Active ingredients
- Aflibercept (40 мг)
Pharmacological Group
ATX code
S01LA05 Афлиберцепт.
Used in the treatment
Composition
| Раствор для внутриглазного введения | 1 мл |
| активное вещество: | |
| афлиберцепт | 40 мг |
| вспомогательные вещества: натрия дигидрофосфата моногидрат; натрия гидрофосфата гептагидрат; натрия хлорид; сахароза; полисорбат 20, вода для инъекций | |
| 1 фл. содержит 0,1 мл (100 мкл) раствора (извлекаемый объем), что эквивалентно 4 мг афлиберцепта. Данный извлекаемый объем раствора позволяет обеспечить введение разовой дозы 2 мг афлиберцепта, что составляет 50 мкл раствора |
Description of the dosage form
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или светло-желтого цвета жидкость.
Раствор для внутриглазного введения, 40 мг/мл. По 0,1 мл (100 мкл) извлекаемого объема1 препарата во флаконе из бесцветного стекла I типа, укупоренном пробкой из бутилкаучука с фторполимерным покрытием, с обжимным алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышкой.
По 1 фл. и 1 фильтровальной игле помещают в картонную пачку.
1Препарат производится с избытком наполнения в целях обеспечения извлекаемого объема не менее 0,1 мл (100 мкл).
Раствор для внутриглазного введения, 40 мг/мл. По 0,1 мл (100 мкл) извлекаемого объема1 препарата во флаконе из бесцветного стекла I типа, укупоренном пробкой из бутилкаучука с фторполимерным покрытием, с обжимным алюминиевым колпачком и полипропиленовой крышкой.
По 1 фл. и 1 фильтровальной игле помещают в картонную пачку.
1Препарат производится с избытком наполнения в целях обеспечения извлекаемого объема не менее 0,1 мл (100 мкл).
Pharmacological action
Ингибирующее неоангиогенез.
Pharmacodynamics
Афлиберцепт - это рекомбинантный гибридный белок, состоящий из фрагментов внеклеточных доменов человеческих рецепторов VEGF-1 (VEGFR-1) и -2 (VEGFR-2), соединенных с Fc-фрагментом человеческого IgG (IgG1).
Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; сHO) по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.
Механизм действия.
VEGF-A и PIGF являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.
Фармакодинамические эффекты.
Неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Влажная форма ВМД.
Влажная форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа при влажной форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем - VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах.
1) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (препарат Эйлеа 2q8).
2) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (препарат Эйлеа 2q4).
3) Препарат Эйлеа 0,5 мг каждые 4 нед (препарат Эйлеа 0,5q4).
4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (ранибизумаб 0,5q4).
В исследования были включены пациенты от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) - 75 лет или старше.
На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.
В исследовании VIEW1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В исследовании VIEW2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В обоих исследованиях было показано, что препарат Эйлеа и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.
Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.
Таблица 1.
Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2.
У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем 1 инъекция каждые 2 мес), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.
Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й нед, при этом 2-4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов - по крайней мере 1 инъекция с интервалом лечения 1 мес. В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.
Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС).
При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях сOPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа каждые 4 нед (217 пациентов) (группа препарата Эйлеа 2q4) или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.
В исследования были включены пациенты от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) - 75 лет или старше.
После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го мес. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.
Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2 и на рисунке 1.
Таблица 2.
Оценка эффективности в исследованиях сOPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й нед.
1 В исследовании сOPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать препарат Эйлеа по необходимости (PRN) каждые 4 нед в течение периода с 24-й по 52-ю нед, пациенты посещали врача каждые 4 нед.
2 В исследовании сOPERNICUS и контрольная группа, и группа препарата Эйлеа 2 мг получали препарат Эйлеа 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.
3 В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа препарата Эйлеа 2 мг получали препарат Эйлеа 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 нед, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.
Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях сOPERNICUS и GALILEO.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в тч гемиретинальную ОЦВС. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Эйлеа в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент) или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).
В исследование были включены пациенты от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) - 75 лет или старше.
Начиная с 12-й нед пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую «терапией спасения», с минимальным интервалом 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем каждые 8 нед.
В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе препарата Эйлеа превосходил показатель в группе активного контроля.
В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й мес, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го мес.
Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Эйлеа (группа активный контроль/препарат Эйлеа 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й по 52-ю нед.
Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в таблице 3 и на рисунке 2.
Таблица 3.
Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед.
1Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.
2 Начиная с 24 нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Эйлеа в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.
Рисунок 2. Среднее изменение МКОЗ от исходного состояния до 52-й нед в исследовании VIBRANT.
У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й нед уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): ?457 микрон относительно ?145 микрон, GALILEO (ОЦВС): ?449 микрон относительно ?169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): ?280 микрон относительно ?128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100-й нед в исследовании сOPERNICUS, до 76-й нед в исследовании GALILEO и до 52-й нед в исследовании VIBRANT.
Диабетический макулярный отек (ДМО).
ДМО является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы препарата Эйлеа в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1.
1) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций.
2) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед.
3) Лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).
В исследования были включены пациенты от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию ДМО примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) - 75 лет или старше.
Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет типа 2.
Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах препарата Эйлеа могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе - терапию препаратом Эйлеа.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения МКОЗ на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое в группах препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и препарата Эйлеа 2 мг каждые 4 нед было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й нед.
Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4 и на рисунке 3.
Таблица 4.
Оценка эффективности на 52-й и 100-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
1После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.
Рисунок 3. Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию, с периодом отмывки 3 мес и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.
Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа, выполнялись инъекции препарата Эйлеа в оба глаза до 100-й нед; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-препаратов в другой глаз.
Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.
Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было статистически значимо больше в группе препарата Эйлеа по сравнению с группой лазерной терапии: ?192,4 микрона и ?183,1 микрона в группе препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и ?66,2 микрона и ?73,3 микрона в группе лазерной терапии соответственно.
В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7% пациентов в исследовании VIVID-DME и у 98,3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.
В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекции, что схоже с полученным количеством доз в группах препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была сравнима с эффективностью в группах препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 буквы, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ).
Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической ХНВ оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й нед. Начиная с 24-й нед пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.
Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа. В исследование были включены пациенты от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) - 75 лет или старше.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й нед.
Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5 и на рисунке 4.
Таблица 5.
Оценка эффективности на 24-й нед (первичный анализ) и 48-й нед в исследовании MYRROR.
Рисунок 4. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до 48-й нед в группах лечения в исследовании MYRROR.
В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа (1 инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й нед было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа (?79 и ?4 микрон для группы препарата Эйлеа 2 мг и контрольной группы соответственно) и сохранялось до 48-й нед. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.
Афлиберцепт производится клетками K1 яичника китайского хомячка (ЯКХ; сHO) по технологии рекомбинантной ДНК.
Афлиберцепт действует как растворимый рецептор-ловушка, который связывает сосудистый эндотелиальный фактор роста А (VEGF-A) и плацентарный фактор роста (PIGF) с более высокой аффинностью, чем их естественные рецепторы, и, таким образом, может ингибировать связывание и активацию этих родственных VEGF-рецепторов.
Механизм действия.
VEGF-A и PIGF являются членами семейства VEGF ангиогенных факторов, которые обладают мощным митогенным, хемотаксическим действием в отношении клеток эндотелия и повышают проницаемость сосудов. VEGF действует через два типа тирозинкиназных рецепторов, VEGFR-1 и VEGFR-2, представленных на поверхности эндотелиальных клеток. PIGF связывается только с VEGFR-1, которые также присутствуют на поверхности лейкоцитов. Избыточная активация VEGF-A этих рецепторов может приводить к патологической неоваскуляризации и избыточной проницаемости сосудов. В этих процессах PIGF может проявлять синергизм с VEGF-A, а также стимулирует инфильтрацию лейкоцитов и сосудистое воспаление.
Фармакодинамические эффекты.
Неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация (ВМД). Влажная форма ВМД.
Влажная форма ВМД характеризуется патологической неоваскуляризацией хориоидеи. Просачивание крови и жидкости из патологически неоваскуляризированной хориоидеи может вызвать утолщение центральной зоны сетчатки (ЦЗС) или отек и/или кровоизлияния в сетчатку/субретинальное пространство, что приводит к снижению остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа при влажной форме ВМД оценивалась в двух рандомизированых многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем - VIEW1 и VIEW2. В этих исследованиях 2412 пациентов были рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 на получение препарата Эйлеа (1817 пациентов) или ранибизумаба в следующих режимах.
1) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (препарат Эйлеа 2q8).
2) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (препарат Эйлеа 2q4).
3) Препарат Эйлеа 0,5 мг каждые 4 нед (препарат Эйлеа 0,5q4).
4) Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (ранибизумаб 0,5q4).
В исследования были включены пациенты от 49 до 99 лет, средний возраст составил 76 лет. Около 89% пациентов (1616 из 1817), рандомизированных в группы препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, около 63% (1139 из 1817) - 75 лет или старше.
На втором году исследований пациенты продолжали получать препараты в той же дозе, которая была назначена им исходно, но в модифицированном режиме дозирования, который, согласно протоколу, основывался на результатах изменения остроты зрения и анатомических показателей, при этом максимальный интервал между инъекциями составлял не более 12 нед.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности была доля пациентов, соответствовавших требованиям протокола, у которых поддерживалась достигнутая острота зрения, что подразумевало потерю менее 15 букв по шкале ETDRS (Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, Исследование раннего лечения диабетической ретинопатии) на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием.
В исследовании VIEW1 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,1% пациентов, получавших препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В исследовании VIEW2 на 52-й нед достигнутое улучшение остроты зрения поддерживалось у 95,6% пациентов, получавших препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций, по сравнению с 94,4% пациентов, получавших ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед.
В обоих исследованиях было показано, что препарат Эйлеа и ранибизумаб, применявшийся в дозе 0,5 мг каждые 4 нед, сопоставимы по клинической эффективности.
Подробное описание результатов анализа объединенных данных обоих исследований приведено в таблице 1.
Таблица 1.
Оценка эффективности на 52-й и 96-й нед; комбинированные данные исследований VIEW1 и VIEW2.
| Оценка эффективности | Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 3 первоначальных ежемесячных инъекций (n=607) | Ранибизумаб 0,5 мг каждые 4 нед (n=595) | ||
| 52-я нед | 96-я нед | |||
| Среднее число инъекций | 7,6 | 11,2 | 12,3 | 16,5 |
| Среднее число инъекций (нед 52-96) | - | 4,2 | - | 4,7 |
| Доля пациентов с потерей ?15 букв с максимально корригированной остротой зрения (МКОЗ) по сравнению с исходным состоянием | 95,33% | 92,42% | 94,42% | 91,6% |
| Среднее изменение МКОЗ, измеренной по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием | 8,4 | 7,62 | 8,74 | 7,89 |
| Доля пациентов, прибавивших ?15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием | 30,97% | 33,44% | 32,44% | 31,6% |
У пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа (1 инъекция в месяц в течение 3 последовательных месяцев, затем 1 инъекция каждые 2 мес), толщина центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) и средний размер области патологической неоваскуляризации уменьшились вскоре после начала лечения, что соответствует результатам, полученным при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг каждый месяц.
Достигнутое уменьшение размера зоны патологической неоваскуляризации и ТЦЗС оставалось стабильным на втором году исследований до последней оценки на 96-й нед, при этом 2-4% пациентов требовались все инъекции на ежемесячной основе, а трети пациентов - по крайней мере 1 инъекция с интервалом лечения 1 мес. В обоих исследованиях было отмечено уменьшение зоны патологической неоваскуляризации во всех группах с разными режимами дозирования.
Макулярный отек, развившийся вследствие окклюзии центральной вены сетчатки (ОЦВС) или ее ветвей (ОВЦВС).
При ОЦВС и ОВЦВС развивается ишемия сетчатки, что является сигналом к высвобождению VEGF, что, в свою очередь, приводит к дестабилизации плотных контактов и стимулирует пролиферацию эндотелиальных клеток. Повышенная экспрессия VEGF связана с такими осложнениями, как нарушение гематоофтальмического барьера, отек сетчатки вследствие повышенной проницаемости сосудов, неоваскуляризация.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых контролируемых исследованиях сOPERNICUS и GALILEO, включавших 358 пациентов с макулярным отеком, развившимся вследствие ОЦВС. В обоих исследованиях пациенты были рандомизированы в соотношении 3:2 для получения 2 мг препарата Эйлеа каждые 4 нед (217 пациентов) (группа препарата Эйлеа 2q4) или в контрольную группу для получения имитаций инъекций каждые 4 нед.
В исследования были включены пациенты от 22 до 89 лет, средний возраст составил 64 года. В исследованиях по показанию ОЦВС примерно 52% пациентов (112 из 217), рандомизированных в группу препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 18% (38 из 217) - 75 лет или старше.
После 6 последовательных ежемесячных инъекций пациенты продолжали получать лечение только в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям для продолжения терапии, за исключением пациентов контрольной группы в исследовании GALILEO, которые продолжали получать имитации инъекций до 52-й нед. С этого момента всем пациентам терапия проводилась в том случае, если они соответствовали заранее определенным критериям.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием. Вторичной конечной точкой было изменение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа в обоих исследованиях. Улучшение МКОЗ было достигнуто через 3 мес с последующей стабилизацией остроты зрения и ТЦЗС до 6-го мес. Статистически значимые различия сохранялись вплоть до 52-й нед.
Подробное описание результатов анализа обоих исследований приведено в таблице 2 и на рисунке 1.
Таблица 2.
Оценка эффективности в исследованиях сOPERNICUS и GALILEO на 24-й, 52-й и 76/100-й нед.
| Доля пациентов, прибавивших ?15 букв по сравнению с исходным состоянием, % | Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (стандартное отклонение (СО) | |||
| сOPERNICUS | 24-я нед | Контроль (n=73) | 12 | ?4 (18) |
| Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (n=114) | 56 | 17,3 (12,8) | ||
| Контроль1 (n=73) | 30 | 3,8 (17,1) | ||
| Препарат Эйлеа 2 мг (n=114) | 55 | 16,2 (17,4) | ||
| 100-я нед | Контроль1,2 (n=73) | 23,3 | 1,5 (17,7) | |
| Препарат Эйлеа2 2 мг (n=114) | 49,1 | 13 (17,7) | ||
| GALILEO | Контроль (n=68) | 22 | 3,3 (14,1) | |
| Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (n=103) | 60 | 18 (12,2) | ||
| 32 | 3,8 (18,1) | |||
| Препарат Эйлеа 2 мг (n=103) | 60 | 16,9 (14,8) | ||
| 76-я нед | Контроль3 (n=68) | 29,4 | 6,2 (17,7) | |
| Препарат Эйлеа3 2 мг (n=103) | 57,3 | 13,7 (17,8) | ||
1 В исследовании сOPERNICUS пациенты контрольной группы могли получать препарат Эйлеа по необходимости (PRN) каждые 4 нед в течение периода с 24-й по 52-ю нед, пациенты посещали врача каждые 4 нед.
2 В исследовании сOPERNICUS и контрольная группа, и группа препарата Эйлеа 2 мг получали препарат Эйлеа 2 мг по необходимости (PRN) каждые 4 нед с 52-й по 96-ю нед: пациенты в обязательном порядке посещали врача каждый квартал, но при необходимости могли приходить на прием каждые 4 нед.
3 В исследовании GALILEO с 52-й по 68-ю нед и контрольная группа, и группа препарата Эйлеа 2 мг получали препарат Эйлеа 2 мг по необходимости (PRN) каждые 8 нед, пациенты приходили на прием в обязательном порядке каждые 8 нед.
Рисунок 1. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до недели 76/100 в разных группах в исследованиях сOPERNICUS и GALILEO.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании VIBRANT, включавшем 181 пациента с макулярным отеком, развившимся вследствие ОВЦВС, в тч гемиретинальную ОЦВС. В данном исследовании пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения препарата Эйлеа в дозе 2 мг каждые 8 нед после 6 первоначальных ежемесячных инъекций (91 пациент) или в группу пациентов, изначально получавших лазерную фотокоагуляцию (группа активного контроля).
В исследование были включены пациенты от 42 до 94 лет, средний возраст составил 65 лет. В исследовании по показанию ОВЦВС примерно 58% пациентов (53 из 91), рандомизированных в группу препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 23% (21 из 91) - 75 лет или старше.
Начиная с 12-й нед пациенты группы активного контроля могли получать дополнительную лазерную фотокоагуляцию, называемую «терапией спасения», с минимальным интервалом 12 нед. Начиная с 24-й нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие заранее определенным критериям, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем каждые 8 нед.
В исследовании VIBRANT первичной конечной точкой эффективности являлась доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась по крайней мере на 15 букв через 24 нед по сравнению с исходным состоянием, этот показатель в группе препарата Эйлеа превосходил показатель в группе активного контроля.
В исследовании VIBRANT вторичной конечной точкой было улучшение остроты зрения на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое было статистически значимым в пользу препарата Эйлеа. Улучшение зрения происходило быстро и достигало максимального значения на 3-й мес, с последующим сохранением достигнутых значений до 12-го мес.
Начиная с 24-й нед 67 пациентов группы активного контроля получали «терапию спасения» препаратом Эйлеа (группа активный контроль/препарат Эйлеа 2 мг), что привело к улучшению остроты зрения в среднем на 5 букв с 24-й по 52-ю нед.
Подробное описание результатов анализа исследования VIBRANT приведено в таблице 3 и на рисунке 2.
Таблица 3.
Оценка эффективности в исследовании VIBRANT на 24-й и 52-й нед.
| Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием (СО) | |||
| Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (n=91) | 52,7 | 17 (11,9) | |
| Активный контроль (n=90) | 26,7 | 6,9 (12,9) | |
| Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед (n=91)1 | 57,1 | 17,1 (13,1) | |
| Активный контроль/препарат Эйлеа 2 мг (n=90)2 | 41,1 | 12,2 (11,9) | |
1Интервал лечения для всех пациентов группы Эйлеа был увеличен до 8 нед в течение периода с 24-й по 48-ю нед.
2 Начиная с 24 нед пациенты группы активного контроля, удовлетворяющие по крайней мере одному из заранее определенных критериев, могли получать «терапию спасения» препаратом Эйлеа (всего 67 пациентов). Фиксированный режим «терапии спасения» препаратом Эйлеа в дозе 2 мг каждые 4 нед в течение 3 мес, затем интравитреальные инъекции каждые 8 нед.
Рисунок 2. Среднее изменение МКОЗ от исходного состояния до 52-й нед в исследовании VIBRANT.
У пациентов, получивших 6 последовательных ежемесячных инъекций 2 мг препарата Эйлеа, отмечался стойкий, быстрый и выраженный морфологический ответ (измеряемый улучшением средних показателей ТЦЗС). На 24-й нед уменьшение ТЦЗС статистически значимо превосходило таковое в контрольной группе во всех трех исследованиях (COPERNICUS (ОЦВС): ?457 микрон относительно ?145 микрон, GALILEO (ОЦВС): ?449 микрон относительно ?169 микрон, VIBRANT (ОВЦВС): ?280 микрон относительно ?128 микрон). Достигнутое уменьшение ТЦЗС сохранялось до конца каждого исследования: до 100-й нед в исследовании сOPERNICUS, до 76-й нед в исследовании GALILEO и до 52-й нед в исследовании VIBRANT.
Диабетический макулярный отек (ДМО).
ДМО является последствием диабетической ретинопатии и характеризуется повышением проницаемости сосудов и повреждением капилляров сетчатки, что может привести к потере остроты зрения.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа у пациентов с ДМО оценивались в двух рандомизированных многоцентровых двойных слепых исследованиях с активным контролем. Всего было рандомизировано 862 пациента. Из них 576 пациентов были рандомизированы в группы препарата Эйлеа в двух исследованиях (VIVID-DME и VISTA-DME). В каждом исследовании пациенты были случайным образом распределены на три группы в соотношении 1:1:1.
1) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций.
2) Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед.
3) Лазеркоагуляция в макуле (активный контроль).
В исследования были включены пациенты от 23 до 87 лет, средний возраст составил 63 года. В исследованиях III фазы по показанию ДМО примерно 47% пациентов (268 из 576), рандомизированных в группы препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 9% (52 из 576) - 75 лет или старше.
Большинство пациентов, включенных в оба исследования, имели диабет типа 2.
Начиная с 24-й нед пациенты, удовлетворяющие заранее определенным пороговым значениям потери зрения, могли получать дополнительную терапию: пациенты в группах препарата Эйлеа могли получать лазеркоагуляцию, а пациенты в контрольной группе - терапию препаратом Эйлеа.
В обоих исследованиях первичной конечной точкой эффективности являлось среднее значение изменения МКОЗ на 52-й нед по сравнению с исходным состоянием, которое в группах препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и препарата Эйлеа 2 мг каждые 4 нед было статистически значимым и превосходило показатели в контрольной группе. Это преимущество сохранялось до 100-й нед.
Подробное описание результатов исследований VIVID-DME и VISTA-DME приведено в таблице 4 и на рисунке 3.
Таблица 4.
Оценка эффективности на 52-й и 100-й нед в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
| Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием | ||||
| VIVID-DME | Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед1 (n=135) | 10,7 | 33 | |
| Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (n=136) | 10,5 | 32 | ||
| Активный контроль (лазер) (n=132) | 1,2 | 9 | ||
| 9,4 | 31,1 | |||
| 11,4 | 38,2 | |||
| 0,7 | 12,1 | |||
| VISTA-DME | Препарат Эйлеа 2 мг каждые 8 нед1 (n=151) | 10,7 | 31 | |
| Препарат Эйлеа 2 мг каждые 4 нед (n=154) | 12,5 | 42 | ||
| Активный контроль (лазер) (n=154) | 0,2 | 8 | ||
| 11,1 | 33,1 | |||
| 11,5 | 38,3 | |||
| 0,9 | 13 | |||
1После 5 первоначальных ежемесячных инъекций.
Рисунок 3. Среднее изменение МКОЗ по шкале ETDRS в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME 36 (9%) и 197 (43%) пациентов соответственно получали предшествующую анти-VEGF-терапию, с периодом отмывки 3 мес и более. Эффекты от лечения в подгруппах пациентов, получавших предварительную терапию ингибиторами VEGF, были схожими с эффектами, наблюдавшимися у пациентов, впервые получавших терапию ингибиторами VEGF.
Пациенты с билатеральным поражением могли получать анти-VEGF-терапию другого глаза, если лечащий врач считал это необходимым. В исследовании VISTA-DME 217 (70,7%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа, выполнялись инъекции препарата Эйлеа в оба глаза до 100-й нед; в исследовании VIVID-DME 97 (35,8%) пациентам, получавшим препарат Эйлеа, выполнялись инъекции различных анти-VEGF-препаратов в другой глаз.
Параметры эффективности и безопасности были сопоставимы с таковыми для общей популяции.
Вскоре после начала терапии у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа, наблюдался быстрый и выраженный ответ со стороны морфологических показателей (ТЦЗС, уровень по шкале оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS). В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME среднее уменьшение ТЦЗС по сравнению с исходными показателями на 52-й нед было статистически значимо больше в группе препарата Эйлеа по сравнению с группой лазерной терапии: ?192,4 микрона и ?183,1 микрона в группе препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций и ?66,2 микрона и ?73,3 микрона в группе лазерной терапии соответственно.
В исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME улучшение течения диабетической ретинопатии на 2 и более уровней по шкале DRSS оценивалось предварительно установленным способом и определялось у 73,7% пациентов в исследовании VIVID-DME и у 98,3 % пациентов в исследовании VISTA-DME.
В независимом сравнительном исследовании (DRCR.net Protocol T) применялся режим дозирования, основанный на строгих критериях ОКТ и изменения зрения при повторном лечении. В группе лечения афлиберцептом (224 пациента) результатом такого режима лечения являлось получение пациентами в среднем 9,2 инъекции, что схоже с полученным количеством доз в группах препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME, в то время как общая эффективность в группе лечения афлиберцептом в исследовании Protocol T была сравнима с эффективностью в группах препарата Эйлеа 2 мг каждые 8 нед после 5 ежемесячных загрузочных инъекций в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME. В исследовании Protocol T наблюдалось улучшение в среднем на 13,3 буквы, у 42% зрение улучшилось по крайней мере на 15 букв по сравнению с исходным состоянием. Офтальмологический и системный профили безопасности (включая артериальные тромбоэмболические события (АТС) были сопоставимы с таковыми в исследованиях VIVID-DME и VISTA-DME.
Миопическая хориоидальная неоваскуляризация (миопическая ХНВ).
Миопическая ХНВ является частой причиной потери зрения у взрослых с патологической миопией. Она проявляется возникновением «лаковых трещин», являющихся следствием разрывов мембраны Бруха, и представляет собой наиболее угрожающее зрению явление при патологической миопии.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа у ранее не проходивших лечение пациентов с миопической ХНВ оценивались в рандомизированном многоцентровом двойном слепом контролируемом исследовании MYRROR. Пациенты были рандомизированы в соотношении 3:1 для получения 2 мг препарата Эйлеа интравитреально или для получения имитаций инъекций единожды в начале исследования с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива до 24-й нед. Начиная с 24-й нед пациенты, получавшие имитации инъекций, могли получить первую дозу препарата Эйлеа. Затем пациенты обеих групп могли получать дополнительные инъекции в случае сохранения заболевания или рецидива.
Всего получил лечение и оценен на эффективность 121 пациент, из них 90 пациентов получали препарат Эйлеа. В исследование были включены пациенты от 27 до 83 лет, средний возраст составил 58 лет. В исследовании по показанию миопическая ХНВ примерно 36% (33 из 91) пациентов, рандомизированных в группу препарата Эйлеа, были 65 лет или старше, и примерно 10% (9 из 91) - 75 лет или старше.
Различия между группами были статистически значимыми в пользу препарата Эйлеа по первичной конечной точке (изменение МКОЗ) и подтверждающими по вторичной конечной точке (доля пациентов, у которых МКОЗ увеличилась не менее чем на 15 букв) на 24-й нед по сравнению с исходным состоянием. Различия по обеим конечным точкам сохранялись до 48-й нед.
Подробное описание результатов исследования MYRROR приведено в таблице 5 и на рисунке 4.
Таблица 5.
Оценка эффективности на 24-й нед (первичный анализ) и 48-й нед в исследовании MYRROR.
| MYRROR | ||||
| 48-я нед | ||||
| Препарат Эйлеа 2 мг (n=90) | Имитация инъекции (n=31) | Имитация инъекции/препарат Эйлеа 2 мг (n=31) | ||
| 12,1 (8,3) | ?2 (9,7) | 13,5 (8,8) | 3,9 (14,3) | |
| Доля пациентов, прибавивших ?15 букв по шкале ETDRS по сравнению с исходным состоянием, % | 38,9 | 9,7 | 50 | 29 |
Рисунок 4. Среднее изменение остроты зрения от исходного состояния до 48-й нед в группах лечения в исследовании MYRROR.
В исследовании MYRROR у пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа (1 инъекция в начале терапии, с дополнительными инъекциями в случае сохранения заболевания или рецидива), ТЦЗС уменьшилась вскоре после начала лечения, на 24-й нед было статистически значимо превосходящим в группе препарата Эйлеа (?79 и ?4 микрон для группы препарата Эйлеа 2 мг и контрольной группы соответственно) и сохранялось до 48-й нед. Кроме того, снизился средний размер поражения ХНВ.
Pharmacokinetics
Препарат Эйлеа вводится непосредственно в стекловидное тело для оказания локального воздействия.
Всасывание. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.
В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД плазменные сmax свободного афлиберцепта (системная сmax) в течение 1-3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через 2 нед после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.
Распределение. Средние плазменные сmax свободного афлиберцепта примерно в 50-500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.
Величина средней сmax свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение 1 нед. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.
Метаболизм. Поскольку препарат Эйлеа - белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.
Выведение. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.
Различные группы пациентов.
Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.
Дети. Препарат Эйлеа не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ.
Нарушение функции почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Эйлеа, не проводилось.
Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% - легкой степени, 15% - умеренной степени и 1% - тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.
Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, ДМО в исследовании VIVID-DME и с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.
Всасывание. После интравитреального введения афлиберцепт медленно всасывается в системный кровоток, где обнаруживается в основном в виде неактивного стабильного комплекса с VEGF; при этом только свободный афлиберцепт может связывать эндогенный VEGF.
В исследовании фармакокинетики с частым отбором проб у 6 пациентов с неоваскулярной влажной формой ВМД плазменные сmax свободного афлиберцепта (системная сmax) в течение 1-3 дней после интравитреальной инъекции дозы 2 мг были низкими, в среднем примерно 0,02 мкг/мл (диапазон от 0 до 0,054), и были неопределимы через 2 нед после инъекции практически у всех пациентов. Афлиберцепт не кумулирует в плазме крови при интравитреальном введении каждые 4 нед.
Распределение. Средние плазменные сmax свободного афлиберцепта примерно в 50-500 раз ниже, чем концентрации, необходимые для ингибирования биологической активности VEGF в системном кровотоке на 50% на животных моделях, у которых изменения АД наблюдались после достижения концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке около 10 мкг/мл, давление возвращалось к нормальным значениям при снижении концентрации ниже 1 мкг/мл. Ожидается, что средняя плазменная концентрация свободного афлиберцепта после интравитреальной инъекции 2 мг афлиберцепта пациентам будет более чем в 100 раз ниже, чем концентрация афлиберцепта, необходимая для связывания половины системного VEGF (2,91 мкг/мл) у здоровых добровольцев. Таким образом, развитие системных фармакодинамических эффектов, таких как изменения АД, маловероятно.
Величина средней сmax свободного афлиберцепта в плазме согласно результатам фармакокинетических дополнительных исследований с участием пациентов с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ находилась в диапазоне от 0,03 до 0,05 мкг/мл, индивидуальные значения не превышали 0,14 мкг/мл. Впоследствии плазменные концентрации свободного афлиберцепта снижались до значений ниже или близких к нижнему пределу количественного определения, как правило, в течение 1 нед. По истечении 4 нед, перед следующим применением у всех пациентов концентрации были неопределяемы.
Метаболизм. Поскольку препарат Эйлеа - белковый препарат, никаких исследований его метаболизма не проводилось.
Выведение. Свободный афлиберцепт связывается с VEGF с образованием стабильного инертного комплекса. Ожидается, что, как и другие крупные белки, и свободный, и связанный афлиберцепт будет выводиться из организма путем протеолитического катаболизма.
Различные группы пациентов.
Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт применения у пациентов с ДМО старше 75 лет ограничен.
Дети. Препарат Эйлеа не применяется у данной группы пациентов по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ.
Нарушение функции почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с нарушенной функцией почек, получающих препарат Эйлеа, не проводилось.
Анализ фармакокинетических данных исследования VIEW2 показал, что у 40% пациентов с нарушениями функции почек (24% - легкой степени, 15% - умеренной степени и 1% - тяжелой степени) после интравитреального введения каждые 4 или 8 нед различий в плазменных концентрациях активного вещества не отмечалось.
Схожие результаты были получены у пациентов с ОЦВС в исследовании GALILEO, ДМО в исследовании VIVID-DME и с миопической ХНВ в исследовании MYRROR.
Indications for use
• неоваскулярная (влажная форма) возрастная макулярная дегенерация;
• снижение остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей );
• снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком;
• снижение остроты зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией.
• снижение остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены или ее ветвей );
• снижение остроты зрения, вызванное диабетическим макулярным отеком;
• снижение остроты зрения, вызванное миопической хориоидальной неоваскуляризацией.
Contraindications
• повышенная чувствительность к афлиберцепту или любому другому компоненту, входящему в состав препарата;
• активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;
• активное тяжелое внутриглазное воспаление;
• беременность, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• возраст до 18 лет.
С осторожностью. Лечение пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Эйлеа при ВГД ≥30 мм ) ( см «Особые указания»). Пациенты. Перенесшие инсульт. Транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении окклюзии центральной вены сетчатки. Окклюзии ветвей центральной вены сетчатки. Диабетического макулярного отека или миопической хориоидальной неоваскуляризации) ( см «Особые указания»). Пациенты с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки ( см «Особые указания»).
• активная или подозреваемая интра- или периокулярная инфекция;
• активное тяжелое внутриглазное воспаление;
• беременность, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• период грудного вскармливания, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
• возраст до 18 лет.
С осторожностью. Лечение пациентов с плохо контролируемой глаукомой (не следует вводить препарат Эйлеа при ВГД ≥30 мм ) ( см «Особые указания»). Пациенты. Перенесшие инсульт. Транзиторную ишемическую атаку или инфаркт миокарда в течение последних 6 мес (при лечении окклюзии центральной вены сетчатки. Окклюзии ветвей центральной вены сетчатки. Диабетического макулярного отека или миопической хориоидальной неоваскуляризации) ( см «Особые указания»). Пациенты с факторами риска нарушения целостности пигментного эпителия сетчатки ( см «Особые указания»).
Use during pregnancy and lactation
Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях на животных была продемонстрирована эмбрио- и фетотоксичность ( см «Особые указания»).
Несмотря на то что системная экспозиция после внутриглазного введения препарата Эйлеа очень мала, препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.
Препарат Эйлеа не рекомендуется применять при грудном вскармливании ( см «Особые указания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии препаратом Эйлеа, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.
Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учетом очень низкой системной экспозиции.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта ( см «Особые указания»).
Несмотря на то что системная экспозиция после внутриглазного введения препарата Эйлеа очень мала, препарат не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода.
Неизвестно, проникает ли афлиберцепт в грудное молоко. Риск для ребенка при грудном вскармливании не может быть исключен.
Препарат Эйлеа не рекомендуется применять при грудном вскармливании ( см «Особые указания»). Необходимо принять решение о прерывании грудного вскармливания или воздержаться от терапии препаратом Эйлеа, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения для матери.
Результаты исследований на животных с высокой системной экспозицией препарата показывают, что афлиберцепт может нарушать фертильность особей мужского и женского пола. Такие эффекты маловероятны после внутриглазного введения препарата с учетом очень низкой системной экспозиции.
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта ( см «Особые указания»).
Method of drug use and dosage
Интравитреально. Препарат Эйлеа предназначен только для введения в стекловидное тело.
Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.
Препарат Эйлеа должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.
Неоваскулярная (влажная форма) ВМД (влажная форма ВМД).
Рекомендованная доза препарата Эйлеа составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
Лечение препаратом Эйлеа начинают с введения 3 последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по 1 инъекции каждые 2 мес. Контроль между инъекциями не требуется.
Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей; при лечении в режиме «лечить и увеличивать интервал» интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.
Макулярный отек, развившийся вследствие ОЦВС или ОВЦВС.
После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между 2 инъекциями должен быть не менее 1 мес.
Если не наблюдается улучшения остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Эйлеа должно быть прекращено.
Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение 3 и более последовательных ежемесячных инъекций.
Терапия может быть продолжена в режиме «лечить и увеличивать интервал» при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.
Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента. Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).
ДМО.
Терапию препаратом Эйлеа начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых 5 мес, после чего инъекции проводят каждые 2 мес. Мониторинг между инъекциями не требуется.
Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей, например при терапии в режиме «лечить и увеличивать интервал», при котором интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.
Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Эйлеа следует прекратить.
Миопическая ХНВ.
Рекомендованная доза препарата Эйлеа - однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на сохранение заболевания, возможно введение дополнительных доз. Рецидивы должны лечиться как новое проявление заболевания.
График контрольных обследований составляется лечащим врачом. Интервал между двумя дозами должен составлять не менее 1 мес.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени и/или почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Эйлеа, не проводилось. На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа не изучалась у детей и подростков. Препарат Эйлеа не показан к применению у данной группы пациентов.
Способ введения.
Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток и салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента).
Инъекционную иглу следует вводить на 3,5-4 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора 0,05 мл (50 мкл). Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.
Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения ВГД. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.
После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (в тч боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения).
Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции.
Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Объем флакона не используется полностью. Избыточный объем должен быть удален до инъекции. Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата следует медленно нажать на поршень шприца и передвинуть цилиндрическое основание купола поршня до черной метки на шприце (эквивалентной 50 мкл, 2 мг афлиберцепта).
После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.
Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц препарат нельзя применять.
Инструкции по использованию флакона.
1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.
2. Присоединяют фильтровальную иглу 18G, 5 микрон, вложенную в картонную пачку, к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.
3. Фильтровальную иглу вводят через центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется дна или нижнего края флакона.
4. Соблюдая правила асептики, набирают содержимое флакона с препаратом Эйлеа в шприц, держа флакон вертикально, немного наклоняя его для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что скошенный конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.
5. Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.
6. Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.
Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.
7. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции 30G×1/2 дюйма плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.
8. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.
9. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.
10. Флакон предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный объем лекарственного препарата или отходы должны быть утилизированы.
Содержимое флакона следует использовать только для одной инъекции.
Препарат Эйлеа должен вводить только врач, имеющий соответствующую квалификацию и опыт интравитреальных инъекций.
Неоваскулярная (влажная форма) ВМД (влажная форма ВМД).
Рекомендованная доза препарата Эйлеа составляет 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
Лечение препаратом Эйлеа начинают с введения 3 последовательных ежемесячных инъекций, затем выполняют по 1 инъекции каждые 2 мес. Контроль между инъекциями не требуется.
Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей; при лечении в режиме «лечить и увеличивать интервал» интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.
Макулярный отек, развившийся вследствие ОЦВС или ОВЦВС.
После начальной инъекции лечение проводится ежемесячно. Интервал между 2 инъекциями должен быть не менее 1 мес.
Если не наблюдается улучшения остроты зрения и анатомических показателей после непрерывного лечения, лечение препаратом Эйлеа должно быть прекращено.
Ежемесячные инъекции продолжают до достижения максимально возможной остроты зрения в отсутствие признаков активности заболевания. Для этого необходимо проведение 3 и более последовательных ежемесячных инъекций.
Терапия может быть продолжена в режиме «лечить и увеличивать интервал» при постепенном увеличении интервала между инъекциями для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и анатомических показателей, однако данных, позволяющих установить длительность интервалов, недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены.
Мониторинг и выбор схемы лечения осуществляются лечащим врачом на основании индивидуального ответа пациента. Мониторинг проявлений активности заболевания может включать в себя стандартный офтальмологический осмотр, функциональную диагностику или проведение визуальных методов исследования (оптической когерентной томографии или флюоресцентной ангиографии).
ДМО.
Терапию препаратом Эйлеа начинают с одной ежемесячной инъекции в течение первых 5 мес, после чего инъекции проводят каждые 2 мес. Мониторинг между инъекциями не требуется.
Через 12 мес лечения препаратом Эйлеа интервал между инъекциями может быть увеличен на основании результатов изменения остроты зрения и анатомических показателей, например при терапии в режиме «лечить и увеличивать интервал», при котором интервалы между введениями доз препарата постепенно увеличиваются для поддержания достигнутых стабильных остроты зрения и/или анатомических показателей, однако данных для установления длины таких интервалов недостаточно. В случае ухудшения остроты зрения и анатомических показателей интервалы между инъекциями должны быть соответственно сокращены. В этом случае лечащий врач должен составить график контрольных обследований, которые могут быть более частыми, чем инъекции.
Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на отсутствие эффекта от проводимого лечения, терапию препаратом Эйлеа следует прекратить.
Миопическая ХНВ.
Рекомендованная доза препарата Эйлеа - однократная интравитреальная инъекция 2 мг афлиберцепта, что эквивалентно 50 мкл раствора.
Если результаты остроты зрения и анатомические показатели указывают на сохранение заболевания, возможно введение дополнительных доз. Рецидивы должны лечиться как новое проявление заболевания.
График контрольных обследований составляется лечащим врачом. Интервал между двумя дозами должен составлять не менее 1 мес.
Особые группы пациентов.
Нарушение функции печени и/или почек. Никаких специальных исследований с участием пациентов с печеночной и/или почечной недостаточностью, получающих препарат Эйлеа, не проводилось. На основании доступных данных, коррекции дозы у таких пациентов не требуется ( см «Фармакокинетика»).
Пожилой возраст. Соблюдения каких-либо специальных условий не требуется. Опыт лечения пациентов старше 75 лет с ДМО ограничен.
Дети. Безопасность и эффективность препарата Эйлеа не изучалась у детей и подростков. Препарат Эйлеа не показан к применению у данной группы пациентов.
Способ введения.
Интравитреальные инъекции должны проводиться в соответствии с медицинскими стандартами и действующими рекомендациями квалифицированным врачом, имеющим опыт проведения таких инъекций. В целом необходимо обеспечить адекватную анестезию и асептические условия, включая применение местных бактерицидных средств широкого спектра действия (например, наносить повидон-йод на кожу вокруг глаза, веко и поверхность глаза). Рекомендуется дезинфекция рук хирурга, применение стерильных перчаток и салфеток и стерильного расширителя век (или его эквивалента).
Инъекционную иглу следует вводить на 3,5-4 мм кзади от лимба в полость стекловидного тела, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу в центр глазного яблока. Объем вводимого раствора 0,05 мл (50 мкл). Следующая инъекция проводится в другой участок склеры.
Сразу после интравитреальной инъекции состояние пациента необходимо контролировать на предмет повышения ВГД. Адекватный мониторинг может включать проверку перфузии диска зрительного нерва или офтальмотонометрию. При необходимости следует обеспечить доступность стерильного оборудования для парацентеза.
После проведения интравитреальной инъекции пациента следует предупредить о необходимости безотлагательно сообщать о любых симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита (в тч боль в глазу, конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, светобоязнь, затуманивание зрения).
Каждый флакон следует использовать только для одной интравитреальной инъекции.
Флакон содержит дозу афлиберцепта, превышающую рекомендованную дозу 2 мг. Объем флакона не используется полностью. Избыточный объем должен быть удален до инъекции. Введение полного объема флакона может привести к передозировке. Для удаления пузырьков воздуха и избыточного объема лекарственного препарата следует медленно нажать на поршень шприца и передвинуть цилиндрическое основание купола поршня до черной метки на шприце (эквивалентной 50 мкл, 2 мг афлиберцепта).
После инъекции весь неиспользованный препарат должен быть утилизирован.
Перед применением следует внимательно осмотреть флакон. При нарушении целостности флакона, значительном изменении цвета, помутнении, обнаружении видимых частиц препарат нельзя применять.
Инструкции по использованию флакона.
1. Удаляют пластиковый колпачок и дезинфицируют внешнюю часть резиновой пробки флакона.
2. Присоединяют фильтровальную иглу 18G, 5 микрон, вложенную в картонную пачку, к стерильному шприцу на 1 мл с люэровским наконечником.
3. Фильтровальную иглу вводят через центр пробки флакона до тех пор, пока она полностью не войдет во флакон и ее конец не коснется дна или нижнего края флакона.
4. Соблюдая правила асептики, набирают содержимое флакона с препаратом Эйлеа в шприц, держа флакон вертикально, немного наклоняя его для полного извлечения препарата. Для предотвращения попадания воздуха необходимо убедиться, что скошенный конец иглы погружен в жидкость. При отборе раствора продолжают наклонять флакон, следя за тем, чтобы конец иглы был погружен в жидкость.
5. Убедившись, что шток поршня достаточно оттянут назад при заборе раствора из флакона, фильтровальную иглу полностью опустошают.
6. Фильтровальную иглу снимают и утилизируют.
Примечание: фильтровальная игла не используется для интравитреальной инъекции.
7. Соблюдая правила асептики, иглу для инъекции 30G×1/2 дюйма плотно присоединяют к кончику шприца с люэровским наконечником.
8. Держа шприц иглой вверх, проверяют раствор на наличие пузырьков. Если они имеются, осторожно встряхивают шприц пальцем до тех пор, пока все пузырьки не поднимутся наверх.
9. Медленно надавливая на поршень так, чтобы его край достиг метки 0,05 мл на шприце, удаляют все пузырьки и избыточный объем препарата.
10. Флакон предназначен только для однократного использования. Весь неиспользованный объем лекарственного препарата или отходы должны быть утилизированы.
Side effects
3102 пациента, принимавших участие в восьми исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2501 пациент получал рекомендованную дозу 2 мг.
Серьезные глазные нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций препарата Эйлеа и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение ВГД ( см «Особые указания»).
Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), боль в глазу (10%), катаракту (8%), повышение ВГД (8%), отслойку стекловидного тела (7%) и плавающие помутнения стекловидного тела (7%).
Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность1.
Со стороны органа зрения: очень часто - снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу; часто - разрыв пигментного эпителия сетчатки2, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение ВГД, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто - эндофтальмит3, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, взвесь форменных элементов крови в передней камере, отек роговицы; редко - слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.
Описание отдельных нежелательных реакций.
В исследованиях III фазы при влажной форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Эйлеа.
АТС являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.
В клинических исследованиях препарата Эйлеа у пациентов с влажной формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.
Как и все терапевтические белки, препарат Эйлеа обладает иммуногенным потенциалом.
1В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях - тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.
2Состояния, связанные, как известно, с влажной формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с влажной формой ВМД.
3Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.
Серьезные глазные нежелательные реакции, возникшие в исследуемом глазу и связанные с процедурой введения, отмечались менее чем в 1 случае на 1900 интравитреальных инъекций препарата Эйлеа и включали слепоту, эндофтальмит, отслойку сетчатки, ятрогенную травматическую катаракту, катаракту, кровоизлияние в стекловидное тело, отслойку стекловидного тела и повышение ВГД ( см «Особые указания»).
Наиболее распространенные нежелательные реакции (по крайней мере у 5% пациентов, получавших терапию препаратом Эйлеа) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (25%), снижение остроты зрения (11%), боль в глазу (10%), катаракту (8%), повышение ВГД (8%), отслойку стекловидного тела (7%) и плавающие помутнения стекловидного тела (7%).
Данные по безопасности, приведенные ниже, включают все нежелательные реакции, отмеченные в восьми исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная форма ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопическая ХНВ с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или лекарственным препаратом.
Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и с системно-органным классом. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000).
В пределах каждой группы побочные реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность1.
Со стороны органа зрения: очень часто - снижение остроты зрения, субконъюнктивальное кровоизлияние, боль в глазу; часто - разрыв пигментного эпителия сетчатки2, отслойка пигментного эпителия сетчатки, дегенерация сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело, катаракта, кортикальная катаракта, ядерная катаракта, субкапсулярная катаракта, эрозия роговицы, микроэрозии роговицы, повышение ВГД, затуманивание зрения, плавающие помутнения стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, боль в месте введения, чувство инородного тела в глазу, слезотечение, отек века, кровоизлияния в месте введения, точечный кератит, инъекция конъюнктивы век, инъекция конъюнктивы глазного яблока; нечасто - эндофтальмит3, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, ирит, увеит, иридоциклит, помутнение хрусталика, дефект эпителия роговицы, раздражение в месте введения, аномальная чувствительность тканей глаза, раздражение века, взвесь форменных элементов крови в передней камере, отек роговицы; редко - слепота, ятрогенная травматическая катаракта, воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит), гипопион.
Описание отдельных нежелательных реакций.
В исследованиях III фазы при влажной форме ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические препараты. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и препарат Эйлеа.
АТС являются нежелательными явлениями, потенциально связанными с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТС, включая инсульт и инфаркт миокарда, после интравитреального введения ингибиторов VEGF.
В клинических исследованиях препарата Эйлеа у пациентов с влажной формой ВМД, ДМО, ОЦВС, ОВЦВС и миопической ХНВ наблюдалась низкая частота возникновения АТС. По каждому из показаний не наблюдалось значительной разницы между группами пациентов, получавшими афлиберцепт, и пациентами соответствующих контрольных групп.
Как и все терапевтические белки, препарат Эйлеа обладает иммуногенным потенциалом.
1В пострегистрационном периоде сообщения о реакциях гиперчувствительности включали сыпь, зуд, крапивницу и в отдельных случаях - тяжелые анафилактические/анафилактоидные реакции.
2Состояния, связанные, как известно, с влажной формой ВМД. Наблюдались только в исследованиях с влажной формой ВМД.
3Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.
Interaction
Исследований в отношении лекарственных взаимодействий не проводилось.
Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и препарата Эйлеа не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.
Сочетанное применение фотодинамической терапии вертепорфином и препарата Эйлеа не изучалось, следовательно, профиль безопасности неизвестен.
Overdose
Симптомы. В клинических исследованиях применялись дозы до 4 мг с интервалом 1 мес, наблюдались отдельные случаи передозировки при применении дозы 8 мг. Передозировка с введением большего объема раствора может приводить к повышению ВГД.
Лечение. В случае передозировки следует контролировать ВГД, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции.
Лечение. В случае передозировки следует контролировать ВГД, при необходимости лечащий врач должен начать адекватную терапию по его коррекции.
Special instructions
Реакции, обусловленные интравитреальным введением.
Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты ( см «Побочные действия»). При введении препарата Эйлеа всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.
Наблюдались случаи повышения ВГД в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции препарата Эйлеа ( см «Побочные действия»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить препарат Эйлеа при ВГД ≥30 мм ). Во всех случаях необходим контроль ВГД и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.
Иммуногенность.
Поскольку препарат Эйлеа представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности ( см «Побочные действия»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к препарату.
Системные эффекты.
После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в тч кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 мес перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Прочее.
Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-препаратов при ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, следует принять во внимание нижестоящее.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась ( см «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции препарата, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений.
Отсутствуют сведения об одновременном применении препарата Эйлеа с другими анти-VEGF-препаратами (системные или глазные).
Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии препаратом Эйлеа следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.
Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами стадии 3 или 4 от лечения следует воздержаться.
В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.
От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае:
- снижения МКОЗ ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения;
- субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.
От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.
Препарат Эйлеа не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВЦВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.
Популяции с ограниченными данными.
Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1, уровнем HbA1 более 12%, пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.
Применение препарата Эйлеа у пациентов с активными системными инфекциями или сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось. Опыт лечения препаратом Эйлеа пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.
Опыт применения препарата Эйлеа для лечения миопической ХНВ у пациентов неазиатской популяции, пациентов, ранее проходивших лечение миопической ХНВ, а также с экстрафовеальными повреждениями отсутствует.
Данные, полученные из доклинических исследований.
В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты препарата наблюдались только при системных экспозициях, существенно превышающих максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.
Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Применение препарата Эйлеа оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.
Была выявлена связь интравитреальных инъекций, включая инъекции афлиберцепта, с развитием эндофтальмита, воспалительной реакции со стороны стекловидного тела, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки, ятрогенной травматической катаракты ( см «Побочные действия»). При введении препарата Эйлеа всегда следует соблюдать соответствующую технику асептического проведения инъекций. Кроме того, пациенты должны находиться под наблюдением в течение недели после проведенной инъекции для выявления первых признаков воспаления и своевременного назначения необходимой терапии. Следует информировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о любых симптомах, свидетельствующих о развитии эндофтальмита или любой другой реакции, указанной выше.
Наблюдались случаи повышения ВГД в первые 60 мин после интравитреальных инъекций, включая инъекции препарата Эйлеа ( см «Побочные действия»). При лечении пациентов с плохо контролируемой глаукомой необходимы особые меры предосторожности (не следует вводить препарат Эйлеа при ВГД ≥30 мм ). Во всех случаях необходим контроль ВГД и перфузии диска зрительного нерва с назначением соответствующей состоянию терапии.
Иммуногенность.
Поскольку препарат Эйлеа представляет собой белок с терапевтическими свойствами, существует вероятность проявления иммуногенности ( см «Побочные действия»). Следует информировать пациентов о необходимости сообщать врачу о любых признаках или симптомах внутриглазного воспаления, таких как боль, светобоязнь или конъюнктивальная или перикорнеальная инъекция, которые могут быть клиническими проявлениями гиперчувствительности к препарату.
Системные эффекты.
После интравитреальных инъекций ингибиторов VEGF были отмечены системные нежелательные явления, в тч кровоизлияния вне органа зрения и тромбоэмболия артерий. Существует теоретический риск связи этих явлений с ингибированием VEGF. Имеются ограниченные данные по безопасности применения афлиберцепта пациентами с ОЦВС, ОВЦВС, ДМО или миопической ХНВ с анамнестическими сведениями об инсульте, транзиторной ишемической атаке или инфаркте миокарда за период в 6 мес перед началом терапии. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.
Прочее.
Как и в случае интравитреального введения других анти-VEGF-препаратов при ВМД, ОЦВС, ОВЦВС, ДМО и миопической ХНВ, следует принять во внимание нижестоящее.
Безопасность и эффективность препарата Эйлеа при введении одновременно в оба глаза систематически не изучалась ( см «Фармакодинамика»). Одновременное билатеральное введение может привести к повышению системной экспозиции препарата, что, в свою очередь, повышает риск системных нежелательных явлений.
Отсутствуют сведения об одновременном применении препарата Эйлеа с другими анти-VEGF-препаратами (системные или глазные).
Факторы риска, связанные с нарушением целостности слоя пигментных клеток после анти-VEGF-терапии влажной формы ВМД, включают обширную и/или выраженную отслойку пигментного эпителия сетчатки. В начале терапии препаратом Эйлеа следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам с факторами риска развития разрывов пигментного эпителия сетчатки.
Пациентам с регматогенной отслойкой сетчатки или с макулярными разрывами стадии 3 или 4 от лечения следует воздержаться.
В случае разрыва сетчатки инъекция должна быть отменена, лечение не следует возобновлять до адекватного восстановления разрыва.
От инъекции следует воздержаться до следующей запланированной по графику инъекции в случае:
- снижения МКОЗ ≥30 букв по сравнению с последней оценкой остроты зрения;
- субретинальных кровоизлияний, затрагивающих центральную ямку, или если размер кровоизлияния составляет ≥50% от общей области поражения.
От инъекции следует воздержаться на период 28 дней до планируемого и 28 дней после проведенного интраокулярного хирургического вмешательства.
Препарат Эйлеа не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции в период лечения и по крайней мере в течение 3 мес после последней интравитреальной инъекции афлиберцепта ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Опыт лечения пациентов с ишемической ОЦВС и ОВЦВС ограничен. При наличии у пациентов клинических признаков необратимых изменений зрительных функций на фоне ишемии терапия афлиберцептом не рекомендована.
Популяции с ограниченными данными.
Опыт лечения ДМО у пациентов с сахарным диабетом типа 1, уровнем HbA1 более 12%, пролиферативной диабетической ретинопатией ограничен.
Применение препарата Эйлеа у пациентов с активными системными инфекциями или сопутствующими заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или разрыв макулы, не изучалось. Опыт лечения препаратом Эйлеа пациентов с сахарным диабетом и неконтролируемой гипертензией отсутствует. Это должно учитываться лечащим врачом при ведении таких пациентов.
Опыт применения препарата Эйлеа для лечения миопической ХНВ у пациентов неазиатской популяции, пациентов, ранее проходивших лечение миопической ХНВ, а также с экстрафовеальными повреждениями отсутствует.
Данные, полученные из доклинических исследований.
В доклинических исследованиях при изучении токсичности повторных доз эффекты препарата наблюдались только при системных экспозициях, существенно превышающих максимальную экспозицию у человека после интравитреального введения в дозе, предназначенной для клинического применения, что указывает на малую значимость этих результатов в клинической практике.
Исследований по изучению мутагенного или канцерогенного потенциала афлиберцепта не проводилось.
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Применение препарата Эйлеа оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами и использовать механизмы вследствие возможных временных нарушений зрения, связанных как с инъекцией, так и с процедурой обследования. Если после проведения инъекции у пациента возникли временные нарушения зрения, то пациенту не рекомендуется управлять автомобилем или работать с механизмами до восстановления четкости зрительного восприятия.
Storage conditions
В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
Перед использованием невскрытый флакон может храниться при температуре не выше 25 °C до 24.
Хранить в недоступном для детей месте.
Перед использованием невскрытый флакон может храниться при температуре не выше 25 °C до 24.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Aflibercept.
Для в/в введения. Гиперчувствительность к афлиберцепту. Тяжелые кровотечения. Артериальная гипертензия. Не поддающаяся медикаментозной коррекции. Хроническая сердечная недостаточность III-IV класса (по классификации NYHA). Тяжелая степень печеночной недостаточности (отсутствие данных по применению). Офтальмологическое применение или введение в стекловидное тело. Беременность. Период грудного вскармливания. Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием достаточного опыта применения).Для интравитреального введения. Повышенная чувствительность к афлиберцепту. Беременность и период грудного вскармливания. За исключением случаев. Когда потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для плода ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»). Возраст до 18 лет.
Side effects of the components
Побочные эффекты Aflibercept.
Клинические исследования безопасности при в/в введении. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (HP) (всех степеней тяжести. С частотой ≥20%). Наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI. Чем при применении химиотерапевтической схемы FOLFIRI. Были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): лейкопения. Диарея. Нейтропения. Протеинурия. Повышение активности ACT. Стоматит. Утомляемость. Тромбоцитопения. Повышение активности АЛТ. Повышение АД. Снижение массы тела. Уменьшение аппетита. Носовые кровотечения. Абдоминальные боли. Дисфония. Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови и головная боль.Наиболее часто встречающимися HP 3-4-й степени тяжести (с частотой ≥5%). Наблюдавшимися по крайней мере на 2% чаще при применении химиотерапевтической схемы афлиберцепт/FOLFIRI по сравнению с химиотерапевтической схемой FOLFIRI. Были следующие HP (в порядке снижения частоты возникновения): нейтропения. Диарея. Повышение АД. Лейкопения. Стоматит. Утомляемость. Протеинурия и астения.
В целом прекращение терапии в связи с возникновением нежелательных явлений (всех степеней тяжести) наблюдалось у 26,8% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI. По сравнению с 12,1% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Наиболее часто встречающимися НР. Которые послужили причиной для отказа от терапии у ≥1% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI. Были: астения/утомляемость. Инфекции. Диарея. Дегидратация. Повышение АД. Стоматит. Венозные тромбоэмболические осложнения. Нейтропения и протеинурия.
Коррекция дозы афлиберцепта (уменьшение дозы и/или пропуски введения) проводилась у 16,7%. Отсрочки последующих циклов терапии. Превышающие 7 дней. Наблюдались у 59,7% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI. По сравнению с 42,6% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI.
Смерть от других причин. Кроме прогрессирования заболевания. Наблюдавшаяся в течение 30 дней после последнего цикла изучаемой химиотерапевтической схемы. Была зафиксирована у 2,6% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI. И у 1% пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему FOLFIRI. Причиной смерти пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI. Были: инфекция (в тч нейтропенический сепсис) у 4 пациентов. Дегидратация у 2 пациентов. Гиповолемия у 1 пациента. Метаболическая энцефалопатия у 1 пациента. Заболевания дыхательных путей (острая дыхательная недостаточность. Аспирационная пневмония и ТЭЛА) у 3 пациентов. Расстройства со стороны ЖКТ (кровотечение из язвы двенадцатиперстной кишки. Воспаление ЖКТ. Полная непроходимость кишечника) у 3 пациентов. Летальный исход от неизвестных причин у 2 пациентов.
Ниже представлены HP и отклонения от нормы лабораторных показателей. Наблюдавшиеся у пациентов. Получавших химиотерапевтическую схему афлиберцепт/FOLFIRI. С разделением их по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA.
Представленные ниже HP определялись как любые нежелательные клинические реакции или отклонения от нормы лабораторных показателей. Имеющие на ≥2% бóльшую частоту (для HP всех степеней тяжести) в группе лечения афлиберцептом по сравнению с группой плацебо. В исследовании. Проведенном у пациентов с МКРР. Интенсивность HP классифицировалась в соответствии с NCI сTC (National сancer Institute сommon Terminology сriteria, оценочная шкала Общих Критериев Токсичности Национального Института Рака США), версия 3,0.
Частота возникновения HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%). Часто (≥1, <10%). Нечасто (≥0,1, <1%). Редко (≥0,01, <0,1%). Очень редко (<0,01%). Частота неизвестна (по имеющимся данным определить частоту встречаемости не представляется возможным).
Инфекционные и паразитарные заболевания. Очень часто - инфекции (всех степеней тяжести). Включая инфекции мочевыводящих путей. Назофарингит. Инфекции верхних дыхательных путей. Пневмонию. Инфекции в месте введения катетера. Зубные инфекции. Часто - нейтропенические инфекции/сепсис (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени).
Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часто - лейкопения (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени). Нейтропения (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени). Тромбоцитопения (всех степеней тяжести). Часто - фебрильная нейтропения (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени). Тромбоцитопения (≥3-й степени тяжести).
Со стороны иммунной системы. Часто - реакции гиперчувствительности (всех степеней тяжести); нечасто - реакции гиперчувствительности (≥3-й степени тяжести).
Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто - снижение аппетита (всех степеней тяжести); часто - дегидратация (всех степеней тяжести и в тч ≥3-й степени), снижение аппетита (≥3-й степени тяжести).
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль (всех степеней тяжести); часто - головная боль (≥3-й степени тяжести); нечасто - синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).
Со стороны сосудов. Очень часто - повышение АД (всех степеней тяжести) (у 54% пациентов. У которых наблюдалось повышение АД (≥3-й степени тяжести). Повышение АД развивалось в течение двух первых циклов лечения). Кровотечения/кровоизлияния (всех степеней тяжести). Причем наиболее частым видом кровотечений были малые носовые кровотечения (1-2-й степени тяжести). Часто - артериальные тромбоэмболические осложнения (АТЭО) (такие как острые нарушения мозгового кровообращения (включая транзиторные цереброваскулярные ишемические атаки) стенокардию. Внутрисердечный тромб. Инфаркт миокарда. Артериальную тромбоэмболию и ишемический колит) (всех степеней тяжести). Венозные тромбоэмболические осложнения (тромбоз глубоких вен и ТЭЛА) всех степеней тяжести. Кровотечения (≥3-й степени тяжести. Иногда с летальным исходом). Включая желудочно-кишечные кровотечения. Гематурию. Кровотечения после медицинских процедур. Частота неизвестна - у пациентов. Получавших афлиберцепт. Сообщалось о развитии тяжелых внутричерепных кровоизлияний и легочных кровотечений/кровохарканья. В тч с летальным исходом.
Со стороны дыхательной системы. Органов грудной клетки и средостения: очень часто - одышка (всех степеней тяжести). Носовое кровотечение (всех степеней тяжести). Дисфония (всех степеней тяжести). Часто - боль в области ротоглотки (всех степеней тяжести). Ринорея (наблюдалась ринорея только 1-2-й степени тяжести). Нечасто - одышка (≥3-й степени тяжести). Носовое кровотечение (≥3-й степени тяжести). Дисфония (≥3-й степени тяжести). Боль в области ротоглотки (≥3-й степени тяжести).
Со стороны ЖКТ. Очень часто - диарея (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени). Стоматит (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени). Абдоминальные боли (всех степеней тяжести). Боли в верхнем отделе живота (всех степеней тяжести). Часто - абдоминальные боли (≥3-й степени тяжести). Боли в верхнем отделе живота (≥3-й степени тяжести). Геморрой (всех степеней тяжести). Кровотечение из прямой кишки (всех степеней тяжести). Боли в прямой кишке (всех степеней тяжести). Зубная боль (всех степеней тяжести). Афтозный стоматит (всех степеней тяжести). Образование свищей (анальный. Тонкокишечно-мочепузырный. Наружный тонкокишечный (тонкокишечно-кожный). Толстокишечно-влагалищный. Межкишечный) (всех степеней тяжести). Нечасто - образование желудочно-кишечных свищей (≥3-й степени тяжести). Перфорации стенок ЖКТ (всех степеней тяжести в тч ≥3-й степени). Включая фатальные перфорации стенок ЖКТ. Кровотечение из прямой кишки (≥3-й степени тяжести). Афтозный стоматит (≥3-й степени тяжести). Боли в прямой кишке (≥3-й степени тяжести).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (всех степеней тяжести). Часто - гиперпигментация кожи (всех степеней тяжести). Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (≥3-й степени тяжести).
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - протеинурия (по объединенным клиническим и лабораторным данным) (всех степеней тяжести). Увеличение концентрации креатинина в сыворотке крови (всех степеней тяжести). Часто - протеинурия (≥3-й степени тяжести). Нечасто - нефротический синдром. Одному пациенту с протеинурией и повышением АД из 611 пациентов, получавших лечение по химиотерапевтической схеме афлиберцепт/FOLFIRI, был поставлен диагноз тромботической микроангиопатии.
Общие расстройства и реакции в месте введения. Очень часто - астеническое состояние (всех степеней тяжести). Чувство усталости (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени). Часто - астеническое состояние (≥3-й степени тяжести). Нечасто - нарушение заживления ран (расхождение краев раны. Несостоятельность анастомозов) (всех степеней тяжести. В тч ≥3-й степени).
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности ACT. АЛТ (всех степеней тяжести). Снижение массы тела (всех степеней тяжести). Часто - повышение активности ACT. АЛТ (≥3-й степени тяжести). Снижение массы тела (≥3-й степени тяжести).
Частота HP у особых групп пациентов.
Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (≥65 лет) частота возникновения диареи, головокружения, астении, уменьшения массы тела и дегидратации была более чем на 5% выше, чем у пациентов более молодого возраста. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением на предмет развития диареи и/или возможной дегидратации.
Почечная недостаточность. У пациентов с нарушениями функции почек легкой степени на момент начала применения афлиберцепта частота возникновения HP была сопоставима с таковой у пациентов без нарушения функции почек на момент начала применения этого средства. У пациентов со средней и тяжелой степенью нарушений функции почек возникновение HP не со стороны почек в целом было сопоставимо с таковым у пациентов без почечной недостаточности. За исключением >10% превышения частоты развития дегидратации (всех степеней тяжести).
Иммуногенность. Как у всех других белковых ЛС, у афлиберцепта существует потенциальный риск иммуногенности. В целом, по результатам всех онкологических клинических исследований, ни у одного из пациентов не было обнаружено высокого титра антител к афлиберцепту.
Постмаркетинговое применение афлиберцепта.
Со стороны сердца. Частота неизвестна - сердечная недостаточность, снижение фракции выброса левого желудочка.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Частота неизвестна - остеонекроз челюсти. У пациентов. Принимающих афлиберцепт. Сообщалось о случаях развития остеонекроза челюсти. Особенно у тех пациентов. Которые имели определенные факторы риска развития остеонекроза челюсти. Такие как применение бисфосфонатов и/или инвазивные стоматологические процедуры.
Клинические исследования безопасности при интравитреальном введении. 2957 пациентов, принимавших участие в семи исследованиях III фазы, составили популяцию по оценке безопасности. Из них 2356 пациентов получали рекомендованную дозу 2 мг.
Серьезные НР. Связанные с процедурой введения. Отмечались менее чем в 1 случае на 2200 интравитреальных инъекций афлиберцепта и включали слепоту. Эндофтальмит. Отслойку сетчатки. Ятрогенную травматическую катаракту. Кровоизлияние в стекловидное тело. Катаракту. Отслойку стекловидного тела и повышение ВГД ( см «Меры предосторожности»).
Наиболее распространенные НР (по крайней мере у 5% пациентов. Получавших терапию афлиберцептом) включали субконъюнктивальное кровоизлияние (24,9%). Снижение остроты зрения (10,7%). Боль в глазу (9,9%). Повышение ВГД (7,1%). Отслойку стекловидного тела (6,8%). Плавающие помутнения стекловидного тела (6,6%) и катаракту (6,6%).
Данные по безопасности. Приведенные ниже. Включают все НР. Отмеченные в семи исследованиях III фазы при лечении по показаниям влажная ВМД. ОЦВС. ОВВС и ДМО с указанием возможности наличия причинно-следственной связи с процедурой введения или ЛС.
НР, представленные ниже, перечислены в соответствии с частотой встречаемости в клинических исследованиях и системно-органным классом. Частота встречаемости HP определялась в соответствии с классификацией ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%); часто (≥1, <10%); нечасто (≥0,1, <1%); редко (≥0,01, <0,1%); очень редко (<0,001%).
В пределах каждой системы НР реакции представлены в порядке уменьшения их тяжести.
Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность1.
Со стороны органа зрения: очень часто - кровоизлияния в сетчатку. Снижение остроты зрения. Часто - разрыв пигментного эпителия сетчатки2. Отслойка пигментного эпителия сетчатки. Дегенерация сетчатки. Кровоизлияние в стекловидное тело. Катаракта. Ядерная катаракта. Субкапсулярная катаракта. Кортикальная катаракта. Эрозия роговицы. Микроэрозии роговицы. Повышение ВГД. Затуманивание зрения. Плавающие помутнения стекловидного тела. Отек роговицы. Отслойка стекловидного тела. Боль в месте введения. Боль в глазу. Чувство инородного тела в глазу. Слезотечение. Отек век. Кровоизлияния в месте введения. Точечный кератит. Инъекция конъюнктивы век. Инъекция конъюнктивы глазного яблока. Нечасто - слепота. Эндофтальмит3. Отслойка сетчатки. Разрыв сетчатки. Ирит. Увеит. Иридоциклит. Помутнение хрусталика. Дефект эпителия роговицы. Раздражение в месте введения. Аномальная чувствительность тканей глаза. Раздражение век. Взвесь форменных элементов крови в передней камере. Редко - ятрогенная травматическая катаракта. Воспалительная реакция со стороны стекловидного тела (витреит). Гипопион.
1Включая аллергические реакции.
2Состояние, связанное, как известно, с влажной ВМД. Наблюдалось только в исследованиях с влажной ВМД.
3Эндофтальмит с высевающейся и невысевающейся культурой.
Описание отдельных НР.
В исследованиях фазы III при влажной ВМД отмечено повышение частоты возникновения субконъюнктивальных кровоизлияний у пациентов, получающих антитромботические средства. Повышение частоты возникновения данного явления было сопоставимым у пациентов, получающих ранибизумаб и афлиберцепт.
Артериальная тромбоэмболия (АТЭ) является НР, потенциально связанной с системным ингибированием VEGF. Теоретически существует риск АТЭ после интравитреального введения ингибиторов VEGF.
В соответствии с критериями Рабочей группы специалистов по антиагрегантной терапии (Antiplatelet Trialists сollaboration). Под термином АТЭ подразумеваются инфаркт миокарда без смертельного исхода. Инсульт без смертельного исхода. Смерть вследствие нарушений кровообращения (в тч синдром внезапной необъяснимой смерти).
Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию влажная ВМД (VIEW-1 и VIEW-2) за 96 нед исследования составляла 3,3% (суммарно 60 из 1824) в группе пациентов. Получавших препарат афлиберцепт. По сравнению с 3,2% (19 из 595) у пациентов. Получавших ранибизумаб ( см «Фармакодинамика»). Соответствующая величина в исследованиях III фазы по показанию ДМО (VISTA-DME и VIVID-DME) за первые 52 нед исследования составляла 3,3% (19 из 578) в группе пациентов. Получавших препарат афлиберцепт. По сравнению с 2,8% (8 из 287) в контрольной группе ( см «Фармакодинамика»).
Распространенность АТЭ в исследованиях III фазы по показанию ОЦВС (GALILEO и сOPERNICUS) за 76/100 нед исследования составляла 0,6% (2 из 317) у пациентов. Получивших по крайней мере одну дозу афлиберцепта. По сравнению с 1,4% (2 из 142) в группе пациентов. Которым проводилась только имитация инъекций ( см «Фармакодинамика»). В то время как в исследовании фазы III по показанию ОВВС (VIBRANT) за 52 нед исследования эта величина составляла 0% (0 из 92) у пациентов. Получавших лечение афлиберцептом. По сравнению с 2,2% (2 из 92) в контрольной группе ( см «Фармакодинамика»). Один из этих пациентов контрольной группы получал резервное лечение афлиберцептом.
Как и все терапевтические белки, афлиберцепт обладает иммуногенным потенциалом.