Active ingredients
- Sildenafil (140.48 мг:100 мг)
Pharmacological Group
ATX code
G04BE03 Силденафил.
Used in the treatment of
Composition
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой | 1 табл. |
активное вещество: | |
силденафила цитрат | 35,12/70,24/140,48 мг |
эквивалентно силденафилу - 25/50/100 мг | |
вспомогательные вещества | |
ядро: маннитол - 35,38/70,76/141,52 мг; кросповидон - 3/6/12 мг; повидон - 3/6/12 мг; крахмал кукурузный - 5/10/20 мг; кремния диоксид коллоидный - 1/2/4 мг; натрия лаурилсульфат - 1/2/4 мг; магния стеарат - 1,5/3/6 мг | |
оболочка пленочная: гипромеллоза - 2,36/4,13/5,9 мг; макрогол 6000 - 0,74/1,3/1,85 мг; титана диоксид - 0,52/0,9/1,3 мг; тальк - 0,24/0,43/0,6 мг; индигокармин (Е132) - 0,14/0,24/0,35 мг |
Description of the dosage form
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, круглые, двояковыпуклые.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг. По 1, 4 табл. помещают в блистер из фольги алюминиевой/ПВХ/ПВДХ. По 1 бл. помещают в пачку из картона.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг, 50 мг, 100 мг. По 1, 4 табл. помещают в блистер из фольги алюминиевой/ПВХ/ПВДХ. По 1 бл. помещают в пачку из картона.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
, ингибирующее ФДЭ-5.
, ингибирующее ФДЭ-5.
Pharmacodynamics
Силденафил - препарат для лечения эректильной дисфункции. При сексуальной стимуляции восстанавливает нарушенную эректильную функцию путем усиления притока крови к половому члену.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5.
Силденафил не оказывает прямое расслабляющее действие на изолированное кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект оксида азота (NO) на эту ткань за счет ингибирования ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. При активации пути NO/цГМФ ингибирование ФДЭ-5 под влиянием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление мышц и усиление кровотока в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.
Активность в отношении ФДЭ-5 в 10-10000 раз превосходит активность в отношении других изоферментов ФДЭ (1-11).
В клинических исследованиях было показано, что среднее время достижения эрекции устойчивостью 60% (достаточное для совершения полового акта) составляло 25 мин (диапазон от 12 до 37 мин).
У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 было выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать цвета (синий/зеленый), через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Механизмом нарушения цветового зрения считают ингибирование ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Силденафил не оказывает влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, ВГД или диаметр зрачка.
У здоровых добровольцев после однократного приема силденафила в дозе 100 мг воздействия на подвижность или морфологию сперматозоидов не отмечалось.
Силденафил является мощным и селективным ингибитором цГМФ-специфической ФДЭ-5.
Силденафил не оказывает прямое расслабляющее действие на изолированное кавернозное тело, но активно усиливает расслабляющий эффект оксида азота (NO) на эту ткань за счет ингибирования ФДЭ-5, которая ответственна за распад цГМФ в кавернозном теле. При активации пути NO/цГМФ ингибирование ФДЭ-5 под влиянием силденафила приводит к повышению уровня цГМФ в кавернозном теле, в результате чего происходит расслабление мышц и усиление кровотока в кавернозном теле. Фармакологический эффект достигается только при наличии сексуальной стимуляции.
Активность в отношении ФДЭ-5 в 10-10000 раз превосходит активность в отношении других изоферментов ФДЭ (1-11).
В клинических исследованиях было показано, что среднее время достижения эрекции устойчивостью 60% (достаточное для совершения полового акта) составляло 25 мин (диапазон от 12 до 37 мин).
У некоторых пациентов через 1 ч после приема препарата в дозе 100 мг с помощью теста Farnsworth-Munsell 100 было выявлено легкое и преходящее нарушение способности различать цвета (синий/зеленый), через 2 ч после приема препарата эти изменения отсутствовали. Механизмом нарушения цветового зрения считают ингибирование ФДЭ-6, которая участвует в процессе передачи света в сетчатке. Силденафил не оказывает влияние на остроту зрения, восприятие контрастности, электроретинограмму, ВГД или диаметр зрачка.
У здоровых добровольцев после однократного приема силденафила в дозе 100 мг воздействия на подвижность или морфологию сперматозоидов не отмечалось.
Pharmacokinetics
Всасывание. После приема внутрь силденафил быстро всасывается. Абсолютная биодоступность в среднем составляет 41% (диапазон 25-63%). maxCmax в плазме при однократном приеме натощак 100 мг препарата внутрь составляет 18 нг/мл (38 нМ) и достигается в течение 30-120 мин (в среднем 60 мин).
При приеме силденафила вместе с жирной пищей maxCmax снижается на 20-40% и достигается через 1,5-3.
Распределение. ssVss силденафила составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связывается с белками плазмы. Связывание с белками не влияет на общую концентрацию препарата.
У здоровых добровольцев, получающих силденафил (однократный прием в дозе 100 мг), через 90 мин после введения в сперме определялось менее 0,0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется преимущественно микросомальными изоферментами печени сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирущий метаболит образуется из силденафила путем N-деметилирования. Этот метаболит обладает профилем селективности в отношении ФДЭ, сходным с таковым силденафила, и его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro >in vitro составляет приблизительно 50% активности исходного препарата. Концентрация этого метаболита в плазме составляет приблизительно 40% от концентрации силденафила. В дальнейшем метаболит N-десметил метаболизируется, при этом его 1/2T1/2 составляет около 4.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ а 1/2T1/2 в терминальную фазу - 3-5 После перорального приема силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно кишечником (примерно 80% дозы) и в меньшей степени почками (приблизительно 13% дозы).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. У пожилых (старше 65 лет) пациентов клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.
Почечная недостаточность. При почечной недостаточности легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются.
При почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (Cl креатинина ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и maxCmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и maxCmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.
Фармакокинетические параметры силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
При приеме силденафила вместе с жирной пищей maxCmax снижается на 20-40% и достигается через 1,5-3.
Распределение. ssVss силденафила составляет в среднем 105 л. Силденафил и его основной циркулирующий N-десметильный метаболит примерно на 96% связывается с белками плазмы. Связывание с белками не влияет на общую концентрацию препарата.
У здоровых добровольцев, получающих силденафил (однократный прием в дозе 100 мг), через 90 мин после введения в сперме определялось менее 0,0002% (в среднем 188 нг) введенной дозы.
Метаболизм. Силденафил метаболизируется преимущественно микросомальными изоферментами печени сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (второстепенный путь). Основной циркулирущий метаболит образуется из силденафила путем N-деметилирования. Этот метаболит обладает профилем селективности в отношении ФДЭ, сходным с таковым силденафила, и его активность в отношении ФДЭ-5 in vitro >in vitro составляет приблизительно 50% активности исходного препарата. Концентрация этого метаболита в плазме составляет приблизительно 40% от концентрации силденафила. В дальнейшем метаболит N-десметил метаболизируется, при этом его 1/2T1/2 составляет около 4.
Выведение. Общий клиренс силденафила составляет 41 л/ а 1/2T1/2 в терминальную фазу - 3-5 После перорального приема силденафил выводится в виде метаболитов преимущественно кишечником (примерно 80% дозы) и в меньшей степени почками (приблизительно 13% дозы).
Особые группы пациентов.
Пожилой возраст. У пожилых (старше 65 лет) пациентов клиренс силденафила снижен, а концентрация свободного активного вещества в плазме примерно на 40% превышает его концентрацию у молодых (18-45 лет) пациентов.
Почечная недостаточность. При почечной недостаточности легкой (Cl креатинина 50-80 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30-49 мл/мин) степени тяжести фармакокинетические параметры силденафила после приема внутрь однократно (50 мг) не изменяются.
При почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (Cl креатинина ≤30 мл/мин) клиренс силденафила снижается, что приводит к примерно двукратному увеличению AUC (100%) и maxCmax (88%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции почек у пациентов той же возрастной группы.
Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой и умеренной степенью цирроза печени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью) клиренс силденафила снижается, что приводит к повышению AUC (84%) и maxCmax (47%) по сравнению с таковыми показателями при нормальной функции печени у пациентов той же возрастной группы.
Фармакокинетические параметры силденафила у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не изучались.
Indications for use
Лечение эректильной дисфункции, характеризующейся неспособностью к достижению или сохранению эрекции полового члена, достаточной для удовлетворительного полового акта.
Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.
Препарат эффективен только при сексуальной стимуляции.
Contraindications
Повышенная чувствительность к силденафилу или любому другому компоненту препарата;
Применение у пациентов. Получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота. В тч органические нитраты или нитриты в любых формах. Поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов ( см «Взаимодействие»);
По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин;
По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у детей до 18 лет.
С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (в тч ангуляция. Кавернозный фиброз или болезнь Пейрони - см «Особые указания»). Совместное применение с другими средствами лечения нарушений эрекции (безопасность и эффективность подобных комбинаций не изучались - см «Особые указания»). Заболевания. Предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия. Множественная миелома. Лейкоз. Тромбоцитопения - см «Особые указания»). Пациенты с эпизодами развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва невоспалительного генеза в анамнезе. Заболевания. Сопровождающиеся кровотечением. Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Наследственный пигментный ретинит ( см «Особые указания»). Сердечная недостаточность. Нестабильная стенокардия. Перенесенные в последние 6 мес инфаркт миокарда. Инсульт или жизнеугрожающие аритмии. Артериальная гипертензия (АД >170/100 мм ) или гипотония (АД <90/50 мм ) ( см «Особые указания»); одновременный прием альфа-адреноблокаторов.
Применение у пациентов. Получающих постоянно или с перерывами донаторы оксида азота. В тч органические нитраты или нитриты в любых формах. Поскольку силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов ( см «Взаимодействие»);
По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у женщин;
По зарегистрированному показанию силденафил не предназначен для применения у детей до 18 лет.
С осторожностью: анатомическая деформация полового члена (в тч ангуляция. Кавернозный фиброз или болезнь Пейрони - см «Особые указания»). Совместное применение с другими средствами лечения нарушений эрекции (безопасность и эффективность подобных комбинаций не изучались - см «Особые указания»). Заболевания. Предрасполагающие к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия. Множественная миелома. Лейкоз. Тромбоцитопения - см «Особые указания»). Пациенты с эпизодами развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва невоспалительного генеза в анамнезе. Заболевания. Сопровождающиеся кровотечением. Обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Наследственный пигментный ретинит ( см «Особые указания»). Сердечная недостаточность. Нестабильная стенокардия. Перенесенные в последние 6 мес инфаркт миокарда. Инсульт или жизнеугрожающие аритмии. Артериальная гипертензия (АД >170/100 мм ) или гипотония (АД <90/50 мм ) ( см «Особые указания»); одновременный прием альфа-адреноблокаторов.
Use during pregnancy and lactation
Силденафил не предназначен для применения у женщин.
Method of drug use and dosage
Внутрь, примерно за 1 ч до планируемой сексуальной активности. Максимальная рекомендуемая кратность применения - один раз в сутки.
Разовая доза для взрослых - 50 мг 1 раз в сутки. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 или снижена до 25 мг. Максимальная разовая доза - 100 мг.
При приеме силденафила совместно с жирной пищей начало его действия может быть отсрочено по сравнению с приемом натощак.
Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) дозу силденафила следует снизить до 25 мг.
С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 и 100 мг.
Пациенты с нарушением функции печени. При нарушениях функции печени дозу препарата следует снизить до 25 мг.
Пациенты , получающие другие лекарственные препараты.
За исключением ритонавира, с которым совместное введение силденафила не рекомендуется, у пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами изофермента сYP3A4, начальная доза должна составлять 25 мг.
Чтобы свести к минимуму возможность развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации у них гемодинамики. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность назначения силденафила в начальной дозе 25 мг.
Разовая доза для взрослых - 50 мг 1 раз в сутки. С учетом эффективности и переносимости доза может быть увеличена до 100 или снижена до 25 мг. Максимальная разовая доза - 100 мг.
При приеме силденафила совместно с жирной пищей начало его действия может быть отсрочено по сравнению с приемом натощак.
Пациенты пожилого возраста. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.
Пациенты с нарушением функции почек. При почечной недостаточности легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 30-80 мл/мин) корректировка дозы не требуется, при почечной недостаточности тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) дозу силденафила следует снизить до 25 мг.
С учетом эффективности и переносимости доза может быть повышена до 50 и 100 мг.
Пациенты с нарушением функции печени. При нарушениях функции печени дозу препарата следует снизить до 25 мг.
Пациенты , получающие другие лекарственные препараты.
За исключением ритонавира, с которым совместное введение силденафила не рекомендуется, у пациентов, получающих сопутствующее лечение ингибиторами изофермента сYP3A4, начальная доза должна составлять 25 мг.
Чтобы свести к минимуму возможность развития ортостатической гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации у них гемодинамики. Кроме того, следует рассмотреть целесообразность назначения силденафила в начальной дозе 25 мг.
Side effects
Частота побочных эффектов приведена в соответствии со следующей классификацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (по имеющимся данным установить частоту возникновения не представлялось возможным).
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - гипестезия, сонливость; редко - инсульт, обморок; частота неизвестна - внутримозговое кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, судороги, в тч рецидивирующие.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения, изменение восприятия цвета; нечасто - конъюнктивит, нарушение слезоотделения, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия; частота неизвестна - передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва невоспалительного генеза, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - глухота.
Со стороны ССС. Часто - приливы крови к лицу; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ. Часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна - гепатотоксичность (поражение печени и повышение уровня трансаминаз).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь, частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечасто - миалгия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гематоспермия, кровотечение из полового члена; частота неизвестна - приапизм, длительная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Редко - боль в грудной клетке, утомляемость.
Со стороны иммунной системы. Нечасто - реакция гиперчувствительности.
Со стороны нервной системы. Очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - гипестезия, сонливость; редко - инсульт, обморок; частота неизвестна - внутримозговое кровоизлияние, транзиторная ишемическая атака, судороги, в тч рецидивирующие.
Со стороны органа зрения. Часто - нарушение зрения, изменение восприятия цвета; нечасто - конъюнктивит, нарушение слезоотделения, боль в глазах, фотофобия, фотопсия, покраснение глаз/инъекции склер, изменение яркости световосприятия; частота неизвестна - передняя ишемическая нейропатия зрительного нерва невоспалительного генеза, окклюзия сосудов сетчатки, дефекты полей зрения.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Нечасто - вертиго, шум в ушах; редко - глухота.
Со стороны ССС. Часто - приливы крови к лицу; нечасто - ощущение сердцебиения, тахикардия; редко - артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий; частота неизвестна - желудочковая аритмия, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения. Часто - заложенность носа; редко - носовое кровотечение.
Со стороны ЖКТ. Часто - диспепсия; нечасто - рвота, тошнота, сухость во рту.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Частота неизвестна - гепатотоксичность (поражение печени и повышение уровня трансаминаз).
Со стороны кожи и подкожных тканей. Нечасто - кожная сыпь, частота неизвестна - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани. Нечасто - миалгия.
Со стороны половых органов и молочной железы. Нечасто - гематоспермия, кровотечение из полового члена; частота неизвестна - приапизм, длительная эрекция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения. Редко - боль в грудной клетке, утомляемость.
Interaction
Влияние других ЛС на метаболизм силденафила.
Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (второстепенный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила.
При совместном применении с ингибиторами изофермента сYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином, специфическим ингибитором изофермента сYP3A4 (в дозе по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), в условиях ssCss эритромицина приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.
Циметидин (800 мг), являющийся ингибитором цитохрома Р450 и неспецифическим ингибитором изофермента сYP3A4, при совместном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), являющегося мощным ингибитором цитохрома Р450, в условиях ssCss ритонавира в крови приводило к увеличению maxCmax силденафила на 300% (в 4 раза), а AUC силденафила - на 1000% (11-кратно). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл при применении одного силденафила.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, являющегося ингибитором изофермента сYP3A4, в условиях ssCss (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению maxCmax силденафила на 140%, а AUC силденафила - на 210%.
Силденафил не оказывал влияние на фармакокинетику саквинавира.
Более сильные ингибиторы изофермента сYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.
Ингибиторы сYP2С9 (такие как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторы сYP2D6 (в тч СИОЗС, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и индукторы сYP450 (в тч рифампицин, барбитураты) не оказывают влияние на фармакокинетику силденафила.
Однократный прием магния гидроксида/алюминия гидроксида не влияет на биодоступность силденафила.
У здоровых добровольцев мужского пола одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияние на AUC, maxCmax, maxTmax, константу скорости выведения и 1/2T1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма изофермента сYP3A4 в стенке ЖКТ и может вызывать умеренное повышение концентрации силденафила в плазме крови.
Влияние силденафила на другие ЛС.
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное применение с донаторами оксида азота, в тч нитратами в любых формах противопоказано.
У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 или 8 мг) и силденафила (25, 50 или 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на спине, составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм cт., соответственно, а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм , соответственно.
Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической ортостатической гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока).
Признаков существенного взаимодействия силденафила (50 мг) при совместном применении с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются сYP2C9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывал влияние на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы в равновесном состоянии, таких как саквинавир и ритонавир, являющихся субстратами сYP3A4.
Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительное увеличение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при maxCmax алкоголя в крови в среднем 80 мг/дл.
У больных с артериальной гипертензией при назначении силденафила (100 мг) с амлодипином среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: сАД - на 8 мм , дАД - на 7 мм.
Применение силденафила в сочетании с гипотензивными препаратами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.
Метаболизм силденафила происходит в основном в печени под действием изоферментов сYP3A4 (основной путь) и сYP2C9 (второстепенный путь), поэтому ингибиторы этих изоферментов могут снижать клиренс силденафила.
При совместном применении с ингибиторами изофермента сYP3A4 (такими как кетоконазол, эритромицин, циметидин) отмечено снижение клиренса силденафила.
Однократный прием силденафила в дозе 100 мг совместно с эритромицином, специфическим ингибитором изофермента сYP3A4 (в дозе по 500 мг 2 раза в сутки в течение 5 дней), в условиях ssCss эритромицина приводит к увеличению AUC силденафила на 182%.
Циметидин (800 мг), являющийся ингибитором цитохрома Р450 и неспецифическим ингибитором изофермента сYP3A4, при совместном применении с силденафилом (50 мг) у здоровых добровольцев вызывал повышение концентрации силденафила в плазме на 56%.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира (по 500 мг 2 раза в сутки), являющегося мощным ингибитором цитохрома Р450, в условиях ssCss ритонавира в крови приводило к увеличению maxCmax силденафила на 300% (в 4 раза), а AUC силденафила - на 1000% (11-кратно). Через 24 ч концентрация силденафила в плазме крови составляла приблизительно 200 нг/мл по сравнению с приблизительно 5 нг/мл при применении одного силденафила.
Одновременное применение силденафила (однократно в дозе 100 мг) и ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, являющегося ингибитором изофермента сYP3A4, в условиях ssCss (в дозе 1200 мг 3 раза в сутки) приводило к повышению maxCmax силденафила на 140%, а AUC силденафила - на 210%.
Силденафил не оказывал влияние на фармакокинетику саквинавира.
Более сильные ингибиторы изофермента сYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол, могут вызывать более выраженные изменения фармакокинетики силденафила.
Ингибиторы сYP2С9 (такие как толбутамид, варфарин, фенитоин), ингибиторы сYP2D6 (в тч СИОЗС, трициклические антидепрессанты), тиазиды и тиазидоподобные диуретики, петлевые и калийсберегающие диуретики, ингибиторы АПФ, бета-адреноблокаторы, антагонисты кальция и индукторы сYP450 (в тч рифампицин, барбитураты) не оказывают влияние на фармакокинетику силденафила.
Однократный прием магния гидроксида/алюминия гидроксида не влияет на биодоступность силденафила.
У здоровых добровольцев мужского пола одновременный прием азитромицина (500 мг/сут в течение 3 дней) не оказывает влияние на AUC, maxCmax, maxTmax, константу скорости выведения и 1/2T1/2 силденафила или его основного циркулирующего метаболита.
Грейпфрутовый сок является слабым ингибитором метаболизма изофермента сYP3A4 в стенке ЖКТ и может вызывать умеренное повышение концентрации силденафила в плазме крови.
Влияние силденафила на другие ЛС.
Силденафил является слабым ингибитором изоферментов системы цитохрома Р450 - 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 (IC50150 мкмоль). Маловероятно, что силденафил может повлиять на клиренс субстратов этих изоферментов.
Силденафил усиливает гипотензивное действие нитратов, поэтому его совместное применение с донаторами оксида азота, в тч нитратами в любых формах противопоказано.
У отдельных чувствительных пациентов, получающих альфа-адреноблокаторы, одновременное применение силденафила может привести к симптоматической гипотензии. При одновременном приеме альфа-адреноблокатора доксазозина (4 или 8 мг) и силденафила (25, 50 или 100 мг) у пациентов с доброкачественной гиперплазией предстательной железы со стабильной гемодинамикой среднее дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на спине, составляло 7/7, 9/5 и 8/4 мм cт., соответственно, а в положении стоя - 6/6, 11/4 и 4/5 мм , соответственно.
Сообщается о редких случаях развития у таких пациентов симптоматической ортостатической гипотензии, проявлявшейся в виде головокружений (без обморока).
Признаков существенного взаимодействия силденафила (50 мг) при совместном применении с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), которые метаболизируются сYP2C9, не выявлено.
Силденафил (100 мг) не оказывал влияние на фармакокинетические параметры ингибиторов ВИЧ-протеазы в равновесном состоянии, таких как саквинавир и ритонавир, являющихся субстратами сYP3A4.
Силденафил (50 мг) не вызывал дополнительное увеличение времени кровотечения, вызванного приемом ацетилсалициловой кислоты (150 мг).
Силденафил (50 мг) не усиливал гипотензивное действие алкоголя у здоровых добровольцев при maxCmax алкоголя в крови в среднем 80 мг/дл.
У больных с артериальной гипертензией при назначении силденафила (100 мг) с амлодипином среднее дополнительное снижение АД в положении лежа составляет: сАД - на 8 мм , дАД - на 7 мм.
Применение силденафила в сочетании с гипотензивными препаратами не приводит к возникновению дополнительных побочных эффектов.
Overdose
Симптомы. При однократном приеме препарата в дозе до 800 мг в исследованиях у здоровых добровольцев нежелательные явления были сопоставимы с таковыми при приеме силденафила в более низких дозах. Но их частота и тяжесть возрастали. Применение силденафила в дозе 200 мг не приводило к повышению эффективности. Однако повышалась частота нежелательных явлений (головная боль. Приливы крови к лицу. Головокружение. Диспепсия. Заложенность носа. Нарушение зрения).
Лечение. Симптоматическое. Не выводится при гемодиализе.
Лечение. Симптоматическое. Не выводится при гемодиализе.
Special instructions
Перед назначением лечения необходимо собрать медицинский анамнез и провести физикальное обследование с целью диагностики эректильной дисфункции и определения возможных причин ее развития.
Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (СКА, множественная миелома, лейкемия) ( см С осторожностью).
В случае сохранения эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Поскольку сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, перед началом любой терапии по поводу нарушения эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния ССС пациентов.
Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 мес инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм ) или гипотонией (АД <90/50 мм ).
В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Сердечно-сосудистые осложнения.
В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в тч инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений.
Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениям и указанными или иными факторами.
Гипотензия.
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, ГОКМП), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Силденафил следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку их совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов.
Наиболее вероятно развитие этого эффекта в течение 4 ч после приема силденафила. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Врач должен проинформировать пациента, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
Зрительные нарушения.
При применении всех ингибиторов ФДЭ-5, в тч силденафила, были отмечены редкие случаи развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва невоспалительного генеза как причины ухудшения или потери зрения. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапного ухудшения зрения пациенту следует рекомендовать прекратить прием силденафила и незамедлительно проконсультироваться с врачом.
У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций ФДЭ сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют.
Нарушение слуха.
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Кровотечения.
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro >in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью ( см С осторожностью). Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил - 12,9 %, плацебо - 0%), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил - 3%, плацебо - 2,4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).
Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции.
Безопасность и эффективность комбинированного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения легочной гипертензии, содержащими силденафил, или другими средствами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Влияние силденафила на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучалось. Однако в период приема препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, возможно головокружение и нарушение зрения.
Средства лечения эректильной дисфункции должны использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (ангуляция, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с факторами риска развития приапизма (СКА, множественная миелома, лейкемия) ( см С осторожностью).
В случае сохранения эрекции более 4 ч следует немедленно обратиться за медицинской помощью. Если терапия приапизма не проведена своевременно, это может привести к повреждению тканей полового члена и необратимой утрате потенции.
Препараты, предназначенные для лечения эректильной дисфункции, не следует назначать мужчинам, для которых сексуальная активность нежелательна. Поскольку сексуальная активность представляет определенный риск при наличии заболеваний сердца, перед началом любой терапии по поводу нарушения эрекции врачу следует направить пациента на обследование состояния ССС пациентов.
Сексуальная активность нежелательна у пациентов с сердечной недостаточностью, нестабильной стенокардией, перенесенным в последние 6 мес инфарктом миокарда или инсультом, жизнеугрожающими аритмиями, артериальной гипертензией (АД >170/100 мм ) или гипотонией (АД <90/50 мм ).
В клинических исследованиях показано отсутствие различий в частоте развития инфаркта миокарда (1,1 на 100 человек в год) или частоте смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (0,3 на 100 человек в год) у пациентов, получавших силденафил, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо.
Сердечно-сосудистые осложнения.
В ходе постмаркетингового применения силденафила для лечения эректильной дисфункции сообщалось о таких нежелательных явлениях, как тяжелые сердечно-сосудистые осложнения (в тч инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, внезапная сердечная смерть, желудочковая аритмия, геморрагический инсульт, транзиторная ишемическая атака, гипертензия и гипотензия), которые имели временную связь с применением силденафила. Большинство этих пациентов, но не все из них, имели факторы риска сердечно-сосудистых осложнений.
Многие из указанных нежелательных явлений наблюдались вскоре после сексуальной активности, и некоторые из них отмечались после приема силденафила без последующей сексуальной активности. Не представляется возможным установить наличие прямой связи между отмечавшимися нежелательными явлениям и указанными или иными факторами.
Гипотензия.
Силденафил оказывает системное вазодилатирующее действие, приводящее к снижению АД, что не является клинически значимым явлением и не приводит к каким-либо последствиям у большинства пациентов. Тем не менее, до назначения силденафила врач должен тщательно оценить риск возможных нежелательных проявлений вазодилатирующего действия у пациентов с соответствующими заболеваниями, особенно на фоне сексуальной активности. Повышенная восприимчивость к вазодилататорам наблюдается у пациентов с обструкцией выходного тракта левого желудочка (например, аортальный стеноз, ГОКМП), а также с редко встречающимся синдромом множественной системной атрофии, проявляющимся тяжелым нарушением регуляции АД со стороны вегетативной нервной системы.
Силденафил следует назначать с осторожностью пациентам, принимающим альфа-адреноблокаторы, поскольку их совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у отдельных чувствительных пациентов.
Наиболее вероятно развитие этого эффекта в течение 4 ч после приема силденафила. Чтобы свести к минимуму риск развития постуральной гипотензии у пациентов, принимающих альфа-адреноблокаторы, лечение силденафилом следует начинать после стабилизации показателей гемодинамики у этих пациентов. Следует также рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы силденафила. Врач должен проинформировать пациента, какие действия следует предпринять в случае появления симптомов постуральной гипотензии.
Зрительные нарушения.
При применении всех ингибиторов ФДЭ-5, в тч силденафила, были отмечены редкие случаи развития передней ишемической нейропатии зрительного нерва невоспалительного генеза как причины ухудшения или потери зрения. Большинство этих пациентов имели факторы риска, такие как снижение отношения диаметров экскавации и диска зрительного нерва (застойный диск), возраст старше 50 лет, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС, гиперлипидемия и курение. В случае внезапного ухудшения зрения пациенту следует рекомендовать прекратить прием силденафила и незамедлительно проконсультироваться с врачом.
У небольшого числа пациентов с наследственным пигментным ретинитом имеются генетически детерминированные нарушения функций ФДЭ сетчатки глаза. Сведения о безопасности применения силденафила у пациентов с пигментным ретинитом отсутствуют.
Нарушение слуха.
В некоторых постмаркетинговых и клинических исследованиях сообщается о случаях внезапного ухудшения или потери слуха, связанных с применением всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. Большинство этих пациентов имели факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственной связи между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением или потерей слуха не установлено. В случае внезапного ухудшения или потери слуха на фоне приема силденафила следует немедленно проконсультироваться с врачом.
Кровотечения.
Силденафил усиливает антиагрегантный эффект нитропруссида натрия, донатора оксида азота, на тромбоциты человека in vitro >in vitro. Данные о безопасности применения силденафила у пациентов со склонностью к кровоточивости или обострением язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки отсутствуют, поэтому силденафил у этих пациентов следует применять с осторожностью ( см С осторожностью). Частота носовых кровотечений у пациентов с легочной гипертензией, связанной с диффузными заболеваниями соединительной ткани, была выше (силденафил - 12,9 %, плацебо - 0%), чем у пациентов с первичной легочной гипертензией (силденафил - 3%, плацебо - 2,4%). У пациентов, получавших силденафил в сочетании с антагонистом витамина частота носовых кровотечений была выше (8,8%), чем у пациентов, не принимавших антагонист витамина К (1,7%).
Применение совместно с другими средствами лечения нарушений эрекции.
Безопасность и эффективность комбинированного применения силденафила с другими ингибиторами ФДЭ-5 или другими препаратами для лечения легочной гипертензии, содержащими силденафил, или другими средствами лечения эректильной дисфункции не изучалась, поэтому применение подобных комбинаций не рекомендуется.
Влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Влияние силденафила на способность управлять автомобилем и выполнять работу, требующую повышенного внимания, не изучалось. Однако в период приема препарата необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, возможно головокружение и нарушение зрения.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 100 мг блистер - 4 года.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер - 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25 мг блистер - 3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Sildenafil.
Гиперчувствительность, терапия нитратами.Side effects of the components
Побочные эффекты Sildenafil.
Побочные эффекты силденафила. принимаемого с подбором дозы. наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и отмеченные у ≥2% пациентов. принимавших силденафил. с частотой больше плацебо (в скобках указан % встречаемости в группе плацебо).Со стороны нервной системы и органов чувств. Головная боль 16% (4%). головокружение 2% (1%). приливы крови к лицу 10% (1%). нарушение зрения (изменение цветовосприятия. повышение чувствительности к свету. затуманивание зрения) 3% (0%).
Со стороны респираторной системы. Заложенность носа 4% (2%).
Со стороны ЖКТ. Диспепсия 7% (2%), диарея 3% (1%).
Со стороны мочеполовой системы. Инфекции мочевыводящих путей 3% (2%).
Со стороны кожных покровов. Сыпь 2% (1%).
Другие побочные эффекты, встречавшиеся с сопоставимой частотой (более 2%) в группе получавших силденафил и группе плацебо: инфекции дыхательных путей, боль в спине, гриппоподобный синдром, артралгия.
В исследованиях с фиксированной дозой диспепсия (17%) и нарушение зрения (11%) отмечались чаще при приеме силденафила в дозе 100 мг в сравнении с меньшими дозами. При использовании доз, превышающих рекомендованные, наблюдались схожие побочные эффекты, но с большей частотой.
Побочные действия силденафила, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых испытаниях и встречавшиеся с частотой менее 2% (связь с приемом силденафила не ясна).
Со стороны нервной системы и органов чувств. Астения. головокружение. мигрень. гипертензия. атаксия. тремор. невралгия. ослабление рефлексов. парестезия. гипестезия. обморок. депрессия. нарушение сна (бессонница/сонливость). конъюнктивит. светобоязнь. кровоизлияния в глазное яблоко. мидриаз. катаракта. ксерофтальмия. боль в глазных яблоках и в ушах. звон в ушах. глухота.
Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение. гемостаз): артериальная гипотензия. ортостатическая гипотензия. тахикардия. сердцебиение. ишемия миокарда. стенокардия. кардиомиопатия. сердечная недостаточность. изменения на ЭКГ. в тч AV-блокада. остановка сердца. тромбоз сосудов мозга. анемия. лейкопения.
Со стороны респираторной системы. Фарингит. синусит. ларингит. бронхит. диспноэ. увеличение количества мокроты. усиление кашля. бронхиальная астма.
Со стороны ЖКТ. Глоссит. гингивит. стоматит. сухость во рту. дисфагия. эзофагит. тошнота. гастрит. гастроэнтерит. колит. ректальное кровотечение. изменение биохимических печеночных показателей.
Со стороны обмена веществ. Жажда. гипернатриемия. подагра. гиперурикемия. лабильный диабет. гипер- и гипогликемия.
Со стороны мочеполовой системы. Никтурия. частое мочеиспускание. цистит. недержание мочи. нарушение эякуляции. аноргазмия. отек половых органов. гинекомастия.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артрит. артроз. оссалгия. миалгия. миастения. разрыв сухожилий. тендосиновиит. синовиит.
Со стороны кожных покровов. Крапивница. простой герпес. зуд. изъязвление кожи. контактный дерматит. эксфолиативный дерматит.
Прочие. Периферические отеки. в тч отек лица. болевые синдромы. в тч боль в животе и груди. случайные падения. ранения и ушибы. потливость. озноб. фотосенсибилизация. шок. аллергические реакции.