 60 мг/сут (с 1-го по 21-й дни терапии, 7 дней перерыв).
Препарат Зелбораф применяется внутрь в дозе 720 мг 2 раза в сутки.
Перед началом терапии препаратом Тецентрик пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик (внутрь 60 мг/сут (с 1-го по 21-й дни терапии, 7 дней перерыв) и Зелбораф (внутрь 960 мг 2 раза в сутки (с 1-го по 21-й дни) и 720 мг внутрь 2 раза в сутки (с 22-го по 28-й дни). Перед применением комбинированной терапии должен быть проведен валидированный тест на наличие вRAF-V600-мутации.
Препараты Тецентрик, Зелбораф и Котеллик применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Пропуск в плановом введении.
При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.
Коррекция дозы.
Снижение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.
Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях (НР).
Таблица 1.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных НР.
Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0..
1Терапия может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 нед, а также после снижения дозы ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут.
2Терапия может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 нед, а также после снижения дозы ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут при условии, что состояние пациента стабильно при приеме заместительной терапии.
При возникновении иных иммуноопосредованных НР (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).
При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 нед, а также после снижения дозы ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут перорально.
Терапию препаратом Тецентрик необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных НР 4-й степени тяжести или невозможности снизить дозу ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут в течение 12 нед после возникновения соответствующих реакций.
Особые указания по дозированию.
Дети. Препарат Тецентрик не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Пожилой и старческий возраст. Коррекции дозы препарата Тецентрик у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучалось.
Нарушение функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Тецентрик.
Важно. Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.
Важно. Смешивать препарат Тецентрик с другими препаратами нельзя.
Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Приготовление раствора 1680 мг.
1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик из двух флаконов.
2. Развести препарат в инфузионном пакете из ПВХ, ПЭ, полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.
3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.
4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.
Приготовление раствора 1200 мг.
1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик из флакона.
2. Развести препарат в инфузионном пакете из ПВХ, ПЭ, полиолефина или ПП, содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4,4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.
Приготовление раствора 840 мг.
1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик из флакона.
2. Развести препарат в инфузионном пакете из ПВХ, ПЭ, полиолефина или ПП, содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3,18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.
С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.
В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C или 8 ч при комнатной температуре (≤30 °С). Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.
Совместимость.
Препарат Тецентрик совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из ПВХ, ПЭ или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.
Общие рекомендации.
Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом.
Препарат Тецентрик должен вводиться медицинским персоналом.
Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Важно. Препарат Тецентрик необходимо вводить только в виде в/в инфузии.
Важно. Вводить препарат Тецентрик струйно или болюсно нельзя.
Важно. Одновременно вводить другие медицинские препараты через одну инфузионную систему нельзя.
Первую дозу препарата Тецентрик необходимо вводить в течение 60 мин.
При хорошей переносимости первой инфузии все последующие инфузии можно проводить в течение 30 мин.
Рекомендуемая доза препарата Тецентрик составляет:
- 840 мг в виде в/в инфузии каждые 2 нед или.
- 1200 мг в виде в/в инфузии каждые 3 нед или.
- 1680 мг в виде в/в инфузии каждые 4 нед.
Монотерапия препаратом Тецентрик .
Для решения вопроса о целесообразности терапии препаратом Тецентрик пациентам следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1 в следующих случаях:
- до начала терапии местнораспространенного или метастатического уротелиального рака при невозможности лечения цисплатином;
- до начала адъювантной терапии немелкоклеточного рака легкого;
- до начала терапии метастатического немелкоклеточного рака легкого при отсутствии EGFR или ALK геномной опухолевой мутации, в первой линии терапии.
Монотерапия местнораспространенного или метастатического уротелиального рака и монотерапия местнораспространенного или метастатического немелкоклеточного рака легкого.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Адъювантная монотерапия немелкоклеточного рака легкого.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии, в течение 1 года, при отсутствии рецидива заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Комбинированная терапия препаратом Тецентрик.
Рекомендации по дозированию также следует смотреть в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. В случае применения в один день, препарат Тецентрик следует вводить перед в/в комбинированной терапией.
Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином.
Начальная доза. Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин применяются каждые 3 нед в течение 4 или 6 циклов.
Поддерживающая доза (следует за начальной). Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Бевацизумаб применяется каждые 3 нед.
Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности. Бевацизумаб применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Неплоскоклеточный немелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом и карбоплатином.
Начальная доза. Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяются каждые 3 нед в течение 4 или 6 циклов. Наб-паклитаксел и карбоплатин применяются в 1-й день каждого 21-дневного цикла. Наб-паклитаксел дополнительно применяется в 8-й и 15-й дни.
Поддерживающая доза (следует за начальной). Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Распространенный мелкоклеточный рак легкого в первой линии терапии в комбинации с карбоплатином и этопозидом.
Начальная доза. Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Карбоплатин и этопозид применяются в виде в/в инфузии каждые 3 нед на протяжении 4 циклов. Карбоплатин и этопозид применяются в 1-й день каждого цикла. Далее этопозид также применяется на 2-й и 3-й дни цикла.
Поддерживающая доза (следует за начальной). Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии без сопутствующего применения химиотерапии. Препарат Тецентрик применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Тройной негативный рак молочной железы в первой линии терапии в комбинации с наб-паклитакселом (экспрессия PD-L1 ≥1%).
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Наб-паклитаксел применяется в дозе 100 мг/м2 в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла. Препарат Тецентрик применяется до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
При отсутствии признаков прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности наб-паклитаксел применяется в течение как минимум 6 циклов. Терапия препаратом Тецентрик может продолжаться даже в случае развития неприемлемой токсичности наб-паклитаксела.
Для решения вопроса о назначении препарата Тецентрик в первой линии терапии пациентам с тройным негативным раком молочной железы следует пройти валидированный тест на экспрессию PD-L1.
Неоперабельная гепатоцеллюлярная карцинома в комбинации с бевацизумабом.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии. Бевацизумаб применяется в дозе 15 мг/кг каждые 3 нед в виде в/в инфузии. Препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом применяется до момента утраты клинического эффекта или развития признаков неприемлемой токсичности.
Неоперабельная или метастатическая меланома с вRAF-V600-мутацией в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф.
Препарат Тецентрик применяется согласно схеме, указанной выше, в виде в/в инфузии в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф.
Препарат Котеллик применяется внутрь в дозе 60 мг/сут (с 1-го по 21-й дни терапии, 7 дней перерыв).
Препарат Зелбораф применяется внутрь в дозе 720 мг 2 раза в сутки.
Перед началом терапии препаратом Тецентрик пациенты должны завершить 28-дневный курс терапии препаратами Котеллик (внутрь 60 мг/сут (с 1-го по 21-й дни терапии, 7 дней перерыв) и Зелбораф (внутрь 960 мг 2 раза в сутки (с 1-го по 21-й дни) и 720 мг внутрь 2 раза в сутки (с 22-го по 28-й дни). Перед применением комбинированной терапии должен быть проведен валидированный тест на наличие вRAF-V600-мутации.
Препараты Тецентрик, Зелбораф и Котеллик применяются до прогрессирования заболевания или развития признаков неприемлемой токсичности.
Пропуск в плановом введении.
При пропуске в плановом введении препарата Тецентрик необходимо в кратчайшие сроки ввести препарат в рекомендуемой дозе. График введений препарата Тецентрик должен быть скорректирован с целью поддержания соответствующего интервала между введениями.
Коррекция дозы.
Снижение дозы препарата Тецентрик не рекомендуется.
Коррекция режима дозирования при иммуноопосредованных нежелательных реакциях (НР).
Таблица 1.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при отдельных НР.
| НР | Степень тяжести | Коррекция терапии |
| Пневмонит | 2-я степень | Приостановить терапию1 препаратом Тецентрик |
| 3-я или 4-я степень | Полностью прекратить лечение препаратом Тецентрик | |
| Гепатит (пациенты без гепатоцеллюлярной карциномы) | 2-я степень (активность АЛТ или АСТ в 3-5 раз превышает ВГН, или билирубин в крови в 1,5-3 раза превышает ВГН) | |
| 3-я или 4-я степень (активность АЛТ или АСТ в >5 раз превышает ВГН, или билирубин в крови в >3 раза превышает ВГН) | ||
| Гепатит (пациенты с гепатоцеллюлярной карциномой) | Активность АЛТ/АСТ в пределах нормы на начальном уровне с последующим увеличением в пределах >3 - ≤10 ВГН | |
| Активность АЛТ/АСТ >1 - ≤3 ВГН на начальном уровне с последующим увеличением в переделах >5 - ≤10 ВГН | ||
| Активность АЛТ/АСТ >3 - ≤5 ВГН на начальном уровне с последующим увеличением в переделах >8 - ≤10 ВГН | ||
| Активность АЛТ/АСТ в >10 ВГН или общий билирубин >3 ВГН | ||
| Колит | Диарея 2-й или 3-й степени (увеличение числа дефекаций/сут ≥4 по сравнению с начальным уровнем) или симптоматический колит | |
| Диарея 4-й степени или колит (жизнеугрожающий, показано срочное вмешательство) | ||
| Гипотиреоз | Симптоматический | Приостановить терапию препаратом Тецентрик. Терапия может быть возобновлена в случае, если симптомы контролируются с помощью заместительной терапии тиреоидным гормоном и уровень ТТГ снижается |
| Гипертиреоз | Терапия может быть возобновлена в случае, если симптомы контролируются с помощью антитиреоидного препарата и функция щитовидной железы улучшается | |
| Надпочечниковая недостаточность | Симптоматическая | Приостановить терапию2 препаратом Тецентрик |
| Гипофизит | 2-я или 3-я степень | |
| 4-я степень | ||
| Сахарный диабет типа 1 | Гипергликемия 3-й или 4-й степени (уровень глюкозы натощак >250 мг/дл или 13,9 ммоль/л) | Лечение может быть возобновлено, когда достигнут метаболический контроль с помощью заместительной терапии инсулином |
| Инфузионные реакции | 1-я или 2-я степень | Снизить скорость инфузии или прервать инфузию. Терапия может быть возобновлена, когда явление разрешилось |
| Сыпь/тяжелые кожные нежелательные реакции | 3-я степень или подозрение на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (независимо от степени тяжести) | |
| 4-я степень или подтвержденный синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз (независимо от степени тяжести) | ||
| Миастенический синдром/злокачественная миастения, синдром Гийена-Барре, менингит и энцефалит | Все степени тяжести | |
| Панкреатит | или Активность амилазы или липазы в сыворотке крови в >2 раз превышает ВГН | |
| 4-я степень или любая степень рецидивирующего панкреатита | ||
| Миокардит | ||
| Нефрит | 2-я степень (уровень креатинина в >1,5-3,0 превышает начальный уровень или >1,5-3,0 × ВГН) | |
| 3-я или 4-я степень (уровень креатинина в >3,0 превышает начальный уровень или >3,0 × ВГН) | ||
| Миозит | Приостановить терапию препаратом Тецентрик | |
| 4-я степень или 3-я степень рецидивирующего миозита | ||
| Другие иммуноопосредованные нежелательные реакции | ||
| 4-я степень или рецидивирующее явление 3-й степени | Полностью прекратить терапию препаратом Тецентрик (за исключением эндокринопатий, которые контролируется с помощью ЗГТ). |
Критерии токсичности указаны в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака для нежелательных явлений, в. 4.0..
1Терапия может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 нед, а также после снижения дозы ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут.
2Терапия может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до 0-й или 1-й степени в течение 12 нед, а также после снижения дозы ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут при условии, что состояние пациента стабильно при приеме заместительной терапии.
При возникновении иных иммуноопосредованных НР (в зависимости от типа и тяжести) 2-й или 3-й степеней тяжести терапию препаратом Тецентрик необходимо приостановить и начать терапию ГКС (1-2 мг/кг/сут преднизолона или его эквивалента).
При купировании или снижении тяжести реакции до ≤1-й степени необходимо постепенно снижать дозу ГКС согласно клиническим показаниям. Терапия препаратом Тецентрик может быть возобновлена после купирования или снижения тяжести явления до ≤1-й степени в течение 12 нед, а также после снижения дозы ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут перорально.
Терапию препаратом Тецентрик необходимо полностью прекратить при возникновении иммуноопосредованных НР 4-й степени тяжести или невозможности снизить дозу ГКС (преднизолон или его эквивалент) до ≤10 мг/сут в течение 12 нед после возникновения соответствующих реакций.
Особые указания по дозированию.
Дети. Препарат Тецентрик не одобрен к применению у пациентов в возрасте <18 лет. Эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у данной популяции пациентов не установлены. В ходе исследования клиническая польза препарата не была продемонстрирована ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Пожилой и старческий возраст. Коррекции дозы препарата Тецентрик у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Нарушение функции почек. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов). Применение препарата у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени не изучалось.
Нарушение функции печени. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести не требуется. Применение препарата Тецентрик у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени не изучалось ( см «Фармакокинетика», Особые группы пациентов).
Правила приготовления и хранения раствора для инфузий.
Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Тецентрик.
Важно. Препарат не содержит консервантов, каждый флакон предназначен только для однократного использования.
Важно. Смешивать препарат Тецентрик с другими препаратами нельзя.
Следует утилизировать любое неиспользованное количество препарата, оставшееся во флаконе.
Приготовление раствора 1680 мг.
1. Отобрать 28 мл препарата Тецентрик из двух флаконов.
2. Развести препарат в инфузионном пакете из ПВХ, ПЭ, полиолефина или полипропилена (ПП), содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 6 мг атезолизумаба (1680 мг/278 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.
3. Инфузионный пакет осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая при этом пенообразования. Приготовленный раствор для инфузий должен использоваться сразу после его приготовления.
4. Раствор для парентерального введения перед использованием следует визуально проверить на наличие частиц и изменение цвета. В случае обнаружения частиц или изменения цвета раствор использовать нельзя.
Приготовление раствора 1200 мг.
1. Отобрать 20 мл препарата Тецентрик из флакона.
2. Развести препарат в инфузионном пакете из ПВХ, ПЭ, полиолефина или ПП, содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 4,4 мг атезолизумаба (1200 мг/270 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.
Приготовление раствора 840 мг.
1. Отобрать 14 мл препарата Тецентрик из флакона.
2. Развести препарат в инфузионном пакете из ПВХ, ПЭ, полиолефина или ПП, содержащем 250 мл 0,9% стерильного раствора натрия хлорида для инъекций. После разведения препарата 1 мл полученного раствора содержит около 3,18 мг атезолизумаба (840 мг/264 мл). Разбавлять необходимо только 0,9% стерильным раствором хлорида натрия для инъекций.
С точки зрения микробиологической чистоты раствор для инфузии должен быть использован сразу после приготовления.
В исключительных случаях готовый раствор может храниться не более 24 ч при температуре 2-8 °C или 8 ч при комнатной температуре (≤30 °С). Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя.
Совместимость.
Препарат Тецентрик совместим с инфузионными пакетами с контактирующей поверхностью из ПВХ, ПЭ или полиолефина, а также с мембранами инфузионных фильтров из полиэфирсульфона или полисульфона, инфузионными системами и другими приспособлениями для инфузий из ПВХ, ПЭ, полибутадиена или полиэфируретана.
Side effects
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
Монотерапия препаратом Тецентрик.
В таблице 2 представлены объединенные данные о НР, наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.
Таблица 2.
НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.
1Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.
2Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности ТТГ в крови, тиреоидит, снижение активности ТТГ в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.
3Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.
4Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.
5Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.
6Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию.
7Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.
8Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.
9Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.
10Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.
11Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.
12Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственноиндуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение из варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.
13Сообщения включали сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, пустулезную сыпь, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, сыпь на коже век, стойкую эритему, папулосквамозную сыпь, везикулярную сыпь, волдыри, волдыри на губах, пемфигоид и кровавый волдырь в полости рта.
14Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
15Сообщения включали диарею, частую дефекацию и усиление желудочно-кишечной моторики.
16Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.
17Сообщения включали боль в ротоглотке, раздражение горла, дискомфорт в ротоглотке.
18Сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.
19Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.
20Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.
21Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.
22Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
23Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
24Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО2).
25Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
26Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).
27Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.
28Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.
29Сообщения включали псориазоформный дерматит и псориаз.
30Сообщения включали буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь и токсический эпидермальный некролиз.
Комбинированная терапия препаратом Тецентрик.
В таблице 3 представлены дополнительные данные о НР, наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.
В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик ( см таблицу 2 выше).
Меланома. У пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф, чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (49,6%), панкреатит (38,7%), гипотиреоз (26,1%), гипертиреоз (18,7%), пневмонит (12,6%), менингоэнцефалит (2,6%), сахарный диабет (1,7%), миозит (1,3%), нефрит (1,3%) и гипофизит (0,9%).
Таблица 3.
НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.
*НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.
αНаблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик.
1Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис, гранулоцитопению.
2Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
3Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности ТТГ в крови, снижение активности ТТГ в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическую концентрацую ТТГ, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функций щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическую концентрацию трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.
4Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников, вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции АКТГ, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника, недостаточность АКТГ.
5Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
6Сообщения включали периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную нейропатию, аутоиммунную нейропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную нейропатию, аксональную нейропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую нейропатию, инфекцию периферических нервов.
7Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию и нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию.
8Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры, пневмоторакс.
9Сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению.
10Сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.
11Сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов.
12Сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит.
13Сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.
14Сообщения включали гипертензию, повышение кровяного давления, гипертонический криз, повышение сАД, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль кровяного давления и гипертоническую ретинопатию.
15Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.
16Сообщения включали буллезный дерматит, экфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит (случаи синдрома Стивенса-Джонсона и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами отмечались в исследованиях вне объединенных данных).
17Сообщения включали сепсис, септический шок, уросепсис, нейтропенический сепсис, легочный сепсис, бактериальный сепсис, сепсис, вызванный бактериями рода Klebsiella, абдоминальный сепсис, сепсис, вызванный грибами рода сandida, сепсис, вызванный бактериями рода Escherihia, Pseudomonas, Staphylococcus.
18Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
19Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
20Сообщения включали диарею, позывы к дефекации, частую дефекацию, геморрагическую диарею и усиление желудочно-кишечной моторики.
21Сообщения включали акне, пустулезные акне, волдыри, кровавые волдыри, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, инфицированную экзему, эритему, эритему кожи век, сыпь на коже век, стойкую эритему, фолликулит, фурункул, дерматит кожи рук, волдыри на губах, кровавые волдыри в полости рта, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, папулосквамозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, дерматит мошонки, себорейный дерматит, шелушение кожи, токсическое поражение кожи, язвы на коже.
22Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию и боль в спине.
23Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.
Описание отдельных НР.
Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик. Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик. Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе «Особые указания».
Иммуноопосредованный пневмонит.
Развитие пневмонита наблюдалось у 2,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик; у 1 пациента данная НР привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3,4 мес (диапазон: 0,1-24,8 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 1,4 мес (диапазон: от 0 до 21,2 мес). У 12 пациентов (0,4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик. Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный гепатит.
Развитие гепатита наблюдалось у 2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик, два явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1,5 мес (диапазон: 0,2-18,8 мес). Медиана длительности течения гепатита составила 2,1 мес (диапазон: 0-22 мес). У 6 пациентов (0,2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный колит.
Развитие колита наблюдалось у 1,1% пациентов, получавших препарат Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4,7 мес (диапазон: 0,5-17,2 мес). Медиана длительности течения колита составила 1,2 мес (диапазон: 0,1-17,8 мес). У 8 пациентов (0,3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4,9 мес (диапазон: от 0 до 31,3 мес).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0,9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2,1 мес (диапазон: от 0,7 до 15,7 мес). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2,6 мес (диапазон: от 0 до 17,1 мес).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4,9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0,2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик.
Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5,5 мес (диапазон: от 0 до 19 мес). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16,8 мес (диапазон: 0-16,8 мес). У 1 пациента (<0,1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0,3% пациентов, получавших препарат.
Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1,5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0,8% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.
Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0,1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7,2 мес (диапазон: от 0,8 до 13,7 мес). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик.
Развитие гипофизита наблюдалось у 0,8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7,7 мес (диапазон: от 5 до 8,8 мес). Всем 3 пациентам потребовалось применение ГКС.
Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4,2 мес (диапазон: от 0,1 до 9,9 мес). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1,6 мес (диапазон: 0,1-15,2 мес). У 3 пациентов (<0,1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит.
Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0,5 мес (диапазон: от 0 до 12,5 мес). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0,7 мес (диапазон: от 0,2 до 14,5 мес). Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0,2% пациентов, получающих препарат Тецентрик, при этом у 4 (0,1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.
Иммуноопосредованные нейропатии.
Развитие нейропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию, наблюдалось у 0,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нейропатии составила 7 мес (диапазон: от 0,6 до 8,1 мес). Медиана длительности течения нейропатии составила 7 мес (от 0,6 до 8,1 мес). Медиана длительности течения нейропатии составила 8 мес (от 0,6 до 8,3 мес). У 1 пациента (<0,1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик. Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0,1%), получающих терапию препаратом Тецентрик.
Иммуноопосредованный панкреатит.
Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5 мес (диапазон: от 0,3 до 16,9 мес). Медиана длительности течения панкреатита составила 0,8 мес (диапазон: от 0,1 до 12 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0,1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0,1%), получавших препарат.
Иммуноопосредованный миозит.
Развитие миозита наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5,1 мес (диапазон: от 0,7 до 11 мес). Медиана длительности течения миозита составила 5 мес (диапазон: от 0,7 до 22,6 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития миозита отмечалась у 1 пациента (<0,1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 7 пациентов (0,2%), получавших препарат.
Иммуноопосредованный нефрит.
Развитие нефрита наблюдалось у <0,1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13,1 мес (диапазон: от 9 до 17,5 мес). Медиана длительности течения нефрита составила 2,8 мес (диапазон: от 0,5 до 9,5 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0,1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.
Иммуноопосредованные тяжелые кожные НР.
Тяжелые кожные НР наблюдались у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик.
Медиана времени до проявления признаков тяжелых кожных НР составила 5,9 мес (диапазон: от 0,1 до 15,5 мес).
Медиана длительности составила 1,6 мес (диапазон: от 0 до 22,1+ мес; «+» обозначает цензурированное значение).
Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития тяжелых кожных НР отмечалась у 3 пациентов (<0,1%).
Тяжелые кожные НР, требующие сопутствующего применения ГКС, были зарегистрированы у 0,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик.
Пострегистрационное применение.
В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.
Монотерапия препаратом Тецентрик.
В таблице 2 представлены объединенные данные о НР, наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.
Таблица 2.
НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.
| Класс систем органов | Очень часто | Часто | Нечасто | Редко |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Инфекции мочевыводящего тракта16 | |||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Тромбоцитопения14 | |||
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности | |||
| Со стороны эндокринной системы | Гипотиреоз2 | Надпочечниковая недостаточность4, сахарный диабет5, гипертиреоз3 | Гипофизит25 | |
| Со стороны обмена веществ и питания | Снижение аппетита | Гипокалиемия22, гипонатриемия23, гипергликемия | ||
| Со стороны нервной системы | Головная боль | Синдром Гийена-Барре6, менингоэнцефалит7 | Миастенический синдром26 | |
| Со стороны ССС | Снижение АД | Миокардит1 | ||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка, кашель | Гипоксия24, пневмонит8, назофарингит28 | ||
| Со стороны ЖКТ | Диарея15, тошнота, рвота | Дисфагия, колит9, боль в животе, боль в ротоглотке17 | Панкреатит10 | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, гепатит12 | |||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь13, зуд | Сухость кожи | Псориатические состояния29, тяжелые кожные нежелательные реакции30 | |
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Артралгия, боль в спине, боль в мышцах и костях18 | Миозит20,21 | ||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Повышение концентрации креатинина в крови27 | Нефрит19 | ||
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость, астения, лихорадка | Озноб, гриппоподобный синдром, инфузионные реакции11 |
1Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.
2Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности ТТГ в крови, тиреоидит, снижение активности ТТГ в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.
3Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.
4Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.
5Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.
6Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию.
7Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.
8Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.
9Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.
10Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.
11Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.
12Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственноиндуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение из варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.
13Сообщения включали сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, пустулезную сыпь, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, сыпь на коже век, стойкую эритему, папулосквамозную сыпь, везикулярную сыпь, волдыри, волдыри на губах, пемфигоид и кровавый волдырь в полости рта.
14Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
15Сообщения включали диарею, частую дефекацию и усиление желудочно-кишечной моторики.
16Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.
17Сообщения включали боль в ротоглотке, раздражение горла, дискомфорт в ротоглотке.
18Сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.
19Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.
20Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.
21Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.
22Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
23Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
24Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО2).
25Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
26Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).
27Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.
28Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.
29Сообщения включали псориазоформный дерматит и псориаз.
30Сообщения включали буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь и токсический эпидермальный некролиз.
Комбинированная терапия препаратом Тецентрик.
В таблице 3 представлены дополнительные данные о НР, наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.
В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик ( см таблицу 2 выше).
Меланома. У пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф, чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (49,6%), панкреатит (38,7%), гипотиреоз (26,1%), гипертиреоз (18,7%), пневмонит (12,6%), менингоэнцефалит (2,6%), сахарный диабет (1,7%), миозит (1,3%), нефрит (1,3%) и гипофизит (0,9%).
Таблица 3.
НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.
| Часто | |||
| Инфекция легкого*,8 | Сепсис17 | ||
| Анемия*, нейтропения*, 1, тромбоцитопения*, α, 2, лейкопения*9 | Лимфопения*,11 | ||
| Гипотиреоз*, α, 3 | Гипертиреозα | Гипофизитα,5, надпочечниковая недостаточностьα,4 | |
| Гипомагниемия*10, снижение аппетита | Гипокалиемия18, гипонатриемия19 | ||
| Периферическая нейропатия*, 6 | Дисгевзия*, обморок*, головокружение* | ||
| Со стороны сосудов | Повышение АД*14 | ||
| Назофарингит15 | Дисфония* | ||
| Тошнота, диарея20, запор*, рвота | Стоматит*, дисгевзия | ||
| Сыпь21, зуд, алопеция13 | Тяжелые кожные нежелательные реакции16, псориаз | ||
| Артралгия, боль в мышцах и костях22, боль в спине | |||
| Протеинурия*,7, повышение концентрации креатинина в крови23 | Нефритα,12 | ||
| Влияние на результаты лабораторных исследований | Повышение активности ЩФ в крови | ||
| Периферический отек*, гипертермия, утомляемость, астения |
*НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.
αНаблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик.
1Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис, гранулоцитопению.
2Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
3Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности ТТГ в крови, снижение активности ТТГ в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическую концентрацую ТТГ, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функций щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическую концентрацию трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.
4Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников, вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции АКТГ, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника, недостаточность АКТГ.
5Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
6Сообщения включали периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную нейропатию, аутоиммунную нейропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную нейропатию, аксональную нейропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую нейропатию, инфекцию периферических нервов.
7Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию и нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию.
8Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры, пневмоторакс.
9Сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению.
10Сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.
11Сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов.
12Сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит.
13Сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.
14Сообщения включали гипертензию, повышение кровяного давления, гипертонический криз, повышение сАД, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль кровяного давления и гипертоническую ретинопатию.
15Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.
16Сообщения включали буллезный дерматит, экфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит (случаи синдрома Стивенса-Джонсона и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами отмечались в исследованиях вне объединенных данных).
17Сообщения включали сепсис, септический шок, уросепсис, нейтропенический сепсис, легочный сепсис, бактериальный сепсис, сепсис, вызванный бактериями рода Klebsiella, абдоминальный сепсис, сепсис, вызванный грибами рода сandida, сепсис, вызванный бактериями рода Escherihia, Pseudomonas, Staphylococcus.
18Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
19Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
20Сообщения включали диарею, позывы к дефекации, частую дефекацию, геморрагическую диарею и усиление желудочно-кишечной моторики.
21Сообщения включали акне, пустулезные акне, волдыри, кровавые волдыри, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, инфицированную экзему, эритему, эритему кожи век, сыпь на коже век, стойкую эритему, фолликулит, фурункул, дерматит кожи рук, волдыри на губах, кровавые волдыри в полости рта, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, папулосквамозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, дерматит мошонки, себорейный дерматит, шелушение кожи, токсическое поражение кожи, язвы на коже.
22Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию и боль в спине.
23Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.
Описание отдельных НР.
Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик. Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик. Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе «Особые указания».
Иммуноопосредованный пневмонит.
Развитие пневмонита наблюдалось у 2,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик; у 1 пациента данная НР привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3,4 мес (диапазон: 0,1-24,8 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 1,4 мес (диапазон: от 0 до 21,2 мес). У 12 пациентов (0,4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик. Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный гепатит.
Развитие гепатита наблюдалось у 2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик, два явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1,5 мес (диапазон: 0,2-18,8 мес). Медиана длительности течения гепатита составила 2,1 мес (диапазон: 0-22 мес). У 6 пациентов (0,2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный колит.
Развитие колита наблюдалось у 1,1% пациентов, получавших препарат Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4,7 мес (диапазон: 0,5-17,2 мес). Медиана длительности течения колита составила 1,2 мес (диапазон: 0,1-17,8 мес). У 8 пациентов (0,3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4,9 мес (диапазон: от 0 до 31,3 мес).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0,9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2,1 мес (диапазон: от 0,7 до 15,7 мес). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2,6 мес (диапазон: от 0 до 17,1 мес).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4,9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0,2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик.
Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5,5 мес (диапазон: от 0 до 19 мес). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16,8 мес (диапазон: 0-16,8 мес). У 1 пациента (<0,1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0,3% пациентов, получавших препарат.
Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1,5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0,8% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.
Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0,1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7,2 мес (диапазон: от 0,8 до 13,7 мес). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик.
Развитие гипофизита наблюдалось у 0,8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7,7 мес (диапазон: от 5 до 8,8 мес). Всем 3 пациентам потребовалось применение ГКС.
Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4,2 мес (диапазон: от 0,1 до 9,9 мес). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1,6 мес (диапазон: 0,1-15,2 мес). У 3 пациентов (<0,1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит.
Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0,5 мес (диапазон: от 0 до 12,5 мес). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0,7 мес (диапазон: от 0,2 до 14,5 мес). Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0,2% пациентов, получающих препарат Тецентрик, при этом у 4 (0,1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.
Иммуноопосредованные нейропатии.
Развитие нейропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию, наблюдалось у 0,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нейропатии составила 7 мес (диапазон: от 0,6 до 8,1 мес). Медиана длительности течения нейропатии составила 7 мес (от 0,6 до 8,1 мес). Медиана длительности течения нейропатии составила 8 мес (от 0,6 до 8,3 мес). У 1 пациента (<0,1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик. Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0,1%), получающих терапию препаратом Тецентрик.
Иммуноопосредованный панкреатит.
Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5 мес (диапазон: от 0,3 до 16,9 мес). Медиана длительности течения панкреатита составила 0,8 мес (диапазон: от 0,1 до 12 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0,1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0,1%), получавших препарат.
Иммуноопосредованный миозит.
Развитие миозита наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5,1 мес (диапазон: от 0,7 до 11 мес). Медиана длительности течения миозита составила 5 мес (диапазон: от 0,7 до 22,6 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития миозита отмечалась у 1 пациента (<0,1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 7 пациентов (0,2%), получавших препарат.
Иммуноопосредованный нефрит.
Развитие нефрита наблюдалось у <0,1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13,1 мес (диапазон: от 9 до 17,5 мес). Медиана длительности течения нефрита составила 2,8 мес (диапазон: от 0,5 до 9,5 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0,1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.
Иммуноопосредованные тяжелые кожные НР.
Тяжелые кожные НР наблюдались у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик.
Медиана времени до проявления признаков тяжелых кожных НР составила 5,9 мес (диапазон: от 0,1 до 15,5 мес).
Медиана длительности составила 1,6 мес (диапазон: от 0 до 22,1+ мес; «+» обозначает цензурированное значение).
Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития тяжелых кожных НР отмечалась у 3 пациентов (<0,1%).
Тяжелые кожные НР, требующие сопутствующего применения ГКС, были зарегистрированы у 0,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик.
Пострегистрационное применение.
В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.
Interaction
Отдельных фармакокинетических исследований взаимодействия атезолизумаба с другими ЛС не проводилось.
Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.
Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных НР ( см «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).
Поскольку атезолизумаб выводится посредством катаболизма, метаболического лекарственного взаимодействия не ожидается.
Перед применением атезолизумаба следует избегать использования системных ГКС или иммунодепрессантов из-за их потенциального влияния на фармакодинамическую активность и эффективность атезолизумаба. Тем не менее после начала терапии атезолизумабом системные ГКС или другие иммунодепрессанты могут использоваться для лечения иммуноопосредованных НР ( см «Особые указания» и «Способ применения и дозы»).
Overdose
Информация о передозировке препарата Тецентрик отсутствует.
Special instructions
В медицинской документации пациента следует указывать торговое наименование (Тецентрик) и номер серии введенного препарата.
Иммуноопосредованный пневмонит.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи пневмонита, в тч с летальным исходом ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный гепатит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи гепатита, в тч с летальным исходом ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита.
Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения.
У пациентов с отклонениями функциональных показателей печени, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный колит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи диареи или колита ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения.
Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи менингоэнцефалита ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованные нейропатии.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной нейропатии.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных нейропатиях указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный панкреатит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный миокардит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи миокардита, в тч 1 случай с летальным исходом ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный миозит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи миозита, включая фатальные ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный нефрит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи нефрита ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функций почек.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Инфузионные реакции.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи инфузионных реакций ( см «Побочные действия»).
Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованные тяжелые кожные НР.
При применении препарата Тецентрик отмечались случаи иммуноопосредованных тяжелых кожных НР, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Пациентов следует мониторировать на предмет подозреваемых тяжелых кожных реакций, следует также исключить другие причины.
Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить на основании тяжести НР, а именно при развитии кожной реакции 3-й степени тяжести до ее разрешения до ≤1-й степени тяжести или полностью прекратить при развитии кожной реакции 4-й степени тяжести и ввести ГКС ( см «Способ применения и дозы»).
При подозрении на тяжелые кожные НР пациентов следует направить к специалисту для дальнейшей постановки диагноза и контроля.
Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить у пациентов с подозрением на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае подтвержденного синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза терапию препаратом Тецентрик следует полностью прекратить.
Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении назначения препарата Тецентрик пациенту с тяжелыми или жизнеугрожающими нежелательными кожными реакциями на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.
Меры предосторожности при определенных заболеваниях.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Перед началом терапии лечащему врачу следует тщательно оценить комбинацию рисков при применении схемы лечения, состоящей из 4 препаратов: атезолизумаб, бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин ( см «Побочные действия»).
Применение атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом при метастатическом тройном негативном раке молочной железы. Нейтропения и периферические нейропатии, которые отмечались при применении атезолизумаба и наб-паклитаксела, могут быть обратимыми в случае прерывания введения наб-паклитаксела. Лечащим врачам следует обратиться к инструкции по применению наб-паклитаксела в отношении отдельных мер предосторожности и противопоказаний для данного лекарственного препарата.
Применение атезолизумаба при ранее нелеченном уротелиальном раке при невозможности проведения терапии цисплатином. Исходные и прогностические характеристики заболевания в соответствующей группе пациентов в исследовании были в целом сопоставимы с таковыми у пациентов в клинической практике, которым было невозможно провести терапию цисплатином, но было возможно провести комбинированную терапию на основе карбоплатина.
Данных в подгруппе пациентов, которым было невозможно провести любую химиотерапию, недостаточно.
Таким образом, применять атезолизумаб у таких пациентов необходимо с осторожностью после тщательной оценки потенциального баланса пользы и риска на индивидуальной основе.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого и четкой инфильтрацией опухоли в торакальные магистральные сосуды или четкой кавитацией легочных очагов (которые видны на снимках) исключались из соответствующего опорного клинического исследования после сообщения о нескольких случаях легочных кровотечений с летальным исходом, что является общеизвестным фактором риска для терапии бевацизумабом.
Ввиду отсутствия данных, у таких пациентов атезолизумаб необходимо применять с осторожностью после тщательной оценки баланса пользы и риска для каждого пациента.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов с немелкоклеточным раком легкого и прогрессированием заболевания при терапии эрлотинибом и бевацизумабом. В соответствующем опорном исследовании не было получено данных по эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов, у которых ранее отмечалось прогрессирование заболевания при применении эрлотиниба и бевацизумаба.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом при гепатоцеллюлярной карциноме. Данные у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса в по шкале Чайлд-Пью, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, очень ограничены; данные о пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью на сегодняшний день отсутствуют.
Риск кровотечений повышен у пациентов, получающих бевацизумаб.
Отмечались случаи тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, включая случаи с летальным исходом, у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом. Необходимо провести скрининг и последующее лечение варикоза вен пищевода в соответствии с клинической практикой у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой перед началом терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Применение бевацизумаба следует полностью прекратить у пациентов с кровотечениями 3-й или 4-й степени тяжести, которые получают комбинированную терапию ( см инструкцию по применению бевацизумаба).
При применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом может развиться сахарный диабет. Лечащим врачам следует мониторировать показатели глюкозы крови перед началом и периодически во время лечения атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в соответствии с клиническими показаниями.
Применение атезолизумаба в виде монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого. Лечащим врачам следует учесть отсроченное начало эффекта терапии атезолизумабом до начала монотерапии 1-й линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
Более высокое число летальных случаев в рамках 2,5 мес после рандомизации с последующей более длительной пользой по показателю выживаемости отмечалось при применении атезолизумаба по сравнению с химиотерапией. Специфических факторов, связанных с ранними летальными исходами, установить не удалось.
Особые группы пациентов.
Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик, данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности.
Попадание лекарственного препарата Тецентрик в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Тецентрик на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.
Иммуноопосредованный пневмонит.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи пневмонита, в тч с летальным исходом ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет возникновения признаков и симптомов пневмонита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном пневмоните указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный гепатит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи гепатита, в тч с летальным исходом ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательно отслеживать возникновение признаков и симптомов гепатита.
Следует мониторировать активность АСТ, АЛТ и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения.
У пациентов с отклонениями функциональных показателей печени, выявленными на исходном уровне, следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном гепатите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный колит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи диареи или колита ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов колита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном колите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи гипотиреоза, гипертиреоза, гипофизита, надпочечниковой недостаточности и сахарного диабета типа 1, включая диабетический кетоацидоз ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов эндокринопатий. Требуется наблюдение за изменениями функции щитовидной железы до начала терапии препаратом Тецентрик и периодически в ходе лечения. У пациентов с отклонениями функциональных показателей щитовидной железы на исходном уровне следует рассмотреть вопрос о проведении соответствующего лечения.
Пациенты с бессимптомными отклонениями функциональных показателей щитовидной железы могут получать терапию препаратом Тецентрик.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных эндокринопатиях указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи менингоэнцефалита ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов менингита или энцефалита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном менингоэнцефалите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованные нейропатии.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи миастенического синдрома/злокачественной миастении или синдрома Гийена-Барре, которые могли иметь угрожающий жизни характер ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения симптомов моторной и сенсорной нейропатии.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованных нейропатиях указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный панкреатит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы сыворотки ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития острого панкреатита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном панкреатите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный миокардит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи миокардита, в тч 1 случай с летальным исходом ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов развития миокардита.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миокардите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный миозит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик наблюдались случаи миозита, включая фатальные ( см «Побочные действия»). За пациентами необходимо тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков/симптомов миозита. Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном миозите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованный нефрит.
В клинических исследованиях препарата Тецентрик отмечались случаи нефрита ( см «Побочные действия»). Необходимо тщательно наблюдать за пациентами на предмет изменения функций почек.
Рекомендации по коррекции режима дозирования при иммуноопосредованном нефрите указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Инфузионные реакции.
В ходе клинических исследований препарата Тецентрик наблюдались случаи инфузионных реакций ( см «Побочные действия»).
Рекомендации по коррекции режима дозирования при развитии инфузионных реакций указаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 1.
Иммуноопосредованные тяжелые кожные НР.
При применении препарата Тецентрик отмечались случаи иммуноопосредованных тяжелых кожных НР, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.
Пациентов следует мониторировать на предмет подозреваемых тяжелых кожных реакций, следует также исключить другие причины.
Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить на основании тяжести НР, а именно при развитии кожной реакции 3-й степени тяжести до ее разрешения до ≤1-й степени тяжести или полностью прекратить при развитии кожной реакции 4-й степени тяжести и ввести ГКС ( см «Способ применения и дозы»).
При подозрении на тяжелые кожные НР пациентов следует направить к специалисту для дальнейшей постановки диагноза и контроля.
Лечение препаратом Тецентрик следует приостановить у пациентов с подозрением на синдром Стивенса-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае подтвержденного синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза терапию препаратом Тецентрик следует полностью прекратить.
Необходимо соблюдать осторожность при рассмотрении назначения препарата Тецентрик пациенту с тяжелыми или жизнеугрожающими нежелательными кожными реакциями на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.
Меры предосторожности при определенных заболеваниях.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легкого. Перед началом терапии лечащему врачу следует тщательно оценить комбинацию рисков при применении схемы лечения, состоящей из 4 препаратов: атезолизумаб, бевацизумаб, паклитаксел и карбоплатин ( см «Побочные действия»).
Применение атезолизумаба в комбинации с наб-паклитакселом при метастатическом тройном негативном раке молочной железы. Нейтропения и периферические нейропатии, которые отмечались при применении атезолизумаба и наб-паклитаксела, могут быть обратимыми в случае прерывания введения наб-паклитаксела. Лечащим врачам следует обратиться к инструкции по применению наб-паклитаксела в отношении отдельных мер предосторожности и противопоказаний для данного лекарственного препарата.
Применение атезолизумаба при ранее нелеченном уротелиальном раке при невозможности проведения терапии цисплатином. Исходные и прогностические характеристики заболевания в соответствующей группе пациентов в исследовании были в целом сопоставимы с таковыми у пациентов в клинической практике, которым было невозможно провести терапию цисплатином, но было возможно провести комбинированную терапию на основе карбоплатина.
Данных в подгруппе пациентов, которым было невозможно провести любую химиотерапию, недостаточно.
Таким образом, применять атезолизумаб у таких пациентов необходимо с осторожностью после тщательной оценки потенциального баланса пользы и риска на индивидуальной основе.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Пациенты с немелкоклеточным раком легкого и четкой инфильтрацией опухоли в торакальные магистральные сосуды или четкой кавитацией легочных очагов (которые видны на снимках) исключались из соответствующего опорного клинического исследования после сообщения о нескольких случаях легочных кровотечений с летальным исходом, что является общеизвестным фактором риска для терапии бевацизумабом.
Ввиду отсутствия данных, у таких пациентов атезолизумаб необходимо применять с осторожностью после тщательной оценки баланса пользы и риска для каждого пациента.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов с немелкоклеточным раком легкого и прогрессированием заболевания при терапии эрлотинибом и бевацизумабом. В соответствующем опорном исследовании не было получено данных по эффективности атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином у EGFR+ пациентов, у которых ранее отмечалось прогрессирование заболевания при применении эрлотиниба и бевацизумаба.
Применение атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом при гепатоцеллюлярной карциноме. Данные у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса в по шкале Чайлд-Пью, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом, очень ограничены; данные о пациентах с гепатоцеллюлярной карциномой и заболеванием печени класса С по шкале Чайлд-Пью на сегодняшний день отсутствуют.
Риск кровотечений повышен у пациентов, получающих бевацизумаб.
Отмечались случаи тяжелых желудочно-кишечных кровотечений, включая случаи с летальным исходом, у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой, которые получали атезолизумаб в комбинации с бевацизумабом. Необходимо провести скрининг и последующее лечение варикоза вен пищевода в соответствии с клинической практикой у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой перед началом терапии атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом. Применение бевацизумаба следует полностью прекратить у пациентов с кровотечениями 3-й или 4-й степени тяжести, которые получают комбинированную терапию ( см инструкцию по применению бевацизумаба).
При применении атезолизумаба в комбинации с бевацизумабом может развиться сахарный диабет. Лечащим врачам следует мониторировать показатели глюкозы крови перед началом и периодически во время лечения атезолизумабом в комбинации с бевацизумабом в соответствии с клиническими показаниями.
Применение атезолизумаба в виде монотерапии первой линии метастатического немелкоклеточного рака легкого. Лечащим врачам следует учесть отсроченное начало эффекта терапии атезолизумабом до начала монотерапии 1-й линии у пациентов с немелкоклеточным раком легкого.
Более высокое число летальных случаев в рамках 2,5 мес после рандомизации с последующей более длительной пользой по показателю выживаемости отмечалось при применении атезолизумаба по сравнению с химиотерапией. Специфических факторов, связанных с ранними летальными исходами, установить не удалось.
Особые группы пациентов.
Пациенты с аутоиммунными заболеваниями не подлежали включению в программу клинических исследований препарата Тецентрик, данные изучения эффективности и безопасности препарата у таких пациентов отсутствуют. У пациентов с аутоиммунными заболеваниями препарат Тецентрик необходимо применять с осторожностью после оценки потенциального риска и пользы.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности.
Попадание лекарственного препарата Тецентрик в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. По возможности необходимо использовать специальные системы для утилизации лекарственных препаратов.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Тецентрик на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C, в картонной пачке для защиты от света.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Atezolizumab.
Гиперчувствительность к атезолизумабу или любому компоненту препарата в анамнезе;Беременность;
Период грудного вскармливания;
Детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик у детей и подростков <18 лет не изучались).
С осторожностью: нарушение функции печени тяжелой (концентрация билирубина >3×ВГН и любая активность АСТ) степени (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались). аутоиммунные заболевания (эффективность и безопасность применения препарата Тецентрик не изучались). нарушение функции почек тяжелой степени. тяжелые или жизнеугрожающие нежелательные кожные реакции на лечение другими иммуностимулирующими противоопухолевыми средствами в анамнезе.
Side effects of the components
Побочные эффекты Atezolizumab.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).Монотерапия препаратом Тецентрик.
В таблице 2 представлены объединенные данные о НР, наблюдавшихся при монотерапии препаратом Тецентрик у пациентов с различными типами опухолей.
Таблица 2.
НР у пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.
| Класс систем органов | Очень часто Часто Нечасто Редко
1Данные исследований, не вошедших в объединенную базу данных. Частота встречаемости основана на экспозиции препарата в рамках всей программы.
2Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности ТТГ в крови, тиреоидит, снижение активности ТТГ в крови, тиреоидит, аутоиммунный гипотиреоз, эутиреоидный патологический синдром, микседему, отклонения в результатах тестов функционального состояния щитовидной железы, острый тиреоидит и снижение активности тироксина.
3Сообщения включали гипертиреоз, диффузный токсический зоб, эндокринную офтальмопатию, экзофтальм.
4Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, первичную надпочечниковую недостаточность.
5Сообщения включали сахарный диабет, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз и кетоацидоз.
6Сообщения включали синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию.
7Сообщения включали энцефалит, менингит, светобоязнь.
8Сообщения включали пневмонит, инфильтрацию легких, бронхиолит, интерстициальную болезнь легких, лучевой пневмонит.
9Сообщения включали колит, аутоиммунный колит, ишемический колит, микроскопический колит, язвенный колит.
10Сообщения включали панкреатит, аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит, увеличение активности липазы и амилазы.
11Сообщения включали инфузионные реакции и синдром высвобождения цитокинов.
12Сообщения включали асцит, аутоиммунный гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатит, острый гепатит, гепатотоксичность, нарушение функции печени, лекарственноиндуцированное повреждение печени, печеночную недостаточность, жировой гепатоз, очаговое поражение печени, кровотечение из варикозных вен пищевода, варикозное расширение вен пищевода.
13Сообщения включали сыпь, макулопапулезную сыпь, эритему, зудящую сыпь, акнеиформный дерматит, экзему, дерматит, эритематозную сыпь, язву кожных покровов, папулезную сыпь, фолликулит, макулезную сыпь, шелушение кожи, пустулезную сыпь, фурункул, акне, лекарственный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, себорейный дерматит, аллергический дерматит, эритему кожи век, токсическое поражение кожи, сыпь на коже век, стойкую эритему, папулосквамозную сыпь, везикулярную сыпь, волдыри, волдыри на губах, пемфигоид и кровавый волдырь в полости рта.
14Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
15Сообщения включали диарею, частую дефекацию и усиление желудочно-кишечной моторики.
16Сообщения включали инфекции мочевыводящего тракта, цистит, пиелонефрит, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные энтеробактериями рода Escherichia, острый пиелонефрит, бактериальные инфекции мочевыводящего тракта, инфекции почек, грибковые инфекции мочевыводящего тракта, инфекции мочевыводящего тракта, вызванные бактериями рода Pseudomonas.
17Сообщения включали боль в ротоглотке, раздражение горла, дискомфорт в ротоглотке.
18Сообщения включали скелетно-мышечную боль, миалгию и боль в костях.
19Сообщения включали нефрит и нефрит с пурпурой Шенлейна-Геноха.
20Сообщения включали миозит, рабдомиолиз, ревматическую полимиалгию, дерматомиозит, абсцесс мышц, наличие миоглобина в моче.
21Фатальные случаи отмечались в клинических исследованиях, не вошедших в исследовательский пул данных.
22Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
23Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
24Сообщения включали гипоксию, снижение насыщения кислородом (сатурация), снижение парциального давления кислорода (РО2).
25Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
26Сообщения включали тяжелую псевдопаралитическую миастению (миастения gravis).
27Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.
28Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.
29Сообщения включали псориазоформный дерматит и псориаз.
30Сообщения включали буллезный дерматит, эксфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь и токсический эпидермальный некролиз.
Комбинированная терапия препаратом Тецентрик.
В таблице 3 представлены дополнительные данные о НР, наблюдавшихся в ходе клинических исследований при применении препарата Тецентрик в составе комбинированной терапии.
В таблице 3 также представлены НР, имеющие клинически значимые отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик ( см таблицу 2 выше).
Меланома. У пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с препаратами Котеллик и Зелбораф, чаще отмечались отклонения функциональных показателей печени (49,6%), панкреатит (38,7%), гипотиреоз (26,1%), гипертиреоз (18,7%), пневмонит (12,6%), менингоэнцефалит (2,6%), сахарный диабет (1,7%), миозит (1,3%), нефрит (1,3%) и гипофизит (0,9%).
Таблица 3.
НР у пациентов, получавших комбинированную терапию препаратом Тецентрик в ходе клинических исследований.
Инфекция легкого*,8.
Сепсис17.
Анемия*, нейтропения*, 1, тромбоцитопения*, α, 2, лейкопения*9.
Лимфопения*,11.
Гипотиреоз*, α, 3.
Гипертиреозα.
Гипофизитα,5, надпочечниковая недостаточностьα,4.
Гипомагниемия*10, снижение аппетита.
Гипокалиемия18, гипонатриемия19.
Периферическая нейропатия*, 6.
Дисгевзия*, обморок*, головокружение*.
Со стороны сосудов.
Повышение АД*14.
Назофарингит15.
Дисфония*.
Тошнота, диарея20, запор*, рвота.
Стоматит*, дисгевзия.
Сыпь21, зуд, алопеция13.
Тяжелые кожные нежелательные реакции16, псориаз.
Артралгия, боль в мышцах и костях22, боль в спине.
Протеинурия*,7, повышение концентрации креатинина в крови23.
Нефритα,12.
Влияние на результаты лабораторных исследований.
Повышение активности ЩФ в крови.
Периферический отек*, гипертермия, утомляемость, астения.
*НР, встречающиеся с частотой ≥5% (все степени тяжести) или ≥2% (3-4-я степени тяжести) по сравнению с контрольной группой.
αНаблюдаемая частота в комбинированной терапии представляет клинически значимые отличия по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик.
1Сообщения включали нейтропению, снижение числа нейтрофилов, фебрильную нейтропению, нейтропенический сепсис, гранулоцитопению.
2Сообщения включали тромбоцитопению и снижение числа тромбоцитов.
3Сообщения включали гипотиреоз, повышение активности ТТГ в крови, снижение активности ТТГ в крови, аутоиммунный тиреоидит, зоб, тиреоидит, снижение концентрации свободного тироксина, снижение концентрации свободного трийодтиронина, нарушение функций щитовидной железы, повышение концентрации свободного тироксина, повышение концентрации тироксина, снижение концентрации трийодтиронина, повышение концентрации свободного трийодтиронина, патологическую концентрацую ТТГ, синдром эутироидной слабости, микседематозная кома, патологические результаты при оценке функций щитовидной железы, снижение концентрации тироксина, патологическую концентрацию трийодтиронина, бессимптомный тиреоидит и хронический тиреоидит.
4Сообщения включали надпочечниковую недостаточность, снижение уровня кортизола, острую недостаточность коры надпочечников, вторичную недостаточность коры надпочечников, патологические результаты теста стимуляции АКТГ, болезнь Аддисона, воспаление надпочечника, недостаточность АКТГ.
5Сообщения включали гипофизит и нарушение температурной регуляции.
6Сообщения включали периферическую нейропатию, периферическую сенсорную нейропатию, полинейропатию, опоясывающий лишай, периферическую двигательную нейропатию, аутоиммунную нейропатию, невралгическую амиотрофию, периферическую сенсорно-моторную нейропатию, аксональную нейропатию, пояснично-крестцовую плексопатию, нейропатическую артропатию и токсическую нейропатию, инфекцию периферических нервов.
7Сообщения включали протеинурию, наличие белка в моче, гемоглобинурию и нефротический синдром, патологические изменения мочи и альбуминурию.
8Сообщения включали пневмонию, бронхит, инфекции легкого, инфекцию нижних дыхательных путей, трахеобронхит, инфекционное обострение хронической обструктивной болезни дыхательных путей, инфекционный плевральный выпот, параканкрозную пневмонию, атипичную пневмонию, абсцесс легкого, инфекцию плевры, пневмоторакс.
9Сообщения включали снижение числа лейкоцитов и лейкопению.
10Сообщения включали гипомагниемию и снижение уровня магния в крови.
11Сообщения включали лимфопению и снижение числа лимфоцитов.
12Сообщения включали нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, аутоиммунный нефрит, аллергический нефрит, гломерулонефрит, нефротический синдром и мезангиопролиферативный гломерулонефрит.
13Сообщения включали алопецию, мадароз, очаговую алопецию, тотальную алопецию и гипотрихоз.
14Сообщения включали гипертензию, повышение кровяного давления, гипертонический криз, повышение сАД, диастолическую гипертензию, неадекватный контроль кровяного давления и гипертоническую ретинопатию.
15Сообщения включали назофарингит, заложенность носа и ринорею.
16Сообщения включали буллезный дерматит, экфолиативную сыпь, многоформную эритему, генерализованный эксфолиативный дерматит, токсическую кожную сыпь, синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системными симптомами, токсический эпидермальный некролиз и кожный васкулит (случаи синдрома Стивенса-Джонсона и лекарственной реакции с эозинофилией и системными симптомами отмечались в исследованиях вне объединенных данных).
17Сообщения включали сепсис, септический шок, уросепсис, нейтропенический сепсис, легочный сепсис, бактериальный сепсис, сепсис, вызванный бактериями рода Klebsiella, абдоминальный сепсис, сепсис, вызванный грибами рода сandida, сепсис, вызванный бактериями рода Escherihia, Pseudomonas, Staphylococcus.
18Сообщения включали гипокалиемию и снижение уровня калия в крови.
19Сообщения включали гипонатриемию и снижение уровня натрия в крови.
20Сообщения включали диарею, позывы к дефекации, частую дефекацию, геморрагическую диарею и усиление желудочно-кишечной моторики.
21Сообщения включали акне, пустулезные акне, волдыри, кровавые волдыри, дерматит, акнеиформный дерматит, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, лекарственный дерматит, экзему, инфицированную экзему, эритему, эритему кожи век, сыпь на коже век, стойкую эритему, фолликулит, фурункул, дерматит кожи рук, волдыри на губах, кровавые волдыри в полости рта, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, макулезную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, папулосквамозную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, везикулярную сыпь, дерматит мошонки, себорейный дерматит, шелушение кожи, токсическое поражение кожи, язвы на коже.
22Сообщения включали боль в мышцах и костях, миалгию и боль в спине.
23Сообщения включали повышение концентрации креатинина в крови и гиперкреатининемию.
Описание отдельных НР.
Указанные данные представлены для значимых НР при монотерапии препаратом Тецентрик. Данные о важных НР представлены в случае их клинически значимого отличия при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией препаратом Тецентрик. Дополнительная информация по контролю перечисленных ниже состояний представлена в разделе «Особые указания».
Иммуноопосредованный пневмонит.
Развитие пневмонита наблюдалось у 2,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик; у 1 пациента данная НР привела к летальному исходу. Медиана времени до начала проявления признаков пневмонита составила 3,4 мес (диапазон: 0,1-24,8 мес). Медиана длительности течения пневмонита составила 1,4 мес (диапазон: от 0 до 21,2 мес). У 12 пациентов (0,4%) пневмонит стал причиной постоянной отмены препарата Тецентрик. Пневмонит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный гепатит.
Развитие гепатита наблюдалось у 2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик, два явления были фатальными. Медиана времени до начала проявления признаков гепатита составила 1,5 мес (диапазон: 0,2-18,8 мес). Медиана длительности течения гепатита составила 2,1 мес (диапазон: 0-22 мес). У 6 пациентов (0,2%) гепатит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Гепатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованный колит.
Развитие колита наблюдалось у 1,1% пациентов, получавших препарат Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков колита составила 4,7 мес (диапазон: 0,5-17,2 мес). Медиана длительности течения колита составила 1,2 мес (диапазон: 0,1-17,8 мес). У 8 пациентов (0,3%) колит стал причиной отмены препарата Тецентрик. Колит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 0,6% пациентов, получавших препарат.
Иммуноопосредованные эндокринопатии.
Нарушения функции щитовидной железы. Развитие гипотиреоза наблюдалось у 5,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипотиреоза составила 4,9 мес (диапазон: от 0 до 31,3 мес).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 0,9% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипертиреоза составила 2,1 мес (диапазон: от 0,7 до 15,7 мес). Медиана длительности течения гипертиреоза составила 2,6 мес (диапазон: от 0 до 17,1 мес).
Развитие гипертиреоза наблюдалось у 4,9% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. У 1 пациента (0,2%) развитие гипертиреоза привело к отмене терапии препаратом Тецентрик.
Надпочечниковая недостаточность. Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков надпочечниковой недостаточности составила 5,5 мес (диапазон: от 0 до 19 мес). Медиана длительности течения надпочечниковой недостаточности составила 16,8 мес (диапазон: 0-16,8 мес). У 1 пациента (<0,1%) развитие надпочечниковой недостаточности привело к отмене терапии препаратом Тецентрик. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0,3% пациентов, получавших препарат.
Развитие надпочечниковой недостаточности наблюдалось у 1,5% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом. Надпочечниковая недостаточность, требующая сопутствующего применения ГКС, была зарегистрирована у 0,8% пациентов, получавших препарат Тецентрик в комбинации с карбоплатином и наб-паклитакселом.
Гипофизит. Развитие гипофизита наблюдалось у <0,1% пациентов, получающих монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составляла 7,2 мес (диапазон: от 0,8 до 13,7 мес). Одному пациенту потребовалось применение ГКС и отмена терапии препаратом Тецентрик.
Развитие гипофизита наблюдалось у 0,8% пациентов, получающих препарат Тецентрик в комбинации с бевацизумабом, паклитакселом и карбоплатином. Медиана времени до проявления признаков гипофизита составила 7,7 мес (диапазон: от 5 до 8,8 мес). Всем 3 пациентам потребовалось применение ГКС.
Сахарный диабет. Развитие сахарного диабета наблюдалось у 0,3% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков сахарного диабета составила 4,2 мес (диапазон: от 0,1 до 9,9 мес). Медиана длительности течения сахарного диабета составила 1,6 мес (диапазон: 0,1-15,2 мес). У 3 пациентов (<0,1%) сахарный диабет стал причиной отмены препарата Тецентрик.
Иммуноопосредованный менингоэнцефалит.
Развитие менингоэнцефалита наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков менингоэнцефалита составила 0,5 мес (диапазон: от 0 до 12,5 мес). Медиана длительности течения менингоэнцефалита составила 0,7 мес (диапазон: от 0,2 до 14,5 мес). Менингоэнцефалит, требующий сопутствующего применения ГКС, наблюдался у 0,2% пациентов, получающих препарат Тецентрик, при этом у 4 (0,1%) пациентов терапия препаратом Тецентрик была прекращена.
Иммуноопосредованные нейропатии.
Развитие нейропатии, включая синдром Гийена-Барре и демиелинизирующую полинейропатию, наблюдалось у 0,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нейропатии составила 7 мес (диапазон: от 0,6 до 8,1 мес). Медиана длительности течения нейропатии составила 7 мес (от 0,6 до 8,1 мес). Медиана длительности течения нейропатии составила 8 мес (от 0,6 до 8,3 мес). У 1 пациента (<0,1%) синдром Гийена-Барре стал причиной отмены препарата Тецентрик. Синдром Гийена-Барре, требующий применения ГКС, был зарегистрирован у 2 пациентов (<0,1%), получающих терапию препаратом Тецентрик.
Иммуноопосредованный панкреатит.
Развитие панкреатита, включая повышение активности амилазы и липазы, наблюдалось у 0,6% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков панкреатита составила 5 мес (диапазон: от 0,3 до 16,9 мес). Медиана длительности течения панкреатита составила 0,8 мес (диапазон: от 0,1 до 12 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития панкреатита отмечалась у 3 пациентов (<0,1%). Панкреатит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 4 пациентов (0,1%), получавших препарат.
Иммуноопосредованный миозит.
Развитие миозита наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков миозита составила 5,1 мес (диапазон: от 0,7 до 11 мес). Медиана длительности течения миозита составила 5 мес (диапазон: от 0,7 до 22,6 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития миозита отмечалась у 1 пациента (<0,1%). Миозит, требующий сопутствующего применения глюкокортикостероидов, был зарегистрирован у 7 пациентов (0,2%), получавших препарат.
Иммуноопосредованный нефрит.
Развитие нефрита наблюдалось у <0,1% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик. Медиана времени до проявления признаков нефрита составила 13,1 мес (диапазон: от 9 до 17,5 мес). Медиана длительности течения нефрита составила 2,8 мес (диапазон: от 0,5 до 9,5 мес). Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития нефрита отмечалась у 2 пациентов (<0,1%). Нефрит, требующий сопутствующего применения ГКС, был зарегистрирован у 1 пациента, получавшего препарат.
Иммуноопосредованные тяжелые кожные НР.
Тяжелые кожные НР наблюдались у 0,7% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик.
Медиана времени до проявления признаков тяжелых кожных НР составила 5,9 мес (диапазон: от 0,1 до 15,5 мес).
Медиана длительности составила 1,6 мес (диапазон: от 0 до 22,1+ мес; «+» обозначает цензурированное значение).
Отмена терапии препаратом Тецентрик вследствие развития тяжелых кожных НР отмечалась у 3 пациентов (<0,1%).
Тяжелые кожные НР, требующие сопутствующего применения ГКС, были зарегистрированы у 0,2% пациентов, получавших монотерапию препаратом Тецентрик.
Пострегистрационное применение.
В ходе пострегистрационного применения новых нежелательных явлений обнаружено не было.