Gazyva

• Obinutuzumab (25 мг)

Antitumor agents - monoclonal antibodies

 L01FA03 Обинутузумаб.

• C91 Lymphoid leukaemia
• C82 Follicular lymphoma
• N16.4 Renal tubulo-interstitial disorders in systemic connective tissue disorders

Концентрат для приготовления раствора для инфузий	1 мл/1 фл.
действующее вещество:
обинутузумаб	25 мг/1000 мг
вспомогательные вещества (полный перечень): L-гистидин; L-гистидина гидрохлорида моногидрат; α,α-трегалозы дигидрат; полоксамер 188; вода для инъекций

 Концентрат для приготовления раствора для инфузий. Прозрачная или опалесцирующая жидкость от бесцветного до слегка коричневатого цвета.
 Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 1000 мг/40 мл.
 При упаковке на Ф. Хоффманн-Ля Рош, Швейцария.
 По 1000 мг/40 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатый алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. 1 флакон с препаратом вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку. С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
 При упаковке на ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия.
 По 1000 мг/40 мл препарата во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. 1 флакон с препаратом помещают в пластиковый поддон или картонный вкладыш, который вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку из картона импортного. С целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с надписью «контроль вскрытия».

 Противоопухолевое.

 Механизм действия.
 Обинутузумаб представляет собой рекомбинантное, гуманизированное, моноклональное антитело II типа с модифицированной схемой гликозилирования, принадлежащее к классу IgG₁ и обладающее специфичностью к антигену сD20. Обинутузумаб избирательно взаимодействует с внеклеточным участком трансмембранного антигена СD20, расположенного на поверхности нормальных и злокачественных зрелых в-лимфоцитов и их предшественников, при этом не связывается со стволовыми гемопоэтическими клетками, про-В-лимфоцитами, плазматическими клетками, а также другими нормальными тканями.
 Благодаря модификации схемы гликозилирования Fc-фрагмента, обинутузумаб обладает повышенным сродством к рецепторам FcγRIII на поверхности эффекторных клеток иммунной системы, в частности натуральных киллеров, макрофагов и моноцитов, по сравнению с антителами, не прошедшими такую модификацию.
 В доклинических исследованиях обинутузумаб напрямую индуцирует гибель клеток, опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность (АЗКЦ) и антителозависимый клеточный фагоцитоз (АЗКФ) путем привлечения FcγRIII-положительных эффекторных клеток иммунной системы. Кроме того, обинутузумаб в низкой степени индуцирует комплементзависимую цитотоксичность (КЗЦ). В моделях у животных применение обинутузумаба приводит к значительному угнетению В-клеток и противоопухолевой эффективности. По сравнению с анти-CD20-антителами I типа обинутузумаб (антитело II типа) обладает повышенной способностью к прямой индукции гибели клеток на фоне пониженной способности вызывать КЗЦ. Благодаря модификации схемы гликозилирования, обинутузумаб более эффективно индуцирует АЗКЦ и АЗКФ по сравнению с анти-CD20-антителами, не прошедшими такую модификацию. Это проявляется в более выраженном истощении пула в-клеток в крови и вторичных лимфоидных органах, а также в повышенной противоопухолевой активности в некоторых моделях у животных по сравнению с анти-CD20-антителами I типа. Также по сравнению с антителами I типа к сD20 препарат Газива более эффективно подавлял сD19+ в-клетки в селезенке и способствовал улучшению показателей такого заболевания, как гломерулонефрит, в моделях подтвержденного волчаночного поражения у животных.
 Фармакодинамические эффекты.
 В опорном клиническом исследовании вO21004/CLL11 истощение пула сD19+ в-клеток (до значений <0,07·10⁹/л) наблюдалось у 91% пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) после завершения терапии обинутузумабом в комбинации с хлорамбуцилом и сохранялось в течение 6 месяцев в период последующего наблюдения.
 Восстановление числа В-клеток происходило в течение 12-18 месяцев в период последующего наблюдения у 35% (14 из 40) пациентов при отсутствии прогрессирования и у 13% (5 из 40) пациентов с прогрессированием заболевания.
 В опорном клиническом исследовании у пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (иНХЛ) (GAO4753/GADOLIN) у 97% (171 из 176) оцениваемых пациентов, получающих препарат Газива, отмечалось истощение пула в-клеток в конце терапии, а у 97% (61 из 63) пациентов истощение сохранялось более 6 месяцев после введения последней дозы. Восстановление числа в-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев в период последующего наблюдения у 11% (5 из 46) оцениваемых пациентов.
 В опорном клиническом исследовании у пациентов с волчаночным нефритом (ВН) (CA41705/REGENCY), у 99,2% пациентов, получавших лечение препаратом Газива, общие уровни сD19+ в-клеток в периферической крови достигли значений ниже установленного порога (10 клеток/мкл) к неделе 4-й после начала лечения и сохранялись на уровне ниже этого порога у 95% пациентов к неделе 76-й.
 Число циркулирующих неактивированных В-клеток и В-клеток памяти, а также плазмобластов/плазматических клеток снижалось к неделе 4-й и оставалось низким до недели 76-й после начала лечения.
 По сравнению с плацебо, лечение препаратом Газива приводило к улучшению со стороны компонентов комплемента (C3 и с4) к неделе 4-й, а также со стороны антител к двухцепочечной ДНК (дцДНК) к неделе 12-й; эти изменения сохранялись до недели 76-й.
 У пациентов с низким исходным уровнем С3 нормализация этого показателя была достигнута в 49% случаев к неделе 12-й и в 62% случаев к неделе 76-й в группе препарата Газива по сравнению с 33% и 29% в группе плацебо. У пациентов с низким исходным уровнем С4 нормализация этого показателя была достигнута в 75% случаев к неделе 12-й и в 88% случаев к неделе 76-й в группе препарата Газива по сравнению с 55% к неделе 12-й и 55% к неделе 76-й в группе плацебо. Среди пациентов с положительным результатом анализа на антитела к дцДНК на исходном уровне сероконверсия отмечалась у 32% и 56% пациентов к неделе 4-й и неделе 76-й в группе препарата Газива по сравнению с 16% и 16% в группе плацебо.
 Клиническая значимость описанных выше фармакодинамических маркеров не была установлена.
 Клиническая эффективность и безопасность.
 Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ).
 Было проведено международное многоцентровое открытое рандомизированное двухэтапное клиническое исследование III фазы в трех группах (BO21004/CLL11), направленное на изучение профиля безопасности и эффективности комбинации препарата Газива и хлорамбуцила в сравнении с комбинацией ритуксимаба и хлорамбуцила или монотерапией хлорамбуцилом. В исследование были включены пациенты с ранее нелеченным ХЛЛ и наличием сопутствующих заболеваний. Критериями включения пациентов являлись документально подтвержденный ХЛЛ сD20+ и один из двух или оба следующих показателя наличия сопутствующих заболеваний: показатель более 6 баллов по шкале оценки коморбидности (CIRS) или снижение функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин). Пациенты с нарушением функций печени (Национальный институт рака, критерии стандартной терминологии нежелательных явлений для отклонений в печеночных пробах 3-й степени тяжести (АСТ, АЛТ >5×ВГН (верхняя граница нормы) в течение >2 недель; билирубин >3×ВГН) и почек (Cl креатинина <30 мл/мин) в исследование не включались.
 781 пациент был рандомизирован в соотношении 2:2:1 в группы получения комбинации препарата Газива и хлорамбуцила, комбинации ритуксимаба и хлорамбуцила и монотерапии хлорамбуцилом. На этапе 1 у 356 пациентов сравнивалась эффективность комбинации препарата Газива и хлорамбуцила с эффективностью монотерапии хлорамбуцилом, а на этапе 2 у 663 пациентов сравнивалась эффективность комбинации препарата Газива и хлорамбуцила с эффективностью комбинации ритуксимаба и хлорамбуцила. Результаты оценки эффективности приведены в таблице 1 и на рисунках 1-3.
 Большинству пациентов препарат Газива вводили в/в в первоначальной дозе 1000 мг в день 1-й, день 8-й и день 15-й первого цикла лечения. Для снижения частоты развития инфузионных реакций (ИР), 140 пациентам скорректировали дозу и вводили ее в течение 2 дней (день 1-й (100 мг) и день 2-й (900 мг) ( см «Способ применения и дозы»). В течение каждого последующего цикла лечения (циклы 2-6) пациенты получали препарат Газива в дозе 1000 мг только в день 1-й. Хлорамбуцил вводили перорально в дозе 0,5 мг/кг в день 1-й и день 15-й всех циклов терапии (1-6).
 Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (95%) и мужского пола (61%). Средний возраст составил 73 года, при этом 44% пациентов были старше 75 лет. На исходном уровне у 22% пациентов была стадия A по Бине, у 42% - стадия в по Бине, а у 36% - стадия с по Бине.
 Средний индекс коморбидности составил 8 баллов, а у 76% включенных пациентов индекс коморбидности был выше 6 баллов. Средний расчетный сl креатинина составил 62 мл/мин, а у 66% пациентов сl креатинина был <70 мл/мин. У 42% включенных пациентов сl креатинина был <70 мл/мин, а индекс коморбидности был >6. 34% пациентов были включены только по статусу коморбидности, а 23% - только по признаку нарушения функции почек.
 Наиболее часто регистрируемыми сопутствующими заболеваниями (с использованием пограничного значения 30% или выше), в соответствии с системно-органной классификацией согласно MedDRA, были нарушения со стороны сосудов (73%), нарушения со стороны сердца (46%), желудочно-кишечные нарушения (38%), нарушения метаболизма и питания (40%), нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (38%), нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани (33%).
 Первичной конечной точкой исследования была оценка исследователем выживаемости без прогрессирования (ВБП) заболевания. Кроме того, Независимый экспертный комитет (НЭК) оценил всех пациентов на предмет прогрессирования, а также оценил ВБП (ВБП-НЭК).
 Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были скорость ответа на терапию в конце лечения, молекулярная ремиссия в конце лечения (статус минимального остаточного заболевания) и конечные точки времени до события (выживаемость без событий, новая терапия против лимфолейкоза). Общая выживаемость (ОВ) для стадии 1 представлена на рисунке 2. ОВ для стадии 2 отслеживается, данные еще не сформированы.
 Таблица 1.
 Сводные результаты по показателям эффективности в исследовании вO21004/CLL11.

Показатели	Этап 1		Этап 2
	Хлорамбуцил, N=118	Газива + хлорамбуцил, N=238	Ритуксимаб + хлорамбуцил, N=330	Газива + хлорамбуцил, N=333
	Медиана времени наблюдения - 22,8 месяца		Медиана времени наблюдения - 18,7 месяца
ВБП по оценке исследователя (ВБП-ИСС)а
Количество (%) пациентов с явлением	96 (81,4%)	93 (39,1%)	199 (60,3%)	104 (31,2%)
Медиана времени до наступления события (месяцы)	11,1	26,7	15,2	26,7
ОР (95% ДИ)	0,18 (0,13; 0,24)		0,39 (0,31; 0,49)
p-значение (логранговый критерий стратифицированныйb)	<0,0001		<0,0001
ВБП по оценке НЭК (ВБП-НЭК)a
	90 (76,3%)	89 (37,4%)	183 (55,5%)	103 (30,9%)
	11,2	27,2	14,9	26,.7
	0.19 (0,14; 0,27)		0.42 (0,33; 0,54)
p-значение (логранговый критерий. стратифицированныйb)	<0,0001		<0,0001
Частота ответа в конце лечения
Количество пациентов, включенных в анализ	118	238	329	333
Пациенты. ответившие на лечение (%)	37 (31,4%)	184 (77,3%)	214 (65,0%)	261 (78,4%)
Пациенты без ответа на терапию (%)	81 (68,6%)	54 (22,7%)	115 (35,0%)	72 (21,6%)
Различие в частоте ответа (95% ДИ)	45,95 (35,6; 56,3)		13,33 (6,4; 20,3)
p-значение (критерий хи-квадрат)	<0,0001		0,0001
Число пациентов с полным ответомс (%)	0 (0,0%)	53 (22,3%)	23 (7,0%)	69 (20,7%)
Молекулярная ремиссия в конце леченияd
	90	168	244	239
Отрицательный статус МОЗe (%)	0 (0%)	45 (26,8%)	6 (2,5%)	61 (25,5%)
Положительный статус МОЗf (%)	90 (100%)	123 (73,2%)	238 (97,5%)	178 (74,5%)
Различие в показателях МОЗ (95% ДИ)	26,79 (19,5; 34,1)		23,06 (17,0; 29,1)
Бессобытийная выживаемость
Число (%) пациентов с событием	103 (87,3%)	104 (43,7%)	208 (63,0%)	118 (35,4%)
	10,8	26,1	14,3	26,1
Отношение рисков (95% ДИ)	0,19 (0,14; 0,25)		0,43 (0,34; 0,54)
p-значение (логранговый критерий, стратифицированныйb)	<0,0001		<0,0001
Время до начала новой противолейкозной терапии
	65 (55,1%)	51 (21,4%)	86 (26,1%)	55 (16,5%)
	14,8	Н/Д	30,8	Н/Д
	0,24 (0,16; 0,35)		0,59 (0,42; 0,82)
	<0,0001		<0,0018
Общая выживаемость
	24 (20,3%)	22 (9,2%)	41 (12,4%)	28 (8,4%)
	Н/Д	Н/Д	Н/Д**	Н/Д**
	0,41 (0,23; 0,74)		0,66 (0,41; 1,06)**
	0,0022		0,0849**

 НЭК - независимый экспертный комитет.
 ВБП - выживаемость без прогрессирования.
 ОР - отношение рисков.
 ДИ - доверительный интервал.
 МОЗ - минимальное остаточное заболевание.
 Н/Д - не достигнуто.
 ^{aОпределяется} как время от момента рандомизации до первого наступления прогрессирования, рецидива или смерти от любой причины по оценке исследователя.
 ^bНа исходном уровне стратифицировано по стадиям Бине.
 ^{cВключает} 11 пациентов в группе Газива + хлорамбуцил с полным ответом и с неполным восстановлением функции костного мозга.
 ^dКровь и костный мозг вместе.
 ^{eОтрицательный} статус МОЗ определяется как результат ниже 0.0001.
 ^{fВключает} пациентов с положительным статусом МОЗ и пациентов, у которых до завершения лечения были зафиксированы прогрессирование или летальный исход.
 **Данные незрелые.
 Результаты анализа ВБП по подгруппам ( по полу, возрасту, стадиям по Бине, сl креатинина, индексу коморбидности сIRS, бета₂-микроглобулину, статусу гена IGVH, наличию хромосомных аномалий, количеству лимфоцитов на исходном уровне) были сопоставимы с результатами общей популяции ITT. Риск прогрессирования заболевания или летального исхода в группе Газива + хлорамбуцил был ниже по сравнению с группой ритуксимаб + хлорамбуцил и группой монотерапии хлорамбуцилом во всех подгруппах. Отношение рисков составило 0,08 в группе Газива + хлорамбуцил по сравнению с 0,42 в группе монотерапии хлорамбуцилом и 0,28 в группе Газива + хлорамбуцил по сравнению с 0,71 в группе ритуксимаб + хлорамбуцил.
 Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера по ВБП по оценке исследователя на этапе 1.
 Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера по ОВ на этапе 1.
 Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера по ВБП по оценке исследователя на этапе 2.
 Исходы, сообщаемые пациентами.
 Данные опросников QLQC30 и QLQ-CLL-16, которые заполнялись в рамках периода терапии, не выявили существенного различия ни по одной из субшкал. Данные, полученные во время последующего наблюдения, особенно для группы монотерапии хлорамбуцилом, ограничены. Тем не менее на сегодняшний день не обнаружено заметных различий в качестве жизни за время последующего наблюдения.
 Оценка качества жизни, связанного со здоровьем, в отношении утомляемости на протяжении всего периода лечения не выявила статистически значимых различий, в связи с чем можно предполагать, что добавление препарата Газива в схему лечения хлорамбуцилом не приводит к усилению утомляемости у пациентов.
 Неходжкинская лимфома (фолликулярная лимфома. ФЛ).
 Ранее нелеченная ФЛ. В открытом многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (BO21223/GALLIUM) оценивали 1202 пациентов с ранее нелеченной ФЛ стадии II с высокой опухолевой нагрузкой, стадий III и IV). Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1 либо в группу терапии препаратом Газива, либо в группу терапии ритуксимабом в комбинации с химиотерапией (CHOP, сVP или бендамустин) и последующей поддерживающей терапии с применением препарата Газива или ритуксимаба у пациентов, достигших полного или частичного ответа.
 Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам популяции пациентов; медиана возраста составила 59 лет. Большинство пациентов были представителями европеоидной расы (81%) и женского пола (53%). у 79% было ≥2 баллов по индексу FLIPI, при этом у 7% была II стадия заболевания (с высокой опухолевой нагрузкой), у 35% - III стадия и у 57% - IV стадия. 57% пациентов получали бендамустин, 33% получали химиотерапию по схеме сHOP, и 10% - по схеме сVP. 44% пациентов имели высокую опухолевую нагрузку (опухоль >7 см), у 34% присутствовал по меньшей мере один в-симптом на исходном уровне, а у 97% показатель общего состояния по шкале Eastern сooperative Oncology Group, Восточная объединенная онкологическая группа (ECOG) на исходном уровне был равен 0 или 1.
 Препарат Газива (1000 мг) вводили в виде в/в инфузий ( см «Способ применения и дозы») перед проведением химиотерапии. Бендамустин вводили в/в в дни 1-й и 2-й каждого цикла лечения (циклы 1-6) в дозе 90 мг/м²/сутки в комбинации с препаратом Газива. Терапия по схемам сHOP и сVP проводилась в стандартных дозах. После проведения 6-8 циклов терапии препаратом Газива в комбинации с химиотерапией пациенты, ответившие на лечение, получали поддерживающую терапию препаратом Газива каждые 2 месяца до прогрессирования заболевания или в течение 2 лет.
 Результаты оценки эффективности представлены в таблице 2. Кривые Каплана-Мейера по ВБП показаны на рисунке 4.
 Таблица 2.
 Сводные результаты по показателям эффективности у пациентов с ФЛ в исследовании вO21223 (GALLIUM).

	Ритуксимаб + химиотерапия с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом, N=601	Препарат Газива + химиотерапия с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива, N=601
	Медиана периода наблюдения = 34 месяца	Медиана периода наблюдения = 35 месяцев
Первичная конечная точка
ВБП по оценке исследователя1 (ВБП-ИСС)
	144 (24,0%)	101 (16,8%)
	0,66 (0,51; 0,85)
p-значение (логранговый критерий. стратифицированный*)	0,0012
Расчетный показатель ВБП за 2 года ([95% ДИ)	80,9 (77,4; 84,0)	87,7 (84,6; 90,1)
Расчетный показатель ВБП за 3 года (95% ДИ)	73,3 (68,8; 77,2)	80,0 (75,9; 83,6)
Ключевые конечные точки
ВБП по оценке НЭКa (ВБП-НЭК)
	125 (20,8%)	93 (15,5%)
	0,71 (0,54; 0,93)
	0,0138
Расчетный показатель ВБП за 2 года (95% ДИ)	82,0 (78,5; 85,0)
	77,9 (73,8; 81,4)	81,9 (77,9; 85,2)
Время до следующей противолимфомной терапииb
	111 (18,5%)	80 (13,3%)
	0,68 (0,51; 0,91)
	0,0094
Общая выживаемость
	46 (7,7%)	35 (5,8%)
ОР [95% ДИ]	0,75 (0,49; 1,17)c
	0,21c
Общая частота ответа** в конце индукционной терапииd (по оценке исследователя на основании данных КИ)b
Пациенты,ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО)	522 (86,9%)	532 (88,5%)
Различие в частоте ответа (%) (95% ДИ)	1,7% (−2,1%; 5,5%)
p-значение (критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля)	0,33
Полный ответ (ПО)	143 (23,8%)	117 (19,5%)
(95% ДИ Клоппера-Пирсона)	(20,4%; 27,4%)	(16,4%; 22,9%)
Частичный ответ (ЧО)	379 (63.1%)	415 (69.1%)
	(59,1%; 66,9%)	(65,2%; 72,7%)
Частота конверсии с конца индукционной терапии
Пациенты с ЧО в конце индукционной терапии	222	271
Конверсия ЧО в ПО	97 (43,7%)	134 (49,4%)
	5,7% (−3,1%; 14,6%)
Общая частота ответа по завершении поддерживающей терапии
Оценка пациентов в конце поддерживающей терапии	533	525
Пациенты, ответившие на лечение (%) (ПО, ЧО)	341 (64,0%)	371 (70,7%)
	6,7% (1,0%, 12,4%)
Значение p (критерий Кохрана-Мантеля-Хензеля)	0,0197
ПО	195 (36,6%)	205 (39,0%)
95% ДИ Клоппера-Пирсона	(32,5%, 40,8%)	(34,9%, 43,4%)
ЧО	146 (27,4%)	166 (31,6%)
	(23,7%, 31,4%)	(27,7%, 35,8%)

 НЭК - Независимый экспертный комитет.
 ПО - полный ответ.
 ЧО - частичный ответ.
 *Факторами стратификации являлись схема химиотерапии, группа риска по классификации FLIPI для ФЛ, географический регион.
 ** Оценено в соответствии с модифицированными критериями сheson 2007.
 ^{aУровень} значимости при промежуточном анализе эффективности: 0,012.
 ^{cДанные} не готовы. На момент анализа медиана не была достигнута.
 ^{dЗавершение} индукционной терапии - конец периода индукционной терапии, не включает поддерживающую монотерапию.
 В конце индукционной терапии показатели ответа, оцениваемого по данным позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ), были зафиксированы у 297/601 пациента в группе препарата Газива + химиотерапия, а также у 298/601 пациента в группе ритуксимаб + химиотерапия. В конце индукционной терапии показатели ПО, оцениваемого по данным ПЭТ, были зафиксированы у 62.3% в группе препарата Газива + химиотерапия (Г-химио) и у 567% в группе ритуксимаб + химиотерапия (Р-химио). Показатели общего ответа были аналогичными в обеих группах лечения, с различием 4,3% в пользу группы препарата Газива + химиотерапия (85,9% в группе Г-химио в сравнении с 81,5% в группе Р-химио).
 Рисунок 4. Оценочные показатели выживаемости без прогрессирования у пациентов с ФЛ согласно оценке ИСС по кривой Каплана-Мейера.
 Результаты анализов в подгруппах.
 Результаты анализов в подгруппах в целом соответствовали результатам, полученным в популяции ФЛ, что является подтверждением устойчивости общего результата. Оцениваемые подгруппы включали International Prognostic Index, Международный прогностический индекс (IPI), FLIPI, схему химиотерапии, высокую опухолевую нагрузку, в-симптомы на исходном уровне, стадию по классификации Анн-Арбор и показатель ECOG на исходном уровне.
 Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ.
 В рамках открытого многоцентрового рандомизированного исследования III фазы (GAO4753g/GADOLIN) оценивались результаты лечения 396 пациентов с иНХЛ, которые не ответили на лечение или у которых наблюдалось прогрессирование на протяжении 6 месяцев после завершения лечения ритуксимабом или по схеме, включающей ритуксимаб. Пациентов рандомизировали в соотношении 1:1 либо в группу монотерапии бендамустином (Б) (n=202), либо в группу терапии препаратом Газива в комбинации с бендамустином (Г+Б) (n=194) на протяжении 6 циклов, каждый из которых продолжался 28 дней. Пациенты в группе Г+Б, у которых не наблюдалось прогрессирования заболевания ( пациенты с ПО, ЧО или стабильным заболеванием) в конце индукционной терапии, продолжали получать поддерживающую терапию препаратом Газива до прогрессирования заболевания или в течение двух лет (в зависимости от того, какое событие наступало раньше).
 Группы лечения были хорошо сбалансированы по демографическим данным и исходным характеристикам (медиана возраста составила 63 года, большинство пациентов были представителями европеоидной расы (88%) и мужского пола (58%). Медиана времени с момента постановки первичного диагноза составила 3 года, а медиана количества предшествующих курсов терапии составила 2 курса (диапазон от 1 до 10); 44% пациентов получили 1 предшествующий курс терапии, а 34% пациентов получили 2 предшествующих курса терапии.
 Препарат Газива вводили в/в в первоначальной дозе 1000 мг в дни 1, 8 и 15-й цикла 1-го, в день 1-й циклов 2-6-й, а пациентам без прогрессирования заболевания - каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания. Бендамустин вводили в/в в дни 1-й и 2-й каждого цикла лечения (циклы 1-6) в дозе 90 мг/м²/сутки в комбинации с препаратом Газива либо в дозе 120 мг/м²/сутки в качестве монотерапии.
 Первичный анализ на основании оценки НЭК выявил статистически и клинически значимое (45%) снижение риска прогрессирования заболевания или смертельного исхода у пациентов с иНХЛ, получавших терапию по схеме Г+Б с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива, в сравнении с пациентами, получавшими монотерапию Б (стратифицированный логранговый критерий, значение р=0,0001). По оценке НЭК, частота достижения ответа в конце индукционной терапии и наилучший общий ответ за 12 месяцев с момента начала лечения были сходными в обеих группах лечения.
 У большинства пациентов была диагностирована ФЛ (81,1%). Результаты первичного анализа эффективности в популяции ФЛ приведены в таблице 3, а также на рисунках 5 и 6. Среди пациентов с нефолликулярной лимфомой у 11,6% была диагностирована лимфома маргинальной зоны (ЛМЗ), а у 7,1% - мелкоклеточная лимфоцитарная лимфома (МЛЛ). Конкретных выводов в отношении эффективности в подгруппах ЛМЗ и МЛЛ сделать не удалось.
 По данным финального анализа, медиана времени наблюдения составила 45,9 месяца (диапазон: 0-100,9 месяца) для пациентов с ФЛ в группе Б и 57,3 месяца (диапазон: 0,4-97,6 месяца) для пациентов в группе Г+Б, что прибавило 25,6 месяца и 35,2 месяца к медиане продолжительности последующего наблюдения в группах Б и Г+Б соответственно с момента первичного анализа. При финальном анализе оценка конечных точек сообщалась только со стороны исследователя (ИСС), поскольку НЭК не проводил дальнейших оценок. В целом полученные результаты оценки эффективности соответствовали результатам первичного анализа. Показатели ОВ у пациентов с ФЛ при увеличении продолжительности времени последующего наблюдения были стабильными ( см рисунок 7); ОР для риска летального исхода составило 0,71 (95% ДИ: 0,51, 0,98).
 Таблица 3.
 Сводные результаты по данным первичного анализа эффективности в группе пациентов с ФЛ из исследования GAO4753g (GADOLIN).

	Бендамустин N=166	Г+Б, далее поддерживающая терапия препаратом Газива N=155
	Медиана периода наблюдения 20 месяцев	Медиана периода наблюдения 22 месяца
Первичная конечная точка в популяции ФЛ
ВБП по оценке НЭК (ВБП-НЭК)
Количество (%) пациентов с событием	90 (54,2%)	54 (34,8%)
Медиана длительности ВБП (месяцы)	13,8	Н/Д
	0.48 [0,34, 0,68]
Значение p (логранговый критерий, стратифицированный*)	<0,0001
Вторичные конечные точки
ВБП по оценке исследователя (ВБП-ИСС)
	102 (61,4%)	62 (40,0%)
	13,7	29,2
	0,48 [0,35, 0,67
	<0,0001
Наилучший общий ответ (НОО) (по оценке НЭК)a
	161	153
	124 (77,0%)	122 (79,7%)
	2,72 (−6,74, 12,18)
	0,6142c
Длительность ответа (по оценке НЭК)
	127	122
	74 (58,3%)	36 (29,5%)
Медиана длительности ответа (месяцы)	11,9	Н/Д
		0,36 (0,24, 0,54)
	36 (21,7%)	25 (16,1%)
	0,1976b
	Н/Дb
	0,71 (0,43, 1,19)b
Общая частота ответа в конце индукционной терапииc (по оценке НЭК)
Оценка пациентов в конце лечения	155	149
	97 (62,6%)	105 (70,5%)
Различие в частоте ответа (%) [95% ДИ]	7.89 (−3,05, 18,83)
	0,1713
ПО	21 (13,5%)	14 (9,4%)
ЧО	76 (49,0%)	91 (61,1%)
Стабильное заболевание (СЗ)	15 (9,7%)	12 (8,1%)
Прогрессирование заболевания (ПЗ)	15 (9,7%)	15 (10,1%)
Невозможно оценить (НО)	4 (2,6%)	3 (2,0%)
Отсутствует (Н/П)	24 (15,5%)	14 (9,4%)

 НЭК - Независимый экспертный комитет; ВБП- выживаемость без прогрессирования.
 *Факторами стратификации являлись подтипы иНХЛ (фолликулярная в сравнении с не-фолликулярной: не применяли при анализе пациентов с ФЛ), тип рефрактерности (монотерапия ритуксимабом в сравнении с комбинацией ритуксимаба и химиотерапии), а также количество предшествующих курсов терапии (≤2 в сравнении с >2).
 ^{aНаилучший} ответ за 12 месяцев с момента начала лечения.
 ^{bДанные} не готовы.
 ^{cЗавершение} индукционной терапии - конец периода индукционной терапии, не включает поддерживающую монотерапию.
 Рисунок 5. График Каплана-Мейера, на котором представлены данные, касающиеся ВБП у пациентов с ФЛ, по оценке НЭК.
 Результаты анализов в подгруппах.
 Результаты анализов в подгруппах в целом соответствовали результатам, полученным в популяции ФЛ, что является подтверждением надежности общего результата.
 Рисунок 6. Форест-диаграмма анализов в подгруппах пациентов с ФЛ.
 Рисунок 7. Кривая Каплана-Мейера, отображающая ОВ у пациентов с ФЛ на момент итогового анализа.
 Исследование коротких инфузий (MO40597/GAZELLE).
 В рамках открытого многоцентрового одногруппового исследования с участием 113 пациентов с ранее нелеченной распространенной ФЛ (исследование MO40597/GAZELLE) оценивали безопасность короткой (приблизительно 90 минут) инфузии обинутузумаба, вводимого в комбинации с химиотерапией по схеме СНОР, сVP или с бендамустином. В дни 1, 8 и 15-й цикла 1 пациенты получали обинутузумаб со стандартной скоростью инфузии. Пациенты, у которых не было зарегистрировано развития ИР≥3-й степени тяжести во время первого цикла лечения, получали препарат Газива путем коротких инфузий, начиная с цикла 2.
 Первичной конечной точкой исследования была доля пациентов, у которых наблюдалось развитие ИР ≥3-й степени, связанных с короткими инфузиями в цикле 2, среди тех, кто ранее получил 3 инфузии обинутузумаба при стандартной скорости введения во время цикла 1 без развития ИР ≥3-й степени.
 У пациентов, получавших короткие инфузии в цикле 2, не было зарегистрировано развития ИР ≥3-й степени. После завершения цикла 2 только у одного пациента было зарегистрировано развитие ИР 3-й степени (артериальная гипертензия во время цикла 5).
 После коротких инфузий жизнеугрожающие ИР, ИР с летальным исходом и серьезные ИР не наблюдались.
 Исходы, сообщаемые пациентами.
 Ранее нелеченная ФЛ. Как показывают данные, собиравшиеся для опросника FACT-Lym («Функциональная оценка терапии рака - лимфома») на протяжении лечения и последующего наблюдения, у пациентов обеих групп лечения было отмечено клинически значимое улучшение со стороны симптомов лимфомы в виде увеличения на ≥3 балла в сравнении с исходным уровнем, по подшкале оценки лимфомы, на ≥6 баллов в сравнении с исходным уровнем согласно показателю по шкале FACT Lym TOI (Trial Outcome Index, показатель результата исследования) и на ≥7 баллов в сравнении с исходным уровнем по шкале FACT Lym Total score (общий показатель). Значения общего индекса полезности по опроснику EQ-5D (European Quality of Life 5 Dimensions Questionnaire, Европейский опросник для оценки качества жизни) были аналогичными на исходном уровне, во время лечения и в период последующего наблюдения. Значимых различий между группами по показателям HRQOL (health-related quality of life, качество жизни, связанное со здоровьем) или общего состояния здоровья не наблюдалось.
 Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ. Как показывают данные, собиравшиеся для опросника FACT-Lym на протяжении лечения и этапов последующего наблюдения, а также индексы по шкалам опросника EQ-5D, качество жизни, связанное со здоровьем, в целом сохранялось на протяжении опорного исследования при отсутствии значимых различий между группами лечения. Тем не менее добавление препарата Газива к бендамустину увеличило время до ухудшения качества жизни в соответствии с показателем TOI по шкале FACT Lym (ОР=0.83; 95% ДИ: 0.60; 1,13).
 ВН. Было проведено многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование III фазы в параллельных группах (CA41705/REGENCY), направленное на сравнение эффективности и безопасности препарата Газива по отношению к плацебо у пациентов с ВН класса III или IV с сопутствующим ВН класса V или без него согласно классификации ISN/RPS 2003 г., которые получали стандартную терапию, включающую в себя микофенолата мофетил (ММФ) и кортикостероиды.
 У пациентов был активный или активный/хронический ВН, согласно классификации ISN/RPS 2003 г., класса III или IV с сопутствующим пролиферативным ВН класса V или без него, по результатам биопсии почек, положительный анализ на антинуклеарные антитела (АНА) на момент оценки или в прошлом, соотношение белок-креатинин в моче (СБКМ) ≥1 г/г, пациенты также получили как минимум одну дозу пульс-терапии метилпреднизолоном в/в 250 мг) или эквивалентную терапию по поводу ВН в течение 6 месяцев, предшествующих скринингу или в период скрининга.
 Из исследования исключались пациенты с расчетной скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) <30 мл/мин/1,73 м² или имеющие показания к гемодиализу или трансплантации почек, с наличием склерозирования в >50% гломерул, по результатам биопсии почек, с быстро прогрессирующим гломерулонефритом, признаками активной инфекции, получавшие терапию антителами к сD20 в течение <9 месяцев до или во время скрининга или получавшие циклофосфамид, такролимус, циклоспорин или воклоспорин в течение 2 месяцев до или во время скрининга.
 В общей сложности 271 пациент был рандомизирован в соотношении 1:1 в группы в/в введения препарата Газива в дозе 1000 мг или плацебо в комбинации с ММФ в дозе 2-2,5 г/сутки и курсом ГКС со снижением дозы. Состояние данных пациентов оценивали в течение 76 недель. Пациенты, рандомизированные в группу препарата Газива, были дополнительно рандомизированы в соотношении 1:1 в группы, получавшие препарат Газива в дозе 1000 мг в/в в день 1, на неделях 2, 24, 26, 50 и 52-й (группа 1) или препарат Газива в дозе 1000 мг в/в в день 1 на неделях 2, 24, 26 и 52-й (группа 2). Совокупность данных по эффективности препарата Газива, полученных в обеих группах лечения, представлена в таблице 4.
 Все пациенты получали преднизон перорально в дозе 0,5 мг/кг/сутки (максимум 60 мг/сутки) и продолжали получать эту дозу до недели 2-й. Начиная с дня 15-го, дозу преднизона постепенно снижали до целевого уровня 5 мг/сутки к неделе 24-й. Применение преднизона в низкой дозе (5 мг/сутки) продолжалось с недели 24-й до недели 80-й.
 Медиана возраста пациентов составляла 31 год, 84,5% пациентов были женского пола, 57,6% были латиноамериканского происхождения, 47,6% относились к европеоидной расе и 14,8% - к негроидной расе или были афроамериканцами. Распределение по классам в соответствии с результатами биопсии почек было следующим: 39,5% класс III, 60,5% класс IV и 31,4% имели сопутствующее поражение класса V. Среднее значение (СО) рСКФ на исходном уровне составляло 102,3 (±30,8) мл/мин/1,73 м². Среднее значение (СО) СБКМ на исходном уровне составляло 3,34 (±2,87) мг/мг, причем у 42,2% пациентов исходное значение СБКМ составляло ≥3 мг/мг.
 Первичным показателем эффективности была доля пациентов, достигших полного ответа на лечение со стороны почек (ППО) на неделе 76, который определялся как соответствие всем перечисленным ниже критериям: СБКМ <0,5 г/г; рСКФ ≥85% относительно исходного уровня, рассчитанная по формуле Рабочей группы по эпидемиологии хронической болезни почек (CKD-EPI) 2009 г.; отсутствие следующих интеркуррентных событий: применение резервной терапии, неэффективность лечения, смерть или досрочное выбывание из исследования.
 Основные вторичные показатели эффективности включали долю пациентов, достигших ППО на фоне успешного снижения дозы преднизона на неделе 76-й (определяется как достижение ППО на неделе 76-й без применения преднизона в дозе >7,5 мг/сутки или эквивалентной терапии с недели 64-й до недели 76-й), долю пациентов, у которых достигнут ответ по показателю протеинурии на неделе 76-й (определяется как достижение уровня СБКМ <0,8 г/г и отсутствие следующих интеркуррентных событий: применение резервной терапии, неэффективность лечения, смерть или досрочное выбывание из исследования), а также долю пациентов, у которых наступила смерть или развились явления, связанные с почками, до недели 76-й (определяется как наступление смерти, неэффективность лечения, повышение СБКМ на ≥50% до значения ≥3 и/или снижение рСКФ на ≥30% до значения <60).
 Доля пациентов, достигших ППО на неделе 76-й, в группе препарата Газива в комбинации со стандартной терапией, была значительно выше (46,4%), чем в группе плацебо в комбинации со стандартной терапией (33,1%) ( см таблицу 4).
 ППО на неделе 76-й был достигнут у 42,7% пациентов, получавших препарат Газива в комбинации со стандартной терапией, на фоне снижения дозы преднизона до ≤7,5 мг/сутки или эквивалентной терапии с недели 64-й до недели 76-й, тогда как в группе плацебо этот показатель составлял 30,9% ( см таблицу 4).
 Таблица 4.
 Краткий обзор показателей эффективности у взрослых пациентов с ВН в исследовании REGENCY.

	Плацебо + стандартная терапия (N=136)	Препарат Газива +стандартная терапия (N=135)
Первичная конечная точка
ППО на неделе 76-й (%)	33,1 (25.18, 41,00)	46,4 (37,95, 54,86)
Различие в лечении (95% ДИ)	13,40 (1.95, 24,84)
p-значение	0,0232
Компоненты ППО
СБКМ <0,5 г/г	49 (36,0%)	64 (47,4%)
рСКФ ≥85% на исходном уровне	103 (75,7%)	113 (83,7%)
Отсутствие интеркуррентных событий	102 (75,0%)	120 (88,9%)
Основные вторичные конечные точки
ППО на фоне успешного снижения дозы преднизона на неделе 76-й (%)	30,9 (23,12, 38,65)	42,7 (34,32, 51,09)
	11,88 (0,57, 23,18)
	0,0421
Ответ на лечение по показателю протеинурии на неделе 76-й (%)	41,9 (33,62, 50,20)	55,5 (47,09, 63,95)
	13,68 (2,01, 25,36)
	0,0227

 У пациентов, получавших препарат Газива в комбинации со стандартной терапией, было отмечено клинически, но не статистически значимое снижение (18.9%) частоты летальных исходов или явлений, связанных с почками, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в комбинации со стандартной терапией (35,6%) (различие −16,83% (95% ДИ от −27,42 до −6,23).
 Результаты анализов в подгруппах. Предварительно определенные анализы основной конечной точки показали стабильный терапевтический эффект от лечения препаратом Газива во всех подгруппах с разной активностью заболевания. Исследование REGENCY не обладало статистической мощностью для оценки эффективности в отдельных подгруппах. Среди пациентов с исходным значением СБКМ ≥3 г/г (n=114), ППО был достигнут у 36,5% в группе препарата Газива по сравнению с 17,7% в группе плацебо (различие 17,78% (95% ДИ от 1,63% до 33,93%), тогда как у пациентов со значением СБКМ <3 г/г (n=156), ППО был достигнут у 52,0% в группе препарата Газива по сравнению с 45,9% в группе плацебо (различие 7,77% (95% ДИ от −7,71% до 23,25%).
 Среди пациентов с ВН класса IV по результатам исходной биопсии (n=164), ППО был достигнут у 44,2% в группе препарата Газива по сравнению с 28,2% в группе плацебо (различие 15,17% (95% ДИ от 0,80% до 29,54%), тогда как среди пациентов с ВН класса III по результатам биопсии (n=107), ППО был достигнут у 49,5% в группе препарата Газива по сравнению с 41,2% в группе плацебо (различие 7,05% (95% ДИ от −11,52% до 25,63%).
 Среди пациентов с сопутствующим ВН класса V (n=85), ППО был достигнут у 49.1% в группе препарата Газива, по сравнению с 23,7% в группе плацебо (различие 25,53% (95% ДИ от 6,33% до 44,73%), тогда как среди пациентов без ВН класса V (n=186), ППО был достигнут у 45,0% в группе препарата Газива, по сравнению с 36,7% в группе плацебо (различие 8,82% ([95% ДИ от −5,16% до 22,80%).
 Иммуногенность. Результаты анализа иммуногенности в значительной степени зависят от различных факторов, таких как чувствительность и специфичность анализа, методология проведения анализа, чувствительность анализа к концентрации препарата Газива/антител в сыворотке крови, манипуляции с забранными образцами, время забора образцов, сопутствующие препараты и характер основного заболевания. Таким образом, сравнение частоты обнаружения антител к препарату Газива и частоты обнаружения антител к другим биологическим препаратам может оказаться неинформативным.
 В опорном клиническом исследовании вO21004/CLL11 тестирование на наличие антитерапевтических антител (AТA) проводилось в различных временных точках у пациентов с ХЛЛ. Среди пациентов, получавших препарат Газива, у 8 из 140 на этапе рандомизации и у 2 из 6 в течение вводной фазы были обнаружены АТА через 12 месяцев после завершения последнего цикла терапии. У пациентов не выявлено случаев анафилаксии или реакций гиперчувствительности, связанных с AТA, или негативного влияния на клинический ответ.
 У пациентов с иНХЛ в исследовании GAO4753g/GADOLIN не отмечалось образования антител человека к антителам человеческого происхождения (Human Anti-Human Antibody - HAHA) по сравнению с исходным уровнем. В исследовании ВО21223/GALLIUM у 1 пациента из 565 (0.2%) с ранее нелеченной ФЛ развивались HAHA на момент завершения индукции. Несмотря на то что клиническая значимость HAHA неизвестна, потенциальная взаимосвязь между развитием HAHA и клиническим течением заболевания не может быть исключена.
 Среди пациентов, получавших лечение препаратом Газива в исследованиях ВН, в общей сложности у 12 из 200 (6%) был получен как минимум один положительный результат анализа на антитела к лекарственному препарату (АЛП) в тот или иной момент времени. У шести (3%) пациентов положительный результат анализа на АЛП был получен на исходном уровне. У двух из 6 пациентов с исходно положительным результатом анализа на АЛП этот показатель оставался положительным на протяжении всех исследований, у 1 пациента был получен только один положительный результат после исходного уровня, у оставшихся 3 пациентов результаты анализов на АЛП после исходного уровня были отрицательными. У шести (3%) пациентов с исходно отрицательными результатами анализа на АЛП после исходного уровня был получен положительный титр АЛП (индуцированные терапией АЛП).
 Ни у кого из 12 пациентов с положительными титрами АЛП ни в один из моментов времени в период лечения не возникало ИР или анафилактических реакций/реакций гиперчувствительности во время исследования.

 Была разработана популяционная фармакокинетическая модель для анализа фармакокинетических данных у 469 пациентов с иНХЛ (преимущественно ФЛ), 342 пациентов с ХЛЛ и 130 пациентов с диффузной В-крупноклеточной лимфомой (ДБККЛ), которые получали препарат Газива в исследованиях I, II и III фазы. Была разработана популяционная фармакокинетическая модель для анализа фармакокинетических данных 196 пациентов с ВН, которые получали препарат Газива в исследованиях II и III фазы.
 Абсорбция.
 ХЛЛ и ФЛ.
 Препарат Газива вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
 Рассчитанное значение медианы с_max после инфузии в цикле 6, день 1-й у пациентов с ХЛЛ составило 465,7 мкг/мл, а значение площади под кривой «концентрация-время» за период дозирования (AUC_τ) составило 8961 мкг·д/мл и у пациентов с иНХЛ - 539,3 мкг/мл и 10956 мкг·д/мл, соответственно.
 ВН.
 На основании популяционной фармакокинетической модели у пациентов с ВН, расчетное значение медианы с_max в равновесном состоянии составило 468 мкг/мл, а AUC в равновесном состоянии составила 8740 мкг·д/мл.
 Распределение.
 Хронический лимфолейкоз и ФЛ.
 После в/в введения объем распределения в центральной камере (Vc) составляет 2,72 л и приблизительно равен объему сыворотки крови, что свидетельствует тому, что распределение в значительной степени происходит в плазме крови и внеклеточной жидкости.
 ВН.
 После в/в введения Vc составляет 2,22 л и приблизительно равен объему сыворотки крови, что свидетельствует тому, что распределение в значительной степени происходит в плазме крови и внеклеточной жидкости.
 Биотрансформация.
 Отдельных исследований метаболизма препарата Газива не проводилось. Как и другие антитела, обинутузумаб преимущественно подвергается катаболизму.
 Элиминация.
 Хронический лимфолейкоз и ФЛ.
 Клиренс обинутузумаба у пациентов с ХЛЛ составлял примерно 0,11 л/сутки и у пациентов с иНХЛ примерно 0,08 л/сутки с медианой периода полувыведения (T_l/2) 26.4 дня при ХЛЛ и 36,8 дня для иНХЛ. Выведение обинутузумаба характеризуется как линейным клиренсом, так и нелинейным клиренсом. В начальном периоде лечения зависящий от времени нелинейный клиренс является основным, но с продолжением терапии его вклад постепенно уменьшается, и доминирующим становится линейный путь. Это указывает на опосредованное мишенью распределение препарата (ОМРП), при котором избыток сD20+ в-клеток определяет резкое снижение концентрации обинутузумаба в сыворотке крови. Когда большинство сD20+ В-клеток связано с обинутузумабом, ОМРП оказывает минимальное влияние на фармакокинетику препарата.
 ВН.
 Клиренс препарата Газива в равновесном состоянии составлял приблизительно 0,13 л/сутки с медианой T₁/2, составляющей 22,4 дня. Выведение препарата Газива характеризуется двумя параллельными путями клиренса: линейным клиренсом и нелинейным клиренсом, который изменяется в зависимости от времени. Зависящий от времени клиренс снижается со временем с коэффициентом экспоненциального сглаживания, что, вероятно, связано со снижением целевого уровня сD20 и улучшением показателя протеинурии с течением времени, а независимый от времени клиренс связан с эндогенными катаболическими процессами IgG.
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста.
 Хронический лимфолейкоз и ФЛ. Анализ популяционной фармакокинетики обинутузумаба показал, что возраст не оказывает влияния на фармакокинетические свойства обинутузумаба. Не отмечено значительных различий в фармакокинетике обинутузумаба у пациентов в возрасте <65 лет (n=454), от 65 до 75 лет (n=317) и у пациентов в возрасте >75 лет (n=190).
 ВН. Исследований фармакокинетики препарата Газива у пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось.
 Нарушение функции почек.
 Хронический лимфолейкоз и ФЛ. Анализ популяционной фармакокинетики обинутузумаба показал, что сl креатинина не оказывает влияния на фармакокинетические свойства обинутузумаба. Значения фармакокинетических параметров обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (Cl креатинина 50-89 мл/мин, n=464) и средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин, n=106) степени тяжести схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, n=383). Данные по фармакокинетике у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина 15-29 мл/мин) ограничены (n=8), поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
 ВН. Анализ популяционной фармакокинетики препарата Газива показал, что сl креатинина не оказывает влияния на фармакокинетику обинутузумаба у пациентов с ВН. Показатели фармакокинетики обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести были сходны с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Безопасность и эффективность препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени формально не изучались.
 Нарушение функции печени.
 Хронический лимфолейкоз и ФЛ. Специальных исследований фармакокинетики у пациентов с нарушениями функции печени не проводилось.
 ВН. Формального фармакокинетического исследования и сбора популяционных фармакокинетических данных у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Молекулы IgG₁, такие как обинутузумаб, подвергаются катаболизму под действием широко распространенных протеолитических ферментов, которые не ограничены только тканью печени, поэтому маловероятно, что изменения функции печени оказывают какое-либо влияние на элиминацию обинутузумаба.
 Раса и пол.
 По данным популяционного анализа, клиренс в равновесном состоянии (CLss) и объем распределения (V_d) у мужчин выше на 18% и 19% соответственно. Тем не менее, отличия в экспозиции обинутузумаба у мужчин и у женщин незначительны (при ХЛЛ установленные медианы AUC и с_max в 6 цикле составили 11282 мкг·д/мл и 578,9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг·д/мл и 432,5 мкг/мл у мужчин соответственно; при иНХЛ медианы AUC и с_max составили 13172 мкг·д/мл и 635.7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг·д/мл и 481,3 мкг/мл у мужчин соответственно), коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.
 Дети.
 Исследований по фармакокинетике препарата Газива у пациентов детского возраста не проводилось.
 Данные доклинической безопасности.
 Канцерогенность. Исследования канцерогенности для установления канцерогенного потенциала препарата Газива не проводились.
 Генотоксичность. Исследования для установления генотоксического потенциала препарата Газива не проводились.
 Нарушения фертильности. Специальные исследования у животных для оценки влияния препарата Газива на фертильность не проводились. Нежелательные явления со стороны репродуктивных органов самцов и самок яванских макак в ходе исследований токсичности при многократном введении препарата не наблюдались.
 Репродуктивная токсичность. Было проведено углубленное исследование токсичности препарата в пре- и постнатальном периоде у беременных яванских макак. Беременным животным еженедельно в/в вводили препарат Газива (медиана AUC₀-168ч в равновесном состоянии (в день 139-й после зачатия) составляла 125000 и 250000 мкг·час/мл при дозах 25 и 50 мг/кг соответственно. Медиана с_max составляла 1220 и 2470 мкг/мл при дозах 25 и 50 мг/кг соответственно) на протяжении периода гестации (период органогенеза, со дня 20-го после зачатия до родов).
 У подверженного воздействию потомства не наблюдалось каких-либо тератогенных эффектов, однако в-клетки были полностью истощены на 28-й день после рождения. Уровень экспозиции у потомства на 28-й день после родов позволяет предположить, что препарат Газива может проникать через гематоплацентарный барьер. Концентрации препарата в сыворотке крови потомства на 28-й день после рождения находились в пределах соответствующих концентраций в материнской сыворотке крови, в то время как концентрации препарата в молоке в тот же день были очень низкими (менее 0,5% от соответствующего уровня в материнской сыворотке крови), что позволяет предположить, что экспозиция у потомства была достигнута внутриутробно. Число в-клеток вернулось к нормальным уровням, а иммунологическая функция восстановилась в течение 6 месяцев после родов.
 Прочее. В ходе 26-недельного исследования у яванских макак были зафиксированы реакции гиперчувствительности, возникшие в результате распознавания гуманизированного антитела у яванских макак как чужеродного (C_max и AUC₀-168 ч в равновесном состоянии (день 176-й) после еженедельного введения 5, 25 и 50 мг/кг составляли 377, 1530 и 2920 мкг/мл и 39800, 183000 и 344000 мкг·час/мл соответственно).
 Зафиксированные результаты включали острые анафилактические или анафилактоидные реакции и повышенную распространенность системного воспаления и инфильтраций, что соответствует иммуноопосредованным реакциям гиперчувствительности, таким как артериит/периартериит, гломерулонефрит и серозное/адвентициальное воспаление.
 Возникновение этих реакций привело к преждевременному прекращению лечения у 6/36 особей, получавших обинутузумаб, на стадиях лечения и восстановления; эти изменения были частично обратимыми. Причинно-следственной связи между развитием нефротоксичности и применением обинутузумаба у человека не наблюдалось.

 • хронический лимфолейкоз. В комбинации с хлорамбуцилом у взрослых пациентов с ранее нелеченным хроническим лимфолейкозом и с сопутствующими заболеваниями, при которых невозможно проведение терапии на основе флударабина в полной дозе;
 • фолликулярная лимфома (ФЛ). В комбинации с химиотерапией и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива (при достижении. Как минимум частичной ремиссии) у взрослых пациентов с ранее нелеченной ФЛ (стадия II с любыми нодальными или экстранодальными вовлечениями ≥7 см в диаметре. Стадия III или IV). Препарат Газива в комбинации с бендамустином и последующей поддерживающей монотерапией препаратом Газива показан у взрослых пациентов с ФЛ. Не ответивших на лечение ритуксимабом или на лечение по содержащей ритуксимаб схеме. Или у которых развилось прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после такого лечения;
 • волчаночный нефрит (ВН). Препарат Газива в комбинации с иммуносупрессивной терапией показан к применению у взрослых для лечения активного ВН III или IV (в сочетании или без V) морфологических классов.

 Внутривенно (в/в) капельно, через отдельный катетер. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя.
 Терапия препаратом Газива должна назначаться онкологом, гематологом, ревматологом или нефрологом. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
 Препарат Газива должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
 Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см ниже.
 Премедикация и профилактика синдрома лизиса опухоли (СЛО).
 Пациентам с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов (>25·10⁹/л) и/или нарушением функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин) требуется профилактика СЛО, поскольку они находятся в группе риска развития СЛО. Профилактика включает адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов, таких как препараты урат-оксидазного фермента, например, расбуриказа) перед инфузией препарата Газива в соответствии со стандартной практикой ( см «Особые указания»). В случае если состояние пациента по-прежнему соответствует критериям СЛО, перед каждой последующей инфузией также необходимо проводить профилактику СЛО.
 Премедикация и профилактика ИР. Информация о проведении премедикации для снижения риска развития ИР приведена в таблице 5. Премедикация ГКС рекомендована для пациентов с ФЛ и обязательна для пациентов с ХЛЛ при первой инфузии и для пациентов с ВН ( см таблицу 5). Премедикацию при последующих инфузиях и другие виды премедикации следует проводить, как описано ниже.
 Учитывая то, что одним из проявлений инфузионных реакций может быть понижение артериального давления, следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными средствами в течение 12 часов перед каждой инфузией на протяжении инфузии и в течение 1 часа после ее окончания ( см «Особые указания»).
 Таблица 5.
 Премедикация перед введением препарата Газива, необходимая для снижения риска развития ИР.

Показание/день приема препарата/цикл	Пациенты, требующие премедикации	Лекарственное средство	Применение
Цикл 1-й ХЛЛ, дни 1-й, 2-й ФЛ День 1-й	Все пациенты	ГКС (в/в)1,2	Введение необходимо завершить не менее чем за 1 час до начала инфузии препарата Газива
		Анальгетик/антипиретик, перорально (п/о)3	Не менее чем за 30 мин до начала инфузии препарата Газива
		Антигистаминный препарат4
Все последующие инфузии ХЛЛ и ФЛ	Пациенты без ИР при предшествующей инфузии
	Пациенты с ИР (1-й или 2-й степени) при предшествующей инфузии
	Пациенты с ИР 3-й степени при предшествующей инфузии или Пациенты с числом лимфоцитов >25·109/л перед проведением инфузии
ВН		ГКС (в/в)5	Введение необходимо завершить не менее чем за 30-60 мин до начала инфузии препарата Газива
		Анальгетик/антипиретик, перорально (п/о)6	Начиная с дозы 6, в/в введение ГКС следует проводить только пациентам, у которых развивалась ИР во время предшествующей инфузии

 ¹¹⁰⁰ мг преднизона/преднизолона или 20 мг дексаметазона или 80 мг метилпреднизолона. Не следует применять гидрокортизон, он не является эффективным для предотвращения ИР.
 ^{2Профилактическое} внутривенное введение ГКС не требуется в том случае, если препарат Газива вводится в один день с комплексной химиотерапией, уже содержащей ГКС. В таком случае необходимо принять ГКС перорально как минимум за 60 минут до введения препарата Газива. .
 ^{3Например} 1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
 ^{4Например} 50 мг дифенгидрамина.
 ⁵⁸⁰ мг метилпреднизолона в/в.
 ⁶⁶⁵⁰-1000 мг ацетаминофена/парацетамола.
 Режим дозирования.
 ХЛЛ (в комбинации с хлорамбуцилом¹).
 Цикл 1-й. Рекомендуемая доза препарата Газивасоставляет 1000 мг в/в в течение 1-го и 2-го дней, далее в 8-й день и 15-й день 1-го 28-дневного цикла, как указано в таблице 6.
 Для введения первой дозы препарата Газиванеобходимо подготовить два инфузионных пакета, содержащих 100 мг препарата для первой инфузии и 900 мг - для второй.
 В том случае, если при введении 100 мг препарата Газива не потребуется снизить скорость или прервать введение препарата, то 900 мг препарата Газиваможно вводить в тот же день (без приостановки лечения), если в течение всей инфузии имеются соответствующие условия, необходимое время для проведения инфузии и медицинское наблюдение. Если введение 100 мг препарата пришлось прервать или изменить скорость, вводить 900 мг в тот же день нельзя ( см таблицу 6).
 Циклы 2-6-й. Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг с введением в 1-й день каждого 28-дневного цикла лечения, как указано в таблице 6.
 Таблица 6.
 Введение препарата Газивапри ХЛЛ.

День цикла терапии		Доза препарата Газива	Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в таблице 11)
Цикл 1-й		100 мг	25 мг/ч в течение 4 часов. Не увеличивать скорость инфузии
	День 2-й или День 1-й (продолжение)	900 мг	Если во время предыдущей инфузии ИР не возникло, скорость инфузии составляет 50 мг/ Скорость инфузии можно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, начальная скорость инфузии должна составлять 25 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом не более 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
	День 8-й	1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) ИР не возникло, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ Скорость инфузии можно постепенно увеличивать с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
	День 15-й	1000 мг
Циклы 2-6-й		1000 мг

 ^{1Информацию} по режиму дозирования хлорамбуцила см в разделе «Фармакодинамика».
 Пропуск дозы (ХЛЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Между введениями следует выдерживать рекомендуемый интервал.
 ФЛ.
 Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в таблице 7.
 Ранее нелеченная ФЛ.
 - шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином или.
 - шесть 21-дневных циклов в комбинации с сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин и преднизолон), затем - 2 дополнительных цикла препарата Газивав монотерапии или.
 - восемь 21-дневных циклов в комбинации с сVP (циклофосфамид, винкристин, преднизолон).
 Пациенты с ранее нелеченной ФЛ, ответившие на терапию препаратом Газивав комбинации с химиотерапией с достижением полного или частичного ответа, должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газивав виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
 Рефрактерная/рецидивирующая ФЛ.
 Пациентам с ФЛ, не ответившим на ритуксимабсодержащую терапию или имевшим прогрессирование заболевания во время/после такой терапии, следует вводить препарат Газива в комбинации с бендамустином в течение шести 28-дневных циклов.
 Пациенты с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ, которые достигли полного или частичного ответа, или пациенты со стабильным заболеванием должны продолжать поддерживающую терапию препаратом Газива в виде монотерапии в дозе 1000 мг один раз в 2 месяца не более 2 лет. При прогрессировании заболевания терапию препаратом Газива следует прекратить.
 Препарат Газива следует вводить со стандартной скоростью инфузии в цикле 1 ( см таблицу 7). Пациентам, у которых не возникает инфузионных реакций ≥3-й степени тяжести во время цикла 1-го, препарат Газива может вводиться в виде короткой (приблизительно 90 минут) инфузии, начиная с цикла 2-го и далее ( см таблицу 8).
 Таблица 7.
 Введение препарата Газивапри ФЛ.

День цикла терапии		Доза препарата Газива	Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в таблице 11)
		1000 мг	50 мг/ Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
		1000 мг	Если во время предыдущей инфузии (конечная скорость инфузии ≥100 мг/ч) ИР не возникло или развилась ИР 1-й степени тяжести, начальная скорость инфузии может быть 100 мг/ч и затем постепенно увеличиваться с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Если во время предыдущей инфузии развилась ИР ≥2-й степени тяжести, скорость инфузии должна составлять 50 мг/ Скорость инфузии может быть постепенно увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
		1000 мг
Циклы 2-6-й или 2-8-й		1000 мг
Поддерживающая терапия пациентов с ФЛ	1 раз в 2 мес не более 2 лет или до прогрессирования заболевания	1000 мг

 ^{1Информацию} по режиму дозирования бендамустина см в разделе «Фармакодинамика».
 Режим дозирования циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона при ранее нелеченной ФЛ.
 Необходимо следовать рекомендациям по дозированию циклофосфамида, винкристина, доксорубицина и преднизолона (стандартные схемы сHOP и сVP), представленным в одобренных инструкциях по медицинскому применению данных препаратов и в специальной литературе.
 Таблица 8.
 Введение препарата Газивакороткими инфузиями при ФЛ.

			Скорость инфузии (рекомендации по купированию инфузионных реакций, возникающих во время введения, указаны в таблице 11)
		1000 мг	Если во время цикла 1-го не возникло ИР ≥3-й степени тяжести: 100 мг/час в течение 30 минут, затем 900 мг/час в течение приблизительно 60 минут. Если во время предыдущей короткой инфузии развилась ИР 1-2-й степени тяжести с продолжающимися симптомами или ИР 3-й степени тяжести, то необходимо вводить препарат Газива со стандартной скоростью ( см таблицу 11)
Поддерживающая терапия	1 раз в 2 мес., не более 2 лет или до прогрессирования заболевания	1000 мг

 Пропуск дозы (ФЛ). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения или исключать пропущенную дозу.
 Если проявления токсичности развиваются перед днем 8-м или днем 15-м цикла 1-го и возникает необходимость отложить введение, необходимо дождаться разрешения симптомов и после этого ввести соответствующую дозу. В таких случаях с учетом возникшей задержки должны быть перенесены все последующие визиты и начало цикла 2-го.
 Во время поддерживающей терапии для введения последующих доз следует придерживаться изначального графика введения препарата.
 ВН.
 Рекомендуемая доза препарата Газива составляет 1000 мг в/в как указано в таблице 9.
 Таблица 9.
 Доза и скорость инфузии препарата Газива для пациентов с ВН.

Номер дозы	Интервал лечения		Скорость инфузии
1-я	Начальная инфузия	1000 мг	50 мг/ Скорость инфузии может быть увеличена с шагом 50 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ Информация о лечении при разивитии ИР во время инфузии представлена в таблице 12
2-я	Неделя 2-я (через две недели после дозы 1)	1000 мг	100 мг/ Скорость инфузии может быть увеличена с шагом 100 мг/ч каждые 30 минут до максимальной скорости 400 мг/ч
3-я	Неделя 24-я	1000 мг
4-я	Неделя 26-я (через две недели после дозы 3)	1000 мг
5-я* и последующие	1 раз в 6 мес	1000 мг

 *Дозу 5 следует ввести через шесть месяцев после дозы 4-й.
 У пациентов без ИР ≥3-й степени тяжести во время предыдущих инфузий, препарат Газива можно вводить короткими инфузиями (приблизительно 90 минут), начиная с дозы 2-й и далее ( см таблицу 10) с сохранением премедикации.
 Таблица 10.
 Введение препарата Газива короткими инфузиями при ВН.

1-я	таблицу 9
2-я и последующие (при отсутствии ИР ≥3-й степени тяжести во время предыдущей инфузии)	100 мг/ч в течение 30 минут, затем 900 мг/ч в течение приблизительно 60 минут. Если во время предыдущей короткой инфузии развилась ИР 1-2-й степени тяжести с продолжающимися симптомами или ИР ≥3 степени тяжести, то необходимо вводить препарат Газива со стандартной скоростью ( см таблицу 9)

 Пропуск дозы (ВН). При пропуске запланированной дозы препарата Газива необходимо ввести препарат как можно раньше; не следует ждать следующего запланированного введения. Далее график применения препарата следует скорректировать для сохранения соответствующего интервала между дозами.
 Коррекция дозы (все показания).
 Изменение дозы препарата Газива не рекомендуется.
 Рекомендации по изменению режима дозирования при возникновении симптоматических нежелательных явлений (включая инфузионные реакции) представлены в таблице 11 и 12 и в разделе «Особые указания».
 Таблица 11.
 Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии ИР у пациентов с ХЛЛ и ФЛ (также см «Особые указания»).

Степень ИР	Рекомендации
4-я степень (жизнеугрожающие ИР)	Остановить инфузию и полностью прекратить терапию
3-я степень (тяжелые ИР)	Временно прекратить инфузию и провести симптоматическую терапию. - При развитии ИР 3-й степени при стандартной скорости инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР). В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблицах 6 и 7. - При развитии ИР 3-й степени у пациентов с ФЛ при короткой инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР) и не более чем 400 мг/ Если инфузия завершается без повторного развития ИР 3-й степени, то следующую инфузию необходимо проводить со стандартной скоростью. - В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1 скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ - При повторном развитии ИР 3-й степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию
1-2-я степень (ИР легкой и средней степени тяжести)	Снизить скорость инфузии и провести симптоматическую терапию. После разрешения симптомов продолжить инфузию. Если у пациента отсутствуют симптомы ИР, скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, рекомендованными в таблице 6, 7 и 8. В первом цикле терапии для пациентов с ХЛЛ, получающих первую дозу препарата Газива, разделенную на два дня, в день 1-й скорость инфузии может быть повышена через час после разрешения симптомов ИР, но не более чем до 25 мг/ч

 Таблица 12.
 Рекомендации по коррекции скорости инфузии при развитии ИР у пациентов с ВН (также см «Особые указания»).

4-я степень (жизнеугрожающвя)
3-я степень (тяжелая)	При развитии ИР 3-й степени тяжести при стандартной скорости инфузии после разрешения симптомов возобновить инфузию со скоростью как минимум в два раза ниже, чем скорость предыдущей инфузии (скорость, с которой вводился препарат в то время, когда развились ИР). В дальнейшем при отсутствии каких-либо симптомов ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, которые применимы для используемой терапевтической дозы. При повторном развитии ИР 3-й степени тяжести инфузию следует остановить и полностью прекратить терапию
	Снизить скорость инфузии в два раза относительно скорости, которая была на момент развития реакции, и провести симптоматическую терапию. После разрешения симптомов следует продолжать инфузию со сниженной скоростью в течение еще 30 минут. Если у пациента отсутствуют какие-либо симптомы ИР скорость инфузии можно повышать с шагом и интервалом, которые применимы для используемой терапевтической дозы.

 Особые указания по дозированию.
 Пациенты пожилого возраста. Коррекции дозы у пациентов с ХЛЛ и ФЛ ≥65 лет не требуется ( см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Газива у пациентов с ВН ≥65 лет на данный момент не установлены ( см «Фармакокинетика»).
 Пациенты с нарушением функции почек. Коррекции дозы препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести не требуется ( см «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность препарата Газива у пациентов с ХЛЛ, ФЛ и ВН с нарушением функции почек тяжелой степени формально не изучались ( см «Фармакокинетика» и «Побочные действия»).
 Пациенты с нарушением функции печени. Эффективность и безопасность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не установлены.
 Дети. Безопасность и эффективность препарата Газива у детей в возрасте <18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.
 Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.
 Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях, препарат Газива не содержит антимикробных консервантов. Следует использовать стерильную иглу и шприц для приготовления раствора для инфузий препарата Газива. Для введения препарата Газива следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида.
 Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%) ( см Несовместимость).
 Для введения первой дозы (1000 мг) препарата Газива в первом цикле терапии ХЛЛ рекомендуется использовать 2 инфузионных пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ) разного размера, что позволит различать дозу 100 мг, предназначенную для введения в цикле 1-м в день 1-й, и дозу 900 мг для введения в цикле 1-м в день 1-й или день 2-й ( см таблицу 13).
 Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива.
 Ввести 4 мл концентрата в инфузионный пакет объемом 100 мл, а оставшиеся 36 мл концентрата - в инфузионный пакет объемом 250 мл, содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.
 Промаркировать каждый инфузионный пакет.
 Таблица 13.

Доза препарата Газива, предназначенная для введения, мг	Необходимое количество концентрата препарата Газива, мл	Объем инфузионного пакета, мл
100	4	100
900	36	250
1000	40	250

 Введение препарата Газива в день 8-й и день 15-й цикла 1-го и в день 1-й циклов 2-6-й терапии ХЛЛ, во все циклы терапии ФЛ и на протяжении всей терапии ВН.
 Из флакона отобрать 40 мл концентрата препарата Газива и ввести в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ), содержащий стерильный апирогенный 0,9% раствор натрия хлорида.
 Пакет следует осторожно перевернуть для перемешивания раствора, избегая избыточного образования пены.
 Следует визуально проверить приготовленный раствор для инфузии на предмет механических включений и изменения окраски.
 Несовместимость. Этот лекарственный препарат не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами, за исключением указанных в подразделе Инструкция по приготовлению раствора для инфузий.
 Не следует использовать другие растворители, в частности раствор декстрозы (5%), поскольку он не был исследован.
 С точки зрения микробиологической чистоты, приготовленный раствор для инфузии следует использовать немедленно. В исключительных случаях приготовленный раствор может храниться не более 24 часов при температуре 2-8°C, если приготовление раствора для инфузий происходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. При этом за условия хранения (правила хранения и продолжительность) отвечает специалист, готовивший раствор.
 Приготовленный раствор препарата Газива физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре 2-8 °C, затем в течение 24 часов при комнатной температуре (≤30 °C) и затем в течение не более 24 часов, во время которых должна быть завершена инфузия.
 Раствор Газива нельзя замораживать и встряхивать.

 Специальных исследований взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводилось.
 Однако были проведены ограниченные подисследования межлекарственного взаимодействия препарата Газива с бендамустином, препаратами схемы сHOP (циклофосфамид, доксорубицин, винкристин, преднизолон), препаратами схемы FC (флударабин, циклофосфамид) и хлорамбуцилом.
 Совместное введение препарата Газива не оказывало влияния на фармакокинетику бендамустина, FC или отдельных компонентов схемы сHOP; кроме того отсутствовало заметное влияние бендамустина, FC, хлорамбуцила или сHOP на фармакокинетику препарата Газива.
 Риск взаимодействия с одновременно применяемыми препаратами нельзя полностью исключить.
 Вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется из-за иммуносупрессивного эффекта обинутузумаба ( см «Особые указания»).

 Опыт превышения рекомендованной дозы препарата Газива отсутствует. Изучено применение доз от 50 до 2000 мг за одну инфузию. Степень тяжести и частота нежелательных реакций не зависели от дозы.
 При превышении дозы препарата Газива необходимо немедленно прекратить инфузию или снизить дозу и тщательно наблюдать за пациентом. В связи с увеличением риска инфекционных осложнений при истощении пула В-лимфоцитов следует тщательно наблюдать за пациентом и рассмотреть необходимость проведения развернутого общего анализа крови.

 В медицинской документации пациента следует указывать торговое название препарата Газива и номер серии. Замена препарата на какой-либо другой биологический лекарственный препарат требует согласования с лечащим врачом. Информация, представленная в данной инструкции, относится только к препарату Газива.
 ХЛЛ и ФЛ.
 ИР. Наиболее часто наблюдаемыми нежелательными реакциями у пациентов, получающих препарат Газива, были ИР, развившиеся преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата.
 Комплекс мер по предупреждению ИР (применение подходящего ГКС, перорального анальгетика/антигистаминного препарата, пропуск приема антигипертензивного препарата) у пациентов с ХЛЛ позволяет снизить частоту ИР всех степеней тяжести. Показатели ИР 3-4-й степени (которые наблюдались у относительно небольшого числа пациентов) были аналогичными до и после принятия мер по снижению риска развития ИР.
 Рекомендуется принимать меры по предупреждению ИР, описанные в разделе «Способ применения и дозы».
 Частота и тяжесть инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1000 мг препарата Газива, и при последующих инфузиях ИР у большинства пациентов не развивались.
 В основном, независимо от показаний, наблюдались ИР легкой и средней степени тяжести, которые разрешались после замедления или временного прекращения первой инфузии, тем не менее известно также о тяжелых и жизнеугрожающих ИР, требующих симптоматической терапии. ИР могут клинически не отличаться от IgE-опосредованных аллергических реакций (например, анафилаксии). У пациентов с высокой опухолевой нагрузкой и/или с высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ (>25·10⁹/л) риск развития тяжелых ИР может быть повышен. Меры по профилактике ИР описаны в разделе «Способ применения и дозы». Меры по купированию ИР с учетом их степени тяжести описаны в разделе «Способ применения и дозы», таблица 11.
 Терапию препаратом Газива следует полностью прекратить в случае развития:
 - жизнеугрожающих острых респираторных симптомов;
 - ИР 4-й степени (угрожающих жизни);
 - или повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени (после возобновления первой инфузии или во время последующей инфузии).
 Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможно понижение артериального давления. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в продолжение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.
 Реакции гиперчувствительности. На фоне терапии препаратом Газива отмечались случаи реакций гиперчувствительности с немедленным (анафилаксия) и замедленным (сывороточная болезнь) развитием. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции гиперчувствительности (развитие симптомов происходит, как правило, при последующих введениях, очень редко симптомы развиваются во время первой инфузии), введение должно быть прекращено, и терапию препаратом Газива следует отменить и не возобновлять в дальнейшем.
 Пациентам с установленной гиперчувствительностью к препарату Газива противопоказана терапия данным препаратом. Возможны затруднения при дифференциальной диагностике реакции гиперчувствительности и ИР.
 СЛО. Наблюдались случаи СЛО. Пациентам из группы риска развития СЛО (больные с высокой опухолевой нагрузкой и/или высоким содержанием циркулирующих лимфоцитов (>25·10⁹/л) и/или нарушением функции почек (Cl креатинина <70 мл/мин) необходимо провести профилактику СЛО. Профилактика должна включать адекватную гидратацию и назначение гипоурикемических препаратов (например, аллопуринола или других альтернативных препаратов, таких как препараты урат-оксидазного фермента, например, расбуриказа) до начала инфузии, как указано в разделе «Способ применения и дозы». Пациенты из группы риска развития СЛО должны находиться под тщательным наблюдением в первые дни терапии, при этом особое внимание следует уделять контролю функции почек, концентрации калия и мочевой кислоты. Дополнительные мероприятия должны проводиться в соответствии со стандартной практикой. При развитии СЛО необходимо тщательное наблюдение за функцией почек и водно-электролитным балансом с последующей коррекцией электролитных нарушений, а также проведением поддерживающих лечебных мероприятий, включая, если требуется, диализ.
 Нейтропения. Наблюдались случаи тяжелой и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярного лабораторного обследования до полного разрешения явления. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение. Возможно развитие нейтропении с поздней манифестацией (возникновение не раньше чем через 28 дней после окончания лечения) и длительной нейтропении продолжительностью более 28 дней после окончания или отмены терапии.
 Тромбоцитопения. Наблюдались случаи тяжелой и жизнеугрожающей тромбоцитопении, в тч случаи острой тромбоцитопении, которые развивались в течение 24 часов после инфузии. В 1-м цикле терапии наблюдались случаи кровотечений с летальным исходом. Взаимосвязь между развитием кровотечений и тромбоцитопенией не установлена. В ходе лечения пациенты нуждаются в тщательном наблюдении на предмет развития тромбоцитопении, особенно в 1-м цикле. При выявлении тромбоцитопении необходимо регулярное проведение лабораторного обследования до тех пор, пока реакция не разрешится. В случае тяжелых или жизнеугрожающих реакций следует рассмотреть возможность отложить введение препарата Газива. Решение о проведении гемотрансфузии (трансфузии тромбоцитов) принимает лечащий врач в соответствии с практикой, установленной в лечебном учреждении. Необходимо принимать во внимание прием любых сопутствующих препаратов, способных усугубить тромбоцитопению, таких как ингибиторы агрегации тромбоцитов и антикоагулянты, особенно в 1-м цикле терапии.
 Нарушение коагуляции, включая ДВС-синдром. Сообщалось о случаях развития ДВС-синдрома у пациентов с ФЛ и ХЛЛ, получавших терапию препаратом Газива. В большинстве случаев явления включали субклинические (бессимптомные) изменения лабораторных показателей тромбоцитов и коагулограммы после первой инфузии со спонтанным разрешением, как правило к 8-му дню. В некоторых случаях явления были связаны с ИР и/или СЛО. Специфичных исходных факторов риска развития ДВС-синдрома выявлено не было ( см «Побочные действия»).
 Прогрессирование сопутствующих заболеваний сердца. У пациентов с сопутствующими заболеваниями сердца, получавших терапию препаратом Газива, отмечалось развивитие аритмий (в частности, фибрилляции предсердий и тахиаритмии), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности ( см «Побочные действия»). Данные явления могут развиться как часть ИР и иметь летальный исход. Таким образом, пациентов с заболеваниями сердца в анамнезе следует тщательно мониторировать. Кроме того, у таких пациентов следует соблюдать осторожность при проведении гидратации с целью избежать потенциального образования избытка жидкости.
 Инфекции. Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний.
 У пациентов с ФЛ зарегистрирована высокая частота развития инфекций на всех этапах клинических исследований, включая периоды последующего наблюдения. При этом наиболее высокая частота инфекций была характерна для периода поддерживающей терапии.
 В периоде последующего наблюдения инфекции 3-5-й степеней тяжести чаще наблюдались у пациентов, которые на этапе индукции получали препарат Газива в комбинации с бендамустином.
 Реактивация вируса гепатита В. На фоне применения анти сD-20 препаратов возможна реактивация вируса гепатита В, в некоторых случаях сопровождающаяся фульминантным гепатитом, печеночной недостаточностью, возможен летальный исход ( см «Побочные действия»).
 Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg-статуса, HBcAb-статуса, а также дополнительных маркеров, согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять пациентам с активным гепатитом в. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита в следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита в в соответствии с местными медицинскими стандартами.
 ПМЛ. У пациентов, получавших терапию препаратом Газива, отмечалась ПМЛ ( см «Побочные действия»). При развитии у пациентов новых неврологических симптомов или изменении уже имеющихся необходимо рассмотреть возможность диагноза ПМЛ. Симптомы ПМЛ не являются специфическими и могут варьировать в зависимости от локализации повреждения в головном мозге. Часто наблюдаются моторные симптомы с пирамидными нарушениями (например, мышечная слабость, паралич и нарушения чувствительности), аномалии чувствительности, мозжечковые нарушения и дефекты поля зрения. Могут развиться некоторые признаки/симптомы, считающиеся «корковыми» (например, афазия или визуально-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ включает, но не ограничивается консультацией врача-невролога, проведением магнитно-резонансной томографии головного мозга и люмбарной пункцией (анализ спинно-мозговой жидкости на содержание ДНК JC-вируса). Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.
 Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась, вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула В-клеток не рекомендуется.
 Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вирусными вакцинами. В связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газиваво время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом-педиатром.
 Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число В-клеток у ребенка не восстановится до нормы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста.
 ХЛЛ. В опорном клиническом исследовании ХЛЛ 46% пациентов (156/336), получающих терапию препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, были в возрасте 75 лет и старше (средний возраст - 74 года). У таких пациентов частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом была выше по сравнению с пациентами моложе 75 лет. Значимые различия в эффективности терапии между пациентами в возрасте ≥75 лет и пациентами <75 лет отсутствуют ( см «Фармакодинамика»).
 НХЛ. В опорном клиническом исследовании НХЛ у пациентов в возрасте 65 лет и старше развивалось большее число серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений, ведущих к отмене терапии, и нежелательных явлений с летальным исходом по сравнению с пациентами <65 лет. Клинически значимые различия в эффективности не наблюдались.
 Пациенты с нарушением функции почек.
 ХЛЛ. В опорном исследовании у 27% пациентов (90/336) с ХЛЛ и нарушением функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), получающих лечение препаратом Газива в комбинации с хлорамбуцилом, частота развития серьезных нежелательных явлений и нежелательных явлений с летальным исходом была выше по сравнению с пациентами с сl креатинина ≥50 мл/мин ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
 Значимых различий в эффективности между пациентами с сl креатинина <50 мл/мин и ≥50 мл/мин не отмечалось.
 Применение препарата Газива у пациентов с сl креатинина <30 мл/мин не изучалось ( см «Фармакодинамика»).
 НХЛ. В опорных исследованиях препарата Газива при иНХЛ у 7,7% пациентов с рефрактерной/рецидивирующей ФЛ (GAO4753g, 14/204) и у 5% с ранее нелеченной ФЛ (BO21223, 35/698) имелось нарушение функции почек средней степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин). У этих пациентов развивалось большее число серьезных нежелательных явлений, нежелательных явлений, ведущих к отмене терапии (только в исследовании вO21223), и нежелательных явлений 3-5-й степени тяжести по сравнению с пациентами с сl креатинина ≥50 мл/мин ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
 Применение препарата Газива у пациентов с сl креатинина <40 мл/мин не изучалось ( см «Фармакодинамика»).
 Пациенты с нарушением функции печени.
 Безопасность и эффективность препарата Газива у пациентов с нарушением функции печени не изучались.
 ВН.
 Инфекции. Препарат Газива не следует применять при наличии у пациента инфекции в активной стадии. Следует соблюдать осторожность при принятии решения о назначении препарата Газива пациентам с периодически рецидивирующими и хроническими инфекциями в анамнезе. Возможно развитие серьезных бактериальных и грибковых инфекций, а также развитие или реактивация вирусных инфекций во время терапии и после ее окончания. Сообщалось о летальных случаях инфекционных заболеваний у пациентов, получавших препарат Газива для лечения ВН.
 Перед назначением препарата Газива всем пациентам следует пройти скрининг на вирус гепатита В, включая определение HBsAg - статуса, HBcAb - статуса, а также дополнительных маркеров, согласно установленной местной практике. Препарат Газива не следует применять пациентам с активным гепатитом в. Пациентам с положительными серологическими маркерами гепатита в следует проконсультироваться с врачом-гепатологом перед назначением препарата Газива. В отношении таких пациентов необходимо проводить соответствующий мониторинг и принимать меры по профилактике реактивации вируса гепатита в в соответствии с местными медицинскими стандартами.
 Нейтропения. У пациентов, получающих препарат Газива для лечения ВН, наблюдались случаи тяжелой и жизнеугрожающей нейтропении, включая фебрильную нейтропению. При развитии нейтропении пациенты нуждаются в тщательном наблюдении и проведении регулярных лабораторных исследований до полного разрешения явления. При необходимости следует провести терапию в соответствии с локально принятой практикой и рассмотреть необходимость применения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. При любом проявлении сопутствующей инфекции необходимо назначить соответствующее лечение.
 ИР. ИР у пациентов с ВН развивались преимущественно во время введения первых 1000 мг препарата. ИР, как правило, были легкой (1-я степень) или средней (2-я степень) степени тяжести, и они разрешались после замедления или временного прекращения инфузии ( см таблицу 12). Однако также были описаны тяжелые (3-я степень) и жизнеугрожающие (4-я степень) ИР, потребовавшие симптоматической терапии. Информация о профилактике ИР представлена в разделе «Способ применения и дозы».
 - ИР 4-й степени тяжести (угрожающих жизни);
 - или повторной (продолжающейся/рецидивирующей) ИР 3-й степени тяжести (после возобновления первой инфузии или во время последующей инфузии).
 Пациенты с сопутствующими заболеваниями сердца или легких должны находиться под тщательным наблюдением во время инфузии и после нее. Во время инфузии препарата Газива возможна артериальная гипотензия. В связи с этим следует рассмотреть возможность приостановки лечения антигипертензивными препаратами в течение 12 часов перед каждой инфузией, на протяжении каждой инфузии и в течение 1 часа после введения препарата. Необходимо оценить пользу и возможный риск остановки приема антигипертензивных препаратов у пациентов с высоким риском развития гипертонического криза.
 ПМЛ. У пациентов, получавших препарат Газива для лечения ХЛЛ и ФЛ отмечалась ПМЛ ( см «Побочные действия», «Особые указания»). У пациентов, получавших препарат Газива в объединенных плацебо-контролируемых исследованиях по лечению ВН, случаев ПМЛ не отмечалась. Терапию препаратом Газива необходимо приостановить на время проведения обследования потенциальной ПМЛ и полностью ее прекратить, если диагноз ПМЛ подтвержден. Также следует рассмотреть возможность прекращения или сокращения любой сопутствующей иммуносупрессивной терапии или химиотерапии. Для оценки и лечения ПМЛ пациент должен быть направлен к врачу-неврологу.
 Иммунизация. Безопасность иммунизации живыми или аттенуированными противовирусными вакцинами после окончания терапии препаратом Газива не изучалась. Вакцинация живыми противовирусными вакцинами во время терапии и до момента восстановления пула в-клеток не рекомендуется.
 Внутриутробное воздействие препарата Газива и вакцинация младенцев живыми вакцинами. В связи с потенциальным истощением пула В-клеток у младенцев, чьи матери получали препарат Газива во время беременности, вопрос о безопасности и сроках вакцинации живыми вирусными вакцинами следует обсудить с врачом-педиатром. Необходимо рассмотреть возможность отсрочки вакцинации живыми вакцинами до тех пор, пока число в-клеток у ребенка не восстановится до нормы ( см «Применение при беременности и кормлении грудью. Влияние на фертильность»).
 Особые группы пациентов.
 Пациенты пожилого возраста. Безопасность и эффективность препарата Газива у пациентов в возрасте 65 лет или старше на данный момент не установлены.
 Пациенты с нарушением функции почек. Анализ популяционной фармакокинетики препарата Газива показал, что сl креатинина не оказывает влияния на фармакокинетику обинутузумаба у пациентов с ВН. Показатели фармакокинетики обинутузумаба у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести были сходны с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек. Безопасность и эффективность препарата Газива у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени формально не изучали ( см «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние препарата Газива на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии ИР и других НР рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до полного разрешения симптомов.

 По рецепту.

 В защищенном от света месте, при температуре 2-8 °C (не замораживать).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 3 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.