Active ingredients
- Trastuzumab emtansine (160 мг)
Pharmacological Group
ATX code
L01FD03 Трастузумаб эмтанзин.
Used in the treatment of
Composition
| Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. (100 мг) |
| действующее вещество: | |
| трастузумаб эмтанзин | 100/160 мг |
| вспомогательные вещества: сахароза - 318/514 мг; янтарная кислота - 6,3/10,1 мг; натрия гидроксид - 2,4/3,9 мг; полисорбат 20 - 1,1/1,7 мг |
Description of the dosage form
Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.
Восстановленный раствор. Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 160 мг. По 100 или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
В случае упаковки на АО «ОРТАТ»: с целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом АО «ОРТАТ».
Восстановленный раствор. Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.
Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 160 мг. По 100 или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.
С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.
В случае упаковки на АО «ОРТАТ»: с целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом АО «ОРТАТ».
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противоопухолевое.
Противоопухолевое.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.
Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.
Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с HER2.
После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом комплекса лизин-MCC-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.
Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.
Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fcγ и белком комплемента с1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.
DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента, трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro >in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.
Структура линкера MCC позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.
Данные доклинического изучения безопасности.
Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.
Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.
Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.
Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила. В клинических исследованиях у 5,1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований, у 6,4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила. В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 5,2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.
В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 3,7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила.
Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.
Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.
Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с HER2.
После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом комплекса лизин-MCC-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.
Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.
Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fcγ и белком комплемента с1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.
DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента, трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro >in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20-200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.
Структура линкера MCC позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.
Данные доклинического изучения безопасности.
Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.
Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.
Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.
Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила. В клинических исследованиях у 5,1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований, у 6,4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила. В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 5,2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.
В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила отмечались у 3,7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила.
Pharmacokinetics
Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия).
Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 нед в дозах 2,4-4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.
При в/в введении препарата в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели средняя максимальная концентрация (maxCmax) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в 1-м цикле составила 83,4 (±16,5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72,6 (±24,3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы. После в/в введения объем распределения (dVd) трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3,13 л и приблизительно равен объему плазмы.
Метаболизм. В исследованиях на микросомах печени человека in vitro >in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени изоферментом сYP3A5.
DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома сYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro, DM1 является субстратом P-gp.
Выведение. После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/день, T1/2 - приблизительно 4 дня. После многократного в/в введения каждые 3 нед аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.
Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, Response Evaluation сriteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность АСТ в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.
Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.
Особые группы пациентов.
Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось.
Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.
Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, сl креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (Cl креатинина 60-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3,6 мг/кг препарата Кадсила пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс A по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1,5×ВГН и/или АЛТ или АСТ >ВГН, но <20×ВГН;>ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.
Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.
Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38 и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.
Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью) не проводились, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют.
Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.
Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 нед в дозах 2,4-4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.
При в/в введении препарата в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели средняя максимальная концентрация (maxCmax) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в 1-м цикле составила 83,4 (±16,5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72,6 (±24,3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы. После в/в введения объем распределения (dVd) трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3,13 л и приблизительно равен объему плазмы.
Метаболизм. В исследованиях на микросомах печени человека in vitro >in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом сYP3A4 и в меньшей степени изоферментом сYP3A5.
DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома сYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro, DM1 является субстратом P-gp.
Выведение. После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/день, T1/2 - приблизительно 4 дня. После многократного в/в введения каждые 3 нед аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.
Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, Response Evaluation сriteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность АСТ в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.
Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.
Особые группы пациентов.
Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила отдельно не изучалось.
Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.
Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, сl креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (Cl креатинина 60-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.
Нарушения функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3,6 мг/кг препарата Кадсила пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс A по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1,5×ВГН и/или АЛТ или АСТ >ВГН, но <20×ВГН;>ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.
Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.
Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38 и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.
Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью) не проводились, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют.
Indications for use
Лечение пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы. Ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации). Которые получали предшествующее лечение метастатического заболевания или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии;
Адъювантная терапия пациентов с ранним НЕR2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.
Адъювантная терапия пациентов с ранним НЕR2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.
Contraindications
Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и другим компонентам препарата;
Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;
Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ);
Симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Тяжелое нарушение функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью). Повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);
Застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
Одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
Количество тромбоцитов <100000/мм3 перед началом лечения;
Периферическая нейропатия ≥3-й степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
С осторожностью. Нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести ( см «Фармакокинетика». Нарушения функции печени, «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Значения ФВЛЖ сердца <50% перед началом лечения. Дисфункция левого желудочка ( см «Особые указания». Дисфункция левого желудочка). Одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.
Инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;
Диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
Узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ);
Симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
Почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин). Тяжелое нарушение функции печени (класс с по шкале Чайлд-Пью). Повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);
Застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
Одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
Серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
Количество тромбоцитов <100000/мм3 перед началом лечения;
Периферическая нейропатия ≥3-й степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);
Беременность;
Период грудного вскармливания;
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).
С осторожностью. Нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести ( см «Фармакокинетика». Нарушения функции печени, «Способ применения и дозы», «Особые указания»). Значения ФВЛЖ сердца <50% перед началом лечения. Дисфункция левого желудочка ( см «Особые указания». Дисфункция левого желудочка). Одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.
Use during pregnancy and lactation
Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила и в течение 7 мес после введения последней дозы.
В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.
Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила.
В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.
Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила.
Method of drug use and dosage
В/в.
Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).
Препарат Кадсила должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2 по результатам гибридизации in situ (SISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Используемые методы тестирования должны быть валидированы.
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила) и номер серии. Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.
Режим дозирования.
Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3,6 мг/кг 1 раз в 3 нед (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.
Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и по меньшей мере в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.
Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.
Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.
В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.
В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии cледует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.
Длительность терапии.
У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.
У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Пропуск в плановом введении.
При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.
Коррекция дозы.
Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила. Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1-2.
Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.
Таблица 1.
Схема снижения дозы препарата Кадсила.
Таблица 2.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила.
* Перед началом терапии препаратом Кадсила.
Особые указания по дозированию.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.
Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей и подростков (<18 лет) не установлены.
Нарушение функции почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлена.
Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется ( см Особые группы пациентов, «Фармакокинетика»).
Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата ( см «Особые указания»).
Подготовка к введению.
Препарат Кадсила вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Внимание. Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0,9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. В случае использования 0,45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0,2-0,22 мкм не требуется.
Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.
Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий.
1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг препарата Кадсила, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг препарата Кадсила. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать. Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2-8 °С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Важно. Не замораживать.
Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузии.
1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила.
2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила, по следующей формуле:
Объем, мл = (масса тела, кг × доза, мг/кг)/ 20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора).
3. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0,45 или 0,9% раствора натрия хлорида.
4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора.
Важно. Не встряхивать.
Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц.
Важно. Не замораживать.
Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин (трастузумаб).
Препарат Кадсила должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.
Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2 по результатам гибридизации in situ (SISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).
Используемые методы тестирования должны быть валидированы.
В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила) и номер серии. Замена препарата Кадсила на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.
Режим дозирования.
Рекомендуемая доза препарата Кадсила составляет 3,6 мг/кг 1 раз в 3 нед (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.
Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.
Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и по меньшей мере в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.
Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.
Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.
В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить.
В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии cледует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.
Длительность терапии.
У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.
У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.
Пропуск в плановом введении.
При пропуске в плановом введении препарата Кадсила необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.
Коррекция дозы.
Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила. Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1-2.
Если дозу препарата Кадсила пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя.
Таблица 1.
Схема снижения дозы препарата Кадсила.
| Правила снижения дозы (начальная доза 3,6 мг/кг) | Рекомендуемая доза |
| 1-е снижение дозы | 3 мг/кг |
| 2-е снижение дозы | 2,4 мг/кг |
| Необходимость дальнейшего снижения дозы | Полностью прекратить терапию |
Таблица 2.
Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила.
| Нежелательная реакция | Тяжесть | Изменение терапии |
| Коррекция дозы при метастатическом раке молочной железы | ||
| Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ) | 2-я степень (>2,5 - ≤5×ВГН) | Продолжить терапию без изменения дозы |
| 3-я степень (>5 - ≤20×ВГН) | Прервать терапию до снижения токсичности до ≤2-й степени, затем снизить дозу ( см таблицу 1) | |
| 4-я степень (>20×ВГН) | Прекратить терапию | |
| Гипербилирубинемия | 2-я степень (>1,5 - ≤3×ВГН) | Прервать терапию препаратом Кадсила до снижения токсичности до ≤1-й степени, затем возобновить лечение в той же дозе |
| 3-я степень (>3 - ≤10×ВГН) | Прервать терапию препаратом Кадсила до снижения токсичности до ≤1-й степени, затем снизить дозу ( см табл. 1) | |
| 4-я степень (>10×ВГН) | ||
| Лекарственное поражение печени | Активность печеночных аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН | Полностью прекратить терапию при отсутствии другой возможной причины повышения активности ферментов печени и показателя билирубина, например при метастазах в печень или сопутствующем приеме препарата |
| Узловая регенеративная дисплазия | Любая степень | |
| Тромбоцитопения | 3-я степень (25000-<50000/мм3) | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1-й степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем возобновить лечение в той же дозе |
| 4-я степень (<25000/мм3) | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1-й степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем снизить дозу ( см табл.1) | |
| Дисфункция левого желудочка | Симптоматическая застойная сердечная недостаточность | |
| ФВЛЖ <40% | Прервать терапию. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При подтверждении ФВЛЖ <40% прекратить терапию | |
| ФВЛЖ 40-45% и снижение ≥10% по сравнению с исходным значением | Прервать терапию. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. Если ФВЛЖ не восстановилась до значений в пределах 10% по сравнению с исходным значением, прекратить терапию | |
| ФВЛЖ 40-45% и снижение <10% по сравнению с исходным значением | Продолжить терапию. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели | |
| ФВЛЖ >45% | Продолжить терапию | |
| Токсичность со стороны легких | Интерстициальная болезнь легких или пневмонит | |
| Периферическая нейропатия | 3-4-я степень | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤2-й степени |
| Коррекция дозы при раннем раке молочной железы | ||
| Повышение активности АЛТ | 2-3-я степень (>3,0 - ≤20×ВГН в любое время) | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1-й степени, затем снизить дозу ( см табл.1) |
| 4-я степень(>20×ВГН в любое время) | ||
| Повышение активности АСТ | 2-я степень (>3,0 - ≤5×ВГН в день планового введения) | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1-й степени, затем возобновить лечение в той же дозе |
| 3-я степень (>5,0 - ≤20×ВГН в день планового введения) | ||
| Общий билирубин >1,0 - <2,0 х ВГН в день планового введения | Прервать терапию до снижения показателя общего билирубина <1,0 х ВГН, затем снизить дозу ( см таблицу 1). | |
| Общий билирубин >2,0 ×ВГН в любое время | ||
| Узловая регенеративная гиперплазия | ||
| 3-я степень в день планового введения (25000-<75000/мм3) | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1-й степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем возобновить лечение в той же дозе. Если пациенту требуется отложить введение 2 раза из-за тромбоцитопении, следует рассмотреть снижение дозы ( см табл. 1) | |
| 4-я степень в любое время (<25000/мм3) | Прервать терапию до снижения тяжести до ≤1-й степени (показатель тромбоцитов ≥75000/мм3), затем снизить дозу ( см табл.1). | |
| ФВЛЖ <45% | Прервать терапию. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. При подтверждении ФВЛЖ <45% прекратить терапию | |
| ФВЛЖ 45 - <50% и снижение >10% по сравнению с исходным значением* | Прервать терапию. Провести повторную оценку ФВЛЖ через 3 недели. Если ФВЛЖ сохраняется на уровне <50% и не восстановилась до значений в пределах <10% по сравнению с исходным значением, прекратить терапию | |
| ФВЛЖ 45 - <50% и снижение <10% по сравнению с исходным значением* | ||
| ФВЛЖ >50% | ||
| Сердечная недостаточность | Симптоматическая застойная сердечная недостаточность, систолическая дисфункция левого желудочка 3-4-й степени или сердечная недостаточность 3-4-й степени или сердечная недостаточность 2-й степени с одновременным показателем ФВЛЖ <45% | |
| Прервать терапию до снижения тяжести до ≤ 2-й степени | ||
| Пневмонит, связанный с лучевой терапией | 2-я степень | Прекратить терапию, если явление не разрешилось после стандартного лечения |
* Перед началом терапии препаратом Кадсила.
Особые указания по дозированию.
Пациенты пожилого возраста. Коррекции начальной дозы препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.
Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Кадсила у детей и подростков (<18 лет) не установлены.
Нарушение функции почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60-89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлена.
Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется ( см Особые группы пациентов, «Фармакокинетика»).
Исследования препарата Кадсила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата ( см «Особые указания»).
Подготовка к введению.
Препарат Кадсила вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.
Внимание. Препарат Кадсила несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0,9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0,2-0,22 мкм. В случае использования 0,45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0,2-0,22 мкм не требуется.
Раствор препарата Кадсила не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.
Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий.
1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг препарата Кадсила, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг препарата Кадсила. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.
2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать. Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2-8 °С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.
Важно. Не замораживать.
Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.
Инструкции по приготовлению раствора для инфузии.
1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила.
2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила, по следующей формуле:
Объем, мл = (масса тела, кг × доза, мг/кг)/ 20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора).
3. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0,45 или 0,9% раствора натрия хлорида.
4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора.
Важно. Не встряхивать.
Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2-8 °С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц.
Важно. Не замораживать.
Side effects
Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются повышенная утомляемость, тошнота, повышение активности печеночных аминотрансфераз, костно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, головная боль, периферическая нейропатия и артралгия.
Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI сTC AE) являются тромбоцитопения и повышение артериального давления.
В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA >MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения.
Со стороны сердца. Часто - дисфункция левого желудочка.
Со стороны органа зрения. Часто - повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто - диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - озноб, периферические отеки; нечасто - астения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - узловая регенеративная гиперплазия.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - инфузионные реакции, радиационный пневмонит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение общего билирубина.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - носовое кровотечение, кашель; часто - одышка, пневмонит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения*; часто - повышение артериального давления.
*Включая одно явление с летальным исходом.
Изменения в лабораторных показателях.
Таблица 3.
Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила в клиническом исследовании.
Метастатический рак молочной железы.
Наиболее частыми (>0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.
Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.
Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI сTC AE являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.
Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI сTC AE.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность.
Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.
Со стороны органа зрения. Часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца. Часто - дисфункция левого желудочка.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения; часто - повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит (интерстициальная болезнь легких).
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; нечасто - экстравазация в месте инфузии.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - инфузионные реакции.
Информация по отдельным нежелательным реакциям.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ).
Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.
Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и, как правило, восстанавливалась до 1-й степени или нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени или нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила.
Повышение активности АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,2 и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило в начале терапии (на 1-6-м цикле).
Как правило, нарушения функции печени ≥3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе.
Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), maxCmax трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от maxCmax DM1 не наблюдалось.
Нарушение функции левого желудочка сердца.
Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%.
Дополнительный мониторинг ФВЛЖ рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.
Инфузионные реакции.
Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.
Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4,0%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.
Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.
Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.
Реакции гиперчувствительности.
Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.
Кровотечения.
Частота тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.
Тромбоцитопения.
Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила (2,6%).
Бóльшая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0-й или 1-й степени тяжести (≥75000/мм3) к моменту следующего введения препарата Кадсила. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (<50000/мм3) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 8,7%.
Экстравазация.
При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу, и которые проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.
Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.
При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует.
Изменения в лабораторных показателях.
Таблица 4.
Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила.
Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI сTC AE) являются тромбоцитопения и повышение артериального давления.
В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA >MedDRA.
Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения.
Со стороны сердца. Часто - дисфункция левого желудочка.
Со стороны органа зрения. Часто - повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит.
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто - диспепсия.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто - озноб, периферические отеки; нечасто - астения.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - узловая регенеративная гиперплазия.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - инфузионные реакции, радиационный пневмонит.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение общего билирубина.
Нарушения обмена веществ и питания. Часто - гипокалиемия.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - носовое кровотечение, кашель; часто - одышка, пневмонит.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Часто - зуд, сыпь.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения*; часто - повышение артериального давления.
*Включая одно явление с летальным исходом.
Изменения в лабораторных показателях.
Таблица 3.
Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила в клиническом исследовании.
| Показатели | Все степени тяжести, % | Степень тяжести 3, % | Степень тяжести 4, % |
| Показатели функции печени | |||
| Повышение концентрации билирубина | 12 | 0 | 0 |
| Повышение активности АСТ | 79 | <1 | 0 |
| Повышение активности АЛТ | 55 | <1 | 0 |
| Гематологические показатели | |||
| Снижение количества тромбоцитов | 51 | 4 | 2 |
| Снижение концентрации Hb | 31 | 1 | 0 |
| Снижение числа нейтрофилов | 24 | 1 | 0 |
| Электролиты | |||
| Снижение концентрации калия | 26 | 2 | <1 |
Метастатический рак молочной железы.
Наиболее частыми (>0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.
Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.
Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI сTC AE являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.
Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI сTC AE.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность.
Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль; часто - головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.
Со стороны органа зрения. Часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца. Часто - дисфункция левого желудочка.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения; часто - повышение артериального давления.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит (интерстициальная болезнь легких).
Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто - стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто - диспепсия, кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь; часто - зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто - периферические отеки; нечасто - экстравазация в месте инфузии.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности щелочной фосфатазы в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - инфузионные реакции.
Информация по отдельным нежелательным реакциям.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ).
Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила повышение активности аминотрансфераз 1-4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.
Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и, как правило, восстанавливалась до 1-й степени или нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени или нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила.
Повышение активности АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,2 и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило в начале терапии (на 1-6-м цикле).
Как правило, нарушения функции печени ≥3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила в рекомендуемой или сниженной дозе.
Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), maxCmax трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от maxCmax DM1 не наблюдалось.
Нарушение функции левого желудочка сердца.
Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%.
Дополнительный мониторинг ФВЛЖ рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.
Инфузионные реакции.
Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.
Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила составила 4,0%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.
Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.
Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.
Реакции гиперчувствительности.
Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.
Кровотечения.
Частота тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.
Тромбоцитопения.
Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила (2,6%).
Бóльшая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0-й или 1-й степени тяжести (≥75000/мм3) к моменту следующего введения препарата Кадсила. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (<50000/мм3) на фоне терапии препаратом Кадсила составила 8,7%.
Экстравазация.
При применении препарата Кадсила наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу, и которые проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.
Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.
При проведении инфузии препарата Кадсила следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила отсутствует.
Изменения в лабораторных показателях.
Таблица 4.
Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила.
| Показатели | |||
| 21 | <1 | 0 | |
| 98 | 8 | <1 | |
| 82 | 5 | <1 | |
| 85 | 14 | 3 | |
| 63 | 5 | 1 | |
| 41 | 4 | <1 | |
| 35 | 3 | <1 | |
Interaction
Отдельных исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).
Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент сYP3A4 минимально или отсутствует.
Если применение мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата - ингибитора изофермента сYP3A4 из кровотока (приблизительно 3T1/2 препарата - ингибитора изофермента сYP3A4).
Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента сYP3A4.
Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).
Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент сYP3A4 минимально или отсутствует.
Если применение мощных ингибиторов изофермента сYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила до выведения препарата - ингибитора изофермента сYP3A4 из кровотока (приблизительно 3T1/2 препарата - ингибитора изофермента сYP3A4).
Если терапию препаратом Кадсила нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента сYP3A4.
Overdose
Антидот для лечения передозировки препарата Кадсила неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций. Связанных с фармакологическим действием препарата. И назначение соответствующего симптоматического лечения. Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией. Известен случай летального исхода. Который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг. Однако причина смерти. А также связь с препаратом Кадсила не установлены.
Special instructions
Препарат Кадсила должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (IHC), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).
Терапия препаратом Кадсила должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
Нарушения со стороны легких.
При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи ИБЛ, в частности пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких.
Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована ИБЛ или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила, когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3-й степени или 2-й степени, не разрешившегося после стандартного лечения ( см «Способ применения и дозы»).
У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен.
Гепатотоксичность.
Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4-й степени, для которого характерен эффект накопления.
Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности УРГ, а также фатального лекарственноиндуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила.
У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5-й степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5×ВГН перед началом лечения.
Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.
УРГ - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.
Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.
Дисфункция левого желудочка.
На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.
Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м2).
Перед назначением препарата Кадсила, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.
Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с ХСН в анамнезе, одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.
В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца. В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Инфузионные реакции.
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.
Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: приливами, ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми, и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или первого дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию, терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симптомов.
При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить.
Реакции гиперчувствительности.
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.
Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.
В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.
Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить.
Кровотечения.
При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в тч в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.
В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.
В случаях, когда одновременное применение указанных ЛС с препаратом Кадсила необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.
Тромбоцитопения.
Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.
Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в тч низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3-й и более степени тяжести (<50000/мм3) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм3).
Нейротоксичность.
Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.
В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической нейропатией ≥3-й степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3-й или 4-й степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2-й степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.
Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2.
Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности.
Попадание лекарственного препарата Кадсила в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.
Следует придерживаться локальной практики по утилизации.
Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:
- иглы и шприцы нельзя использовать повторно;
- использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).
Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности повышенной утомляемости, головной боли, головокружения и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Терапия препаратом Кадсила должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.
Нарушения со стороны легких.
При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи ИБЛ, в частности пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких.
Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если диагностирована ИБЛ или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила, когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3-й степени или 2-й степени, не разрешившегося после стандартного лечения ( см «Способ применения и дозы»).
У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен.
Гепатотоксичность.
Гепатотоксичность препарата Кадсила в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1-4-й степени, для которого характерен эффект накопления.
Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности УРГ, а также фатального лекарственноиндуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила.
У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3-5-й степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5×ВГН перед началом лечения.
Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.
УРГ - редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.
Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.
Дисфункция левого желудочка.
На фоне терапии препаратом Кадсила повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.
Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м2).
Перед назначением препарата Кадсила, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.
Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с ХСН в анамнезе, одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.
В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40-49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца. В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила приведены в разделе «Способ применения и дозы».
Инфузионные реакции.
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.
Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: приливами, ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми, и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или первого дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию, терапию препаратом Кадсила следует прервать до полного разрешения симптомов.
При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила следует полностью отменить.
Реакции гиперчувствительности.
У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила не установлены.
В ходе лечения препаратом Кадсила следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.
Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.
В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.
Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила следует полностью отменить.
Кровотечения.
При применении препарата Кадсила зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в тч в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.
В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.
В случаях, когда одновременное применение указанных ЛС с препаратом Кадсила необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.
Тромбоцитопения.
Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.
Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм3, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в тч низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм3 перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3-й и более степени тяжести (<50000/мм3) терапию препаратом Кадсила следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм3).
Нейротоксичность.
Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.
В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила не изучены у пациентов с периферической нейропатией ≥3-й степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3-й или 4-й степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2-й степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.
Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2.
Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.
Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности.
Попадание лекарственного препарата Кадсила в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.
Следует придерживаться локальной практики по утилизации.
Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:
- иглы и шприцы нельзя использовать повторно;
- использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).
Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности повышенной утомляемости, головной боли, головокружения и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Trastuzumab emtansine.
Повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину. инфузионные реакции. связанные с применением трастузумаба. приведшие к отмене терапии. диффузная интерстициальная болезнь легких. пневмонит. узловая регенеративная гиперплазия печени. симптоматическая застойная сердечная недостаточность. почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин). тяжелое нарушение функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью). повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены). значение фракции выброса левого желудочка сердца <50% перед началом лечения. хроническая сердечная недостаточность в анамнезе. одышка в покое. вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией. серьезные нарушения сердечного ритма. требующие лекарственной терапии. инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия. которые развились в течение 6 мес перед началом лечения. количество тромбоцитов <100000/мм3 перед началом лечения. периферическая нейропатия >3-й степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены). беременность и период грудного вскармливания. возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).Side effects of the components
Побочные эффекты Trastuzumab emtansine.
Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями являются повышение температуры тела. тромбоцитопения. рвота. боль в животе. тошнота. запор. диарея. одышка и пневмонит.Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются кровотечения (в тч носовое), повышение активности печеночных аминотрансфераз, повышенная утомляемость, костно-мышечная боль, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.
Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями 3-й и 4-й степеней тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТСАЕ). версия 3,0. являются тромбоцитопения. повышенная утомляемость. повышение активности печеночных аминотрансфераз. анемия. гипокалиемия. костно-мышечные боли и нейтропения.
В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов по MedDRA >MedDRA. Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000) и очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI СТС АЕ), версия 3,0.
Со стороны системы крови и лимфатической системы. Очень часто - тромбоцитопения, анемия; часто - нейтропения, лейкопения.
Со стороны иммунной системы. Часто - лекарственная гиперчувствительность.
Со стороны обмена веществ и питания. Очень часто - гипокалиемия.
Нарушения психики. Очень часто - бессонница.
Со стороны нервной системы. Очень часто - периферическая нейропатия, головная боль, головокружение; часто - нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.
Со стороны органа зрения. Часто - сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.
Со стороны сердца. Часто - дисфункция левого желудочка.
Со стороны сосудов. Очень часто - кровотечения; часто - повышение АД.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Очень часто - носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто - пневмонит.
Со стороны ЖКТ. Очень часто - стоматит. диарея. рвота. тошнота. запор. сухость во рту. боль в животе. часто - диспепсия. кровоточивость десен.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Нечасто - явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто - сыпь. часто - зуд. алопеция. нарушение структуры ногтей. ладонно-подошвенная эритродизестезия. крапивница.
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Очень часто - костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей. Очень часто - инфекции мочевыводящих путей.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Очень часто - повышенная утомляемость. повышение температуры тела. астения. озноб. часто - периферические отеки. нечасто - экстравазация в месте инфузии.
Лабораторные и инструментальные данные. Очень часто - повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто - повышение активности ЩФ в крови.
Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций. Часто - инфузионные реакции.
Ниже представлена информация по отдельным нежелательным реакциям.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ). Наблюдавшиеся на фоне применения трастузумаба эмтанзина повышение активности аминотрансфераз 1-4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.
Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и как правило восстанавливалась до 1-й степени тяжести или до нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени тяжести или до нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.
Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 28% пациентов, получавших терапию трастузумабом эмтанзином.
Повышение активности ACT и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,1 и 2,8% пациентов соответственно и как правило происходило в начале терапии (на 1-6-м цикле).
Как правило. нарушения функции печени >3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом. и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня. позволявшего продолжить терапию в рекомендуемой или сниженной дозе. Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC). суммарной экспозиции. maxCmax трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови или от maxCmax DM1 не наблюдалось.
Нарушение функции левого желудочка сердца. Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии трастузумабом эмтанзином составила 2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени тяжести. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,3%, как правило, в начале лечения (на 1-2-м цикле).
Дополнительный мониторинг рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ <45%.
Инфузионные реакции. Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы. озноб. повышение температуры тела. одышка. артериальная гипотензия. хрипы. бронхоспазм и тахикардия.
Частота инфузионных реакций при применении трастузумаба эмтанзина составила 4,5%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались очень редко, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.
Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло как правило от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.
Не наблюдалась зависимость частоты развития инфузионных реакций от дозы.
Реакции гиперчувствительности/анафилаксии. Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакций гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести не зарегистрировано. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.
Тромбоцитопения. Частота случаев тромбоцитопении при терапии трастузумабом эмтанзином составила 31,4%.
Большая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм3), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал нормы или 1-й степени тяжести (≥75000/мм3) к моменту следующего введения. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов - выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (<50000/мм3) на фоне терапии трастузумабом эмтанзином составила 11,3%.
Частота тяжелых кровотечений (>3-й степени тяжести) составила 1,7%. У пациентов - выходцев из стран Азии данный показатель составил 1%.
Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.
При применении трастузумаба эмтанзина у 5,3% пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.
Экстравазация. При применении трастузумаба эмтанзина наблюдались реакции. связанные с попаданием препарата под кожу. которые проявлялись в виде эритемы. болезненности. раздражения кожи. боли или отека в месте введения.
Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой степени тяжести.
При проведении инфузии трастузумаба эмтанзина следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации отсутствует.
Изменения лабораторных показателей приведены ниже в процентах в следующей последовательности: все степени тяжести, 3-я и 4-я степени тяжести.
Показатели функции печени. Повышение концентрации билирубина - 21. <1 и 0%. повышение активности ACT - 98. 8 и <1%. повышение активности АЛТ - 82. 5 и <1%.
Гематологические показатели. снижение количества тромбоцитов - 85. 14 и 3%. снижение концентрации Hb - 63. 55 и 1%. снижение числа нейтрофилов - 41. 4 и <1%.
Электролиты. Снижение концентрации калия - 35; 3 и <1%.
RxList.com.
Следующие побочные реакции более подробно описаны в других разделах данного описания:
- гепатотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- дисфункция левого желудочка сердца ( см «Меры предосторожности»);
- эмбриофетотоксичность ( см «Меры предосторожности»);
- легочная токсичность ( см «Меры предосторожности»);
- инфузионные реакции, реакции гиперчувствительности ( см «Меры предосторожности»);
- кровотечение ( см «Меры предосторожности»);
- тромбоцитопения ( см «Меры предосторожности»);
- нейротоксичность ( см «Меры предосторожности»).
Опыт клинических исследований.
Так как клинические исследования проведены с различным набором условий. частота встречаемости побочных реакций. наблюдавшихся в этих исследованиях. может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.
В клинических исследованиях трастузумаб эмтанзин оценивали в качестве средства монотерапии у 884 пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Наиболее частыми (частота ≥25%) побочными реакциями. наблюдавшимися у 884 пациентов. получавших трастузумаб эмтанзин. были повышенная утомляемость. тошнота. скелетно-мышечная боль. кровотечение. в тч носовое. тромбоцитопения. головная боль. увеличение уровня трансаминаз. запор.
Побочные реакции, приведенные ниже, были идентифицированы в рандомизированном исследовании (исследование 1) у пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы. Пациенты были рандомизированы по группам получавших трастузумаб эмтанзин или лапатиниб плюс капецитабин. Средняя продолжительность лечения составила 5,5 мес в группе получавших трастузумаб эмтанзин и 5,3 мес в группе получавших лапатиниб и капецитабин соответственно. Побочные реакции ≥3-й степени тяжести отмечались у 211 пациентов (43,1%), получавших трастузумаб эмтанзин, по сравнению с 289 пациентами (59,2%) в группе получавших лапатиниб плюс капецитабин. Допускалась коррекция дозы трастузумаба эмтанзина. 32 пациента (6,5%). получавших трастузумаб эмтанзин. прекратили лечение из-за побочных реакций по сравнению с 41 пациентом (8,4%). прекратившим лечение лапатинибом. и 51 пациентом (10,5%). прекратившим лечение капецитабином из-за побочных действий. Чаще всего к отмене трастузумаба эмтанзина приводили такие побочные реакции, как тромбоцитопения и увеличение уровня трансаминаз. 80 пациентов (16,3%), получавших трастузумаб эмтанзин, имели побочные реакции, потребовавшие коррекции дозы. Чаще всего (у ≥1% пациентов) коррекция дозы требовалась из-за таких побочных реакций, как тромбоцитопения, увеличение уровня трансаминаз и периферическая нейропатия. У 116 пациентов (23,7%), получавших трастузумаб эмтанзин, побочные реакции приводили к задержке дозы. Чаще всего (у ≥1% пациентов) задержка дозы требовалась из-за таких побочных реакций как нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, повышенная утомляемость, увеличение уровня трансаминаз и лихорадка.
Далее приведены данные по частоте побочных действий, возникавших у пациентов, получавших трастузумаб эмтанзин (3,6 мг/кг, N=490) и лапатиниб (1250 мг) плюс капецитабин (2000 мг/м2) (N=488) в исследовании 1. Наиболее частыми побочными реакциями (частота >25%) при применении трастузумаба эмтанзина были тошнота. повышенная утомляемость. скелетно-мышечная боль. кровотечение. тромбоцитопения. увеличение уровня трансаминаз. головная боль и запор. По критериям NCI-CTCAE (версия 3). наиболее частыми побочными реакциями со степенью тяжести ≥3 (частота >2%) были тромбоцитопения. увеличение уровня трансаминаз. анемия. гипокалиемия. периферическая нейропатия и повышенная утомляемость.
Данные приведены в процентах по системам и органам в соответствии с классификацией MedDRA >MedDRA в следующей последовательности: все степени тяжести (в скобках 3-4-й степени тяжести ) для группы получавших трастузумаб эмтанзин и группы получавших лапатиниб плюс капецитабин.
Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения - 6,7% (2%) и 9% (4,3%); анемия - 14,3% (4,1%) и 10,5% (2,5%); тромбоцитопения - 31,2% (14,5%) и 3,3% (0,4%).
Со стороны сердца: дисфункция левого желудочка - 1,8% (0,2%) и 3,3% (0,4%).
Со стороны глаз: повышенное слезоотделение - 3,3% (0%) и 3,1% (0%); сухость глаз - 3,9% (0%) и 3,1% (0%); затуманивание зрения - 4,5% (0%) и 0,8% (0%); конъюнктивит - 3,9% (0%) и 2,3% (0%).
Со стороны ЖКТ: диспепсия - 9,2% (0%) и 11,5% (0,4%). стоматит - 14,1% (0,2%) и 32,6% (2,5%). сухость во рту - 16,7% (0%) и 4,9% (0,2%). боль в животе - 18,6% (0,8%) и 17,6% (1,6%). рвота - 19,2% (0,8%) и 29,9% (4,5%). диарея - 24,1% (1,6%) и 79,7% (20,7%). запор - 26,5% (0,4%) и 11,1% (0%). тошнота - 39,8% (0,8%) и 45,1% (2,5%).
Общие нарушения и реакции в месте введения: периферический отек - 7,1% (0%) и 8,2% (0,2%); озноб - 7,6% (0%) и 3,1% (0%); лихорадка - 18,6% (0,2%) и 8,4% (0,4%); астения - 17,8% (0,4%) и 17,6% (1,6%); повышенная утомляемость - 36,3% (2,5%) и 28,3% (3,5%).
Со стороны гепатобилиарной системы1: узловая регенеративная гиперплазия1 - 0,4% (нет данных) и 0% (0%); портальная гипертензия1 - 0,4% (0,2%) и 0% (0%).
Со стороны иммунной системы: лекарственная гиперчувствительность - 2,2% (0%) и 0,8% (0%).
Травмы, интоксикации, осложнения процедуры: реакция, связанная с проведением инфузии - 1,4% (0%) и 0,2% (0%).
Инфекции и инвазии: инфекция мочевого тракта - 9,4% (0,6%) и 3,9% (0%).
Лабораторные и инструментальные данные: увеличение уровня ЩФ - 4,7% (0,4%) и 3,7% (0,4%); увеличение уровня трансаминаз - 28,8% (8%) и 14,3% (2,5%).
Со стороны обмена веществ и питания: гипокалиемия - 10,2% (2,7%) и 9,4% (4,7%).
Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: миалгия - 14,1% (0,6%) и 3,7% (0%); артралгия - 19,2% (0,6%) и 8,4% (0%); скелетно-мышечная боль - 36,1% (1,8%) и 30,5% (1,4%).
Со стороны нервной системы: дисгевзия - 8% (0%) и 4,1% (0,2%); головокружение - 10,2% (0,4%) и 10,7% (0,2%); периферическая нейропатия - 21,2% (2,2%) и 13,5% (0,2%); головная боль - 28,2% (0,8%) и 14,5% (0,8%).
Нарушение психики: бессонница - 12% (0,4%) и 8,6% (0,2%).
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: пневмонит - 1,2% (0%) и 0% (0%); одышка - 12% (0,8%) и 8% (0,4%); кашель - 18,2% (0,2%) и 13,1% (0,2%); носовое кровтечение - 22,5% (0,2%) и 8,4% (0%).
Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд - 5,5% (0,2%) и 9,2% (0%); сыпь - 11,6% (0%) и 27,5% (1,8%).
Со стороны сосудов: кровотечение - 32,2% (1,8%) и 16,4% (0,8%); гипертензия - 5,1% (1,2%) и 2,3% (0,4%).
1Узловая регенеративная гиперплазия и портальная гипертензия наблюдались у одного и того же пациента.
Ниже представлены данные по частоте отклонений отдельных лабораторных показателей в исследовании 1. Данные приведены в процентах в следующей последовательности: все степени тяжести (в скобках 3 и 4-й степени тяжести) для группы получавших трастузумаб эмтанзин и группы получавших лапатиниб плюс капецитабин.
Увеличение уровня билирубина - 17% (<1 и 0%) и 57% (2 и 0%). увеличение уровня АСТ - 98% (7 и <1%) и 65% (3 и 0%). увеличение уровня АЛТ - 82% (5 и <1%) и 54% (3 и 0%). уменьшение числа тромбоцитов - 83% (14 и 3%) и 21% (<1 и <1%). уменьшение уровня Hb - 60% (4 и 1%) и 64% (3 и <1%). уменьшение числа нейтрофилов - 39% (3 и <1%) и 38% (6 и 2%). уменьшение уровня калия - 33% (3 и 0%) и 31% (6 и <1%).
В клинических исследованиях с участием пациентов с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы печеночная недостаточность наблюдалась у 2 пациентов (0,2%). получавших трастузумаб эмтанзин в виде монотерапии.
Иммуногенность. При применении трастузумаба эмтанзина, как и всех терапевтических белков, существует вероятность иммунного ответа. Всего 836 пациентов в шести клинических исследованиях проверялись в разных временных точках после введения на присутствие антитерапевтических антител (АТА) к трастузумабу эмтанзину. После введения дозы трастузумаба эмтанзина 5,3% (44 из 836) пациентов показали положительный результат на наличие антител к трастузумабу эмтанзину в одной или более временной точке. Присутствие трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови пациента во время взятия образца может мешать определению АТА. В результате этого полученные данные могут неточно отражать факт появления антител к трастузумабу эмтанзину. Кроме того нейтрализующая активность антител к трастузумабу эмтанзину не оценивалась.
Результаты определения иммуногенности в большой степени зависят от чувствительности и специфичности используемого метода определения. Кроме того на положительный результат теста могут влиять различные факторы, включая обращение с пробой, время взятия пробы, лекарственное взаимодействие, сопутствующее лечение и предшествующие заболевания. Поэтому сравнение распространенности антител к трастузумабу эмтанзину с уровнем антител к другим веществам может вводить в заблуждение. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину пока неизвестна.