Active ingredients
Pharmacological Group
ATX code
L02AE02 Лейпрорелин.
Storage conditions
При температуре 2-8 °C в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
2 года.
Готовый раствор стабилен химически и физически в течение 30 мин при температуре 25 °C.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Готовый раствор стабилен химически и физически в течение 30 мин при температуре 25 °C.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
References
Rxlist.com, 2025.
Characteristics of the substance
Лейпрорелин - синтетический нонапептидный аналог природного гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ), который при постоянном применении ингибирует секрецию гонадотропина гипофизом и подавляет стероидогенез в яичках и яичниках. Аналог обладает большей эффективностью, чем натуральный гормон.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Лейпрорелин, агонист ГнРГ, при постоянном применении в терапевтических дозах действует как ингибитор секреции гонадотропина. Исследования на животных и у людей показывают, что после первоначальной стимуляции хроническое введение лейпрорелина приводит к подавлению стероидогенеза в яичках и яичниках. Такой эффект после прекращения терапии обратим.
Фармакодинамика.
После первого введения лейпрорелин вызывает первоначальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови с последующим повышением уровня тестостерона в ней. Введение лейпрорелина приводит к стойкому подавлению выработки гонадотропинов гипофиза, а уровень тестостерона в сыворотке крови попадает в диапазон, обычно наблюдаемый у мужчин после хирургической кастрации примерно через 21 день после начала терапии. Продолжение применения лейпрорелина пациентами с раком предстательной железы поддерживало у них уровень тестостерона ниже кастрационного уровня до 5 лет.
После введения 1-й дозы лейпрорелина средняя концентрация тестостерона в сыворотке временно увеличивалась, затем в течение 3 нед падала до уровня ниже порога кастрации (≤50 нг/дл), в целом на протяжении всего лечения при всех концентрациях лейпрорелина оставаясь ниже уровня порога кастрации. Средние концентрации тестостерона в сыворотке крови в течение 5 нед при всех концентрациях лейпрорелина снижались до ≤20 нг/дл.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Лейпрорелин, 7,5 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 7,5 мг в течение 1 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 5 ч составила 25,3 нг/мл; к концу 4-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,42 нг/мл.
Лейпрорелин, 22,5 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 22,5 мг в течение 3 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 5 ч составила 127 нг/мл; к концу 12-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,34 нг/мл.
Лейпрорелин, 30 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 30 мг в течение 4 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 3,3 ч составила 150 нг/мл; к концу 16-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,1 нг/мл.
Лейпрорелин, 45 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 45 мг в течение 6 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 4,5 ч составила 82 нг/мл; к концу 24-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,2 нг/мл.
Признаков существенного накопления ДВ при повторном применении не обнаруживалось.
Распределение.
Средний Vss лейпрорелина после в/в болюсного введения здоровым добровольцам мужского пола составил 27 л. Связывание с белками плазмы крови человека в лабораторных условиях составило от 43 до 49%.
Элиминация.
После первоначального повышения после каждой п/к инъекции диапазон концентрации в сыворотке составлял 0,1-2,00 нг/мл.
Результаты в/в введения болюса лейпролида здоровым добровольцам мужского пола в дозе 1 мг с учетом двухкомпонентного моделирования показали, что средний системный клиренс составил 8,34 л/ а конечный T1/2 - примерно 3.
Метаболизм.
Исследований метаболизма лейпрорелина не проводилось. При применении различных форм лейпрорелина основным его метаболитом является пентапептид (М1).
Выделение.
Исследований характера выведения лейпрорелина не проводилось.
Исследование в особых группах пациентов.
Пожилые пациенты. Данные описаны в подразделе Особые группы пациентов.
Расовая принадлежность. У обследованных пациентов независимо от расовой принадлежности средние концентрации лейпрорелина в сыворотке оказались одинаковыми. Распределение пациентов исследования по расовой принадлежности представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Расовая принадлежность пациентов, принявших участие в исследовании лейпрорелина.
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетика лейпрорелина у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучалась.
Клинические исследования.
Одно открытое многоцентровое исследование лейпрорелина в каждой дозе (7,5, 22,5, 30 и 45 мг) было проведено с участием пациентов с раком предстательной железы стадии A-D по классификации Джуэтта; им была сделана по крайней мере одна инъекция исследуемого ДВ (таблица 2). Показателем эффективности стал показатель медицинской кастрации, определяемый как достижение и поддержание подавления уровня сывороточного тестостерона до ≤50 нг/дл.
В ходе исследования AGL9904, когда лейпрорелин вводили по 7,5 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл ни у одного пациента (0%) преодоления этой величины (концентрация >50 нг/дл) на любом этапе исследования не наблюдалось.
В ходе исследования AGL9909, когда лейпрорелин вводили по 22,5 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл у 1 пациента (1%) преодоление этого уровня наблюдалось после начальной инъекции; после второй инъекции у пациента сохранялась концентрация ниже 50 нг/дл.
В ходе исследования AGL0001, когда лейпрорелин получали по 30 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл превышение этого уровня наблюдалось у 3 пациентов (3%). У первого из них на следующий день после 2-й инъекции была зафиксирована однократная концентрация сывороточного тестостерона 53 нг/дл. На всех остальных этапах подавление у него было ниже 50 нг/дл. У 2-го пациента концентрация сывороточного тестостерона непосредственно перед 2-й инъекцией составляла 66 нг/дл. сmax достигла 147 нг/дл на 2-й день после 2-й инъекции. Подавление ниже 50 нг/дл у пациента было вновь достигнуто на 7-й день после 2-й инъекции и поддерживалось в дальнейшем. У последнего пациента концентрация сывороточного тестостерона >50 нг/дл была зафиксирована спустя 2 и 8 ч после 2-й инъекции. Концентрация сывороточного тестостерона возросла до максимума 110 нг/дл на 3-й день после 2-й инъекции. Подавление ниже 50 нг/дл у пациента снова было достигнуто спустя 18 дней после 2-й инъекции и сохранялось до последнего дня исследования, когда была зафиксирована однократная концентрация тестостерона в сыворотке 55 нг/дл.
В ходе исследования AGL0205, когда лейпрорелин вводили по 45 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл превышение этого уровня наблюдалось у 1 пациента (<1%). У этого пациента после кастрации наблюдалось снижение уровня ниже 50 нг/дл на 21-й день, который сохранялся пониженным до 308-го дня, когда уровень тестостерона вырос до 112 нг/дл. На 12-м мес (день 336) уровень тестостерона у пациента составлял 210 нг/дл.
Таблица 2.
Краткая характеристика клинических исследований лейпрорелина.
12 пациента выбыли из исследования по причинам, не связанным с введением ЛС.
21 пациент получил меньше полной дозы на исходном уровне, уровня кастрации не достигнуто, на 73-й день был исключен из исследования и получил альтернативное лечение.
3У всех не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.
41 пациент выбыл на 14-й день. У всех 7 не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.
52 пациента были исключены из исследования до забора крови в первый месяц исследования. 1 пациент не смог выйти на уровень кастрации и был исключен из исследования на 85-й день. У всех 5 не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.
Уровень ПСА в сыворотке крови снижался во всех исследованиях у всех пациентов с исходными значениями выше нормы. В таблице 3 представлены сводные данные об эффективности лейпрорелина в снижении уровня ПСА в сыворотке крови.
Таблица 3.
Влияние лейпрорелина на уровень ПСА в сыворотке крови пациентов.
1Среди пациентов, у которых изначально уровень был повышен.
Другие вторичные критерии оценки включали общее состояние по шкале ВОЗ, боль в костях, боль при мочеиспускании, а также симптомы мочевыводящих путей. Сводная информация по этим критериям представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Вторичные критерии оценки.
1Статус ВОЗ = 0 классифицируется как полностью активный.
2Статус ВОЗ = 1 классифицируется как физическая активность ограничена, может передвигаться и выполнять работу легкого или малоподвижного характера.
3Статус ВОЗ = 2 классифицируется как ходячий, но неспособный к трудовой деятельности.
4Шкала оценки боли: от 1 (боли нет) до 10 (максимально сильная боль).
Лейпрорелин, агонист ГнРГ, при постоянном применении в терапевтических дозах действует как ингибитор секреции гонадотропина. Исследования на животных и у людей показывают, что после первоначальной стимуляции хроническое введение лейпрорелина приводит к подавлению стероидогенеза в яичках и яичниках. Такой эффект после прекращения терапии обратим.
Фармакодинамика.
После первого введения лейпрорелин вызывает первоначальное повышение уровня ЛГ и ФСГ в сыворотке крови с последующим повышением уровня тестостерона в ней. Введение лейпрорелина приводит к стойкому подавлению выработки гонадотропинов гипофиза, а уровень тестостерона в сыворотке крови попадает в диапазон, обычно наблюдаемый у мужчин после хирургической кастрации примерно через 21 день после начала терапии. Продолжение применения лейпрорелина пациентами с раком предстательной железы поддерживало у них уровень тестостерона ниже кастрационного уровня до 5 лет.
После введения 1-й дозы лейпрорелина средняя концентрация тестостерона в сыворотке временно увеличивалась, затем в течение 3 нед падала до уровня ниже порога кастрации (≤50 нг/дл), в целом на протяжении всего лечения при всех концентрациях лейпрорелина оставаясь ниже уровня порога кастрации. Средние концентрации тестостерона в сыворотке крови в течение 5 нед при всех концентрациях лейпрорелина снижались до ≤20 нг/дл.
Фармакокинетика.
Всасывание.
Лейпрорелин, 7,5 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 7,5 мг в течение 1 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 5 ч составила 25,3 нг/мл; к концу 4-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,42 нг/мл.
Лейпрорелин, 22,5 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 22,5 мг в течение 3 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 5 ч составила 127 нг/мл; к концу 12-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,34 нг/мл.
Лейпрорелин, 30 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 30 мг в течение 4 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 3,3 ч составила 150 нг/мл; к концу 16-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,1 нг/мл.
Лейпрорелин, 45 мг. После однократной инъекции лейпрорелина по 45 мг в течение 6 мес у пациентов средняя сmax в плазме спустя 4,5 ч составила 82 нг/мл; к концу 24-недельного интервала дозирования средняя концентрация снизилась до 0,2 нг/мл.
Признаков существенного накопления ДВ при повторном применении не обнаруживалось.
Распределение.
Средний Vss лейпрорелина после в/в болюсного введения здоровым добровольцам мужского пола составил 27 л. Связывание с белками плазмы крови человека в лабораторных условиях составило от 43 до 49%.
Элиминация.
После первоначального повышения после каждой п/к инъекции диапазон концентрации в сыворотке составлял 0,1-2,00 нг/мл.
Результаты в/в введения болюса лейпролида здоровым добровольцам мужского пола в дозе 1 мг с учетом двухкомпонентного моделирования показали, что средний системный клиренс составил 8,34 л/ а конечный T1/2 - примерно 3.
Метаболизм.
Исследований метаболизма лейпрорелина не проводилось. При применении различных форм лейпрорелина основным его метаболитом является пентапептид (М1).
Выделение.
Исследований характера выведения лейпрорелина не проводилось.
Исследование в особых группах пациентов.
Пожилые пациенты. Данные описаны в подразделе Особые группы пациентов.
Расовая принадлежность. У обследованных пациентов независимо от расовой принадлежности средние концентрации лейпрорелина в сыворотке оказались одинаковыми. Распределение пациентов исследования по расовой принадлежности представлены в таблице 1.
Таблица 1.
Расовая принадлежность пациентов, принявших участие в исследовании лейпрорелина.
| Расовая принадлежность | Лейпрорелин, 7,5 мг | Лейпрорелин, 22,5 мг | Лейпрорелин, 30 мг | Лейпрорелин, 45 мг |
| Представители европеоидной расы | 26 | 19 | 18 | 17 |
| Представители негроидной расы | - | 4 | 4 | 7 |
| Латиноамериканцы | 2 | 2 | 2 | 3 |
Почечная и печеночная недостаточность. Фармакокинетика лейпрорелина у пациентов с печеночной и почечной недостаточностью не изучалась.
Клинические исследования.
Одно открытое многоцентровое исследование лейпрорелина в каждой дозе (7,5, 22,5, 30 и 45 мг) было проведено с участием пациентов с раком предстательной железы стадии A-D по классификации Джуэтта; им была сделана по крайней мере одна инъекция исследуемого ДВ (таблица 2). Показателем эффективности стал показатель медицинской кастрации, определяемый как достижение и поддержание подавления уровня сывороточного тестостерона до ≤50 нг/дл.
В ходе исследования AGL9904, когда лейпрорелин вводили по 7,5 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл ни у одного пациента (0%) преодоления этой величины (концентрация >50 нг/дл) на любом этапе исследования не наблюдалось.
В ходе исследования AGL9909, когда лейпрорелин вводили по 22,5 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл у 1 пациента (1%) преодоление этого уровня наблюдалось после начальной инъекции; после второй инъекции у пациента сохранялась концентрация ниже 50 нг/дл.
В ходе исследования AGL0001, когда лейпрорелин получали по 30 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл превышение этого уровня наблюдалось у 3 пациентов (3%). У первого из них на следующий день после 2-й инъекции была зафиксирована однократная концентрация сывороточного тестостерона 53 нг/дл. На всех остальных этапах подавление у него было ниже 50 нг/дл. У 2-го пациента концентрация сывороточного тестостерона непосредственно перед 2-й инъекцией составляла 66 нг/дл. сmax достигла 147 нг/дл на 2-й день после 2-й инъекции. Подавление ниже 50 нг/дл у пациента было вновь достигнуто на 7-й день после 2-й инъекции и поддерживалось в дальнейшем. У последнего пациента концентрация сывороточного тестостерона >50 нг/дл была зафиксирована спустя 2 и 8 ч после 2-й инъекции. Концентрация сывороточного тестостерона возросла до максимума 110 нг/дл на 3-й день после 2-й инъекции. Подавление ниже 50 нг/дл у пациента снова было достигнуто спустя 18 дней после 2-й инъекции и сохранялось до последнего дня исследования, когда была зафиксирована однократная концентрация тестостерона в сыворотке 55 нг/дл.
В ходе исследования AGL0205, когда лейпрорелин вводили по 45 мг, после достижения уровня подавления тестостерона ниже 50 нг/дл превышение этого уровня наблюдалось у 1 пациента (<1%). У этого пациента после кастрации наблюдалось снижение уровня ниже 50 нг/дл на 21-й день, который сохранялся пониженным до 308-го дня, когда уровень тестостерона вырос до 112 нг/дл. На 12-м мес (день 336) уровень тестостерона у пациента составлял 210 нг/дл.
Таблица 2.
Краткая характеристика клинических исследований лейпрорелина.
| Лейпрорелин | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг | |
| Идентификатор исследования | AGL9904 | AGL9909 | AGL0001 | AGL0205 | |
| Общее число принявших участие в исследовании пациентов | 1201 (117 прошли весь курс исследования) | 1172 (111 прошли весь курс исследования3) | 90 (82 прошли весь курс исследования4) | 111 (103 прошли весь курс исследования5) | |
| Этапы по Джуэтту | Этап A | - | 2 | 2 | 5 |
| Этап в | - | 19 | 38 | 43 | |
| Этап с | 89 | 60 | 16 | 19 | |
| Этап D | 31 | 36 | 34 | 44 | |
| Терапия | ежемесячно/6 инъекций | 1 инъекция (4 пациента) | 1 инъекция (5 пациентов) | ||
| 2 инъекции, 1 раз/3 мес (113 пациентов) | 2 инъекции, 1 раз/4 мес (85 пациентов) | 2 инъекции, 1 раз/6 мес (106 пациентов) | |||
| Продолжительность терапии | 6 мес | 6 мес | 8 мес | 12 мес | |
| Средняя концентрация тестостерона, нг/дл | Исходный уровень | 361,3 | 367,1 | 385,5 | 367,7 |
| День 2 | 574,6 (день 3) | 588,0 | 610,0 | 588,6 | |
| День 14 | Ниже исходного уровня (день 10) | Ниже исходного уровня | |||
| День 28 | 21,8 | 27,7 (день 21) | 17,2 | 16,7 | |
| Заключительные данные | 6,1 | 10,1 | 12,4 | 12,6 | |
| 112 из 119 (94,1%) | 115 из 116 (99%) | 85 из 89 (96%) | 108 из 109 (99,1%) | ||
| Количество пациентов с уровнем тестостерона ≤50 нг/дл | День 35 | - | 116 (100%) | - | - |
| День 42 | 118 (100%) | - | 89 (100%) | - | |
| 1171 (100%) | 111 (100%) | 81 (99%) | 102 (99%) | ||
| Количество пациентов с уровнем тестостерона ≤20 нг/дл | 90 из 119 (76%) | 94 из 116 (81%) | 60 из 89 (67%) | 87 из 109 (80%) | |
12 пациента выбыли из исследования по причинам, не связанным с введением ЛС.
21 пациент получил меньше полной дозы на исходном уровне, уровня кастрации не достигнуто, на 73-й день был исключен из исследования и получил альтернативное лечение.
3У всех не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.
41 пациент выбыл на 14-й день. У всех 7 не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.
52 пациента были исключены из исследования до забора крови в первый месяц исследования. 1 пациент не смог выйти на уровень кастрации и был исключен из исследования на 85-й день. У всех 5 не подлежащих оценке пациентов, достигших уровня кастрации к 28-му дню, последний сохранялся на каждом этапе вплоть до отмены курса.
Уровень ПСА в сыворотке крови снижался во всех исследованиях у всех пациентов с исходными значениями выше нормы. В таблице 3 представлены сводные данные об эффективности лейпрорелина в снижении уровня ПСА в сыворотке крови.
Таблица 3.
Влияние лейпрорелина на уровень ПСА в сыворотке крови пациентов.
| 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг | |
| Среднее снижение уровня ПСА по завершении исследования | 94% | 98% | 86% | 97% |
| Пациенты с нормальным уровнем ПСА на момент завершения исследования1 | 94% | 91% | 93% | 95% |
1Среди пациентов, у которых изначально уровень был повышен.
Другие вторичные критерии оценки включали общее состояние по шкале ВОЗ, боль в костях, боль при мочеиспускании, а также симптомы мочевыводящих путей. Сводная информация по этим критериям представлена в таблице 4.
Таблица 4.
Вторичные критерии оценки.
| Лейпрорелин | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг | |
| Статус ВОЗ = 01 | 88% | 94% | 90% | 90% | |
| Статус ВОЗ = 12 | 11% | 6% | 10% | 7% | |
| Статус ВОЗ = 23 | - | - | - | 3% | |
| Незначительная боль в костях4 (диапазон) | 1,22 (1-9) | 1,20 (1-9) | 1,20 (1-7) | 1,38 (1-7) | |
| Незначительная боль при мочеиспускании (диапазон) | 1,12 (1-5) | 1,02 (1-2) | 1,01 (1-2) | 1,22 (1-8) | |
| Незначительные симптомы при мочеиспускании (диапазон) | Низкий уровень | 1,09 (1-4) | |||
| Количество пациентов с заболеваниями простаты | 102 (85%) | 96 (82%) | 66 (73%) | 89 (80%) | |
| 6-й мес | 6-й мес | 8-й мес | 12-й мес | ||
| Последующее наблюдение | Статус ВОЗ = 0 | Без изменений | 96% | 87% | 94% |
| Статус ВОЗ = 1 | 4% | 12% | 5% | ||
| Статус ВОЗ = 2 | - | - | 1% | 1% | |
| Незначительная боль в костях (диапазон) | 1,26 (1-7) | 1,22 (1-5) | 1,19 (1-8) | 1,31 (1-8) | |
| 1,07 (1-8) | 1,10 (1-8) | 1,00 (1-1) | 1,07 (1-5) | ||
| Умеренное снижение | 1,18 (1-7) | ||||
| 77 (64%) | 76 (65%) | 54 (60%) | 60 (58%) | ||
1Статус ВОЗ = 0 классифицируется как полностью активный.
2Статус ВОЗ = 1 классифицируется как физическая активность ограничена, может передвигаться и выполнять работу легкого или малоподвижного характера.
3Статус ВОЗ = 2 классифицируется как ходячий, но неспособный к трудовой деятельности.
4Шкала оценки боли: от 1 (боли нет) до 10 (максимально сильная боль).
Indications for use
Лейпрорелин показан для лечения прогрессирующего рака простаты.
Used in the treatment
Contraindications
Гиперчувствительность.
Пациентам с доказанной гиперчувствительностью к самому лейпрорелину или любому из его компонентов применение противопоказано. В публикациях описываются анафилактические реакции на синтетический ГнРГ или аналоги агонистов ГнРГ.
Пациентам с доказанной гиперчувствительностью к самому лейпрорелину или любому из его компонентов применение противопоказано. В публикациях описываются анафилактические реакции на синтетический ГнРГ или аналоги агонистов ГнРГ.
Use during pregnancy and lactation
Беременность.
Краткое описание рисков. В силу специфики механизма действия при введении беременной женщине лейпрорелин может вызывать повреждение плода ( см «Фармакология»). Данные о применении лейпрорелина у беременных женщин, позволяющие оценить риск, связанный с его приемом, отсутствуют. Ожидаемые при получении лейпрорелина гормональные изменения увеличивают риск потери беременности. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина самкам крыс в течение всей беременности у животных наблюдались серьезные аномалии плода. Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода ( см Данные полученные на животных).
Данные полученные на животных. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина в течение всей беременности наблюдались серьезные аномалии плода. У крыс и кроликов наблюдалась повышенная смертность плодов, а также снижение веса плода. Смертность плода - ожидаемое последствие изменений гормонального фона, вызываемых лейпрорелином.
Кормление грудью.
Безопасность и терапевтическая эффективность применения лейпрорелина женщинами не установлены. Данных об обнаружении лейпрорелина или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока нет. В связи с тем что многие препараты попадают в грудное молоко, а также в связи с возможностью возникновения у грудных детей серьезных неблагоприятных реакций на лейпрорелин следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо отмене его приема (в зависимости от того, что важнее для матери).
Краткое описание рисков. В силу специфики механизма действия при введении беременной женщине лейпрорелин может вызывать повреждение плода ( см «Фармакология»). Данные о применении лейпрорелина у беременных женщин, позволяющие оценить риск, связанный с его приемом, отсутствуют. Ожидаемые при получении лейпрорелина гормональные изменения увеличивают риск потери беременности. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина самкам крыс в течение всей беременности у животных наблюдались серьезные аномалии плода. Беременных женщин и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода ( см Данные полученные на животных).
Данные полученные на животных. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина в течение всей беременности наблюдались серьезные аномалии плода. У крыс и кроликов наблюдалась повышенная смертность плодов, а также снижение веса плода. Смертность плода - ожидаемое последствие изменений гормонального фона, вызываемых лейпрорелином.
Кормление грудью.
Безопасность и терапевтическая эффективность применения лейпрорелина женщинами не установлены. Данных об обнаружении лейпрорелина или его промежуточных продуктов обмена веществ в грудном молоке, влиянии на грудного ребенка или выработку молока нет. В связи с тем что многие препараты попадают в грудное молоко, а также в связи с возможностью возникновения у грудных детей серьезных неблагоприятных реакций на лейпрорелин следует принять решение либо о прекращении грудного вскармливания, либо отмене его приема (в зависимости от того, что важнее для матери).
Method of drug use and dosage
П/.
Рекомендуемая дозировка.
Лейпрорелин вводится п/ чем обеспечивается его непрерывное высвобождение в течение 1, 3, 4 или 6 мес лечения (таблица 5). Инъекция обеспечивает введение включенной в полимерную лекарственную форму дозы лейпрорелина.
Таблица 5.
Рекомендуемая дозировка лейпрорелина.
Рекомендуемая дозировка.
Лейпрорелин вводится п/ чем обеспечивается его непрерывное высвобождение в течение 1, 3, 4 или 6 мес лечения (таблица 5). Инъекция обеспечивает введение включенной в полимерную лекарственную форму дозы лейпрорелина.
Таблица 5.
Рекомендуемая дозировка лейпрорелина.
| Дозировка | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг |
| Рекомендуемая доза | 1 инъекция каждый месяц | 1 инъекция каждые 3 мес | 1 инъекция каждые 4 мес | 1 инъекция каждые 6 мес |
Side effects
Следующие серьезные побочные действия описаны в разделе «Меры предосторожности»:
- обострение опухолевого заболевания;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- сердечно-сосудистое заболевание;
- влияние на интервал QT/QTc;
- судороги.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного ЛС нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого ЛС; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Безопасность лейпрорелина оценивалась в ходе клинических испытаний с участием пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы. Кроме того, безопасность лейпрорелина в дозе 7,5 мг оценивалась у 8 хирургически кастрированных самцов. Лейпрорелин, как и другие аналоги ГнРГ, в течение первых 1-2 нед лечения вызывал временное повышение в сыворотке крови концентрации тестостерона. Таким образом, у пациентов с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевыводящих путей или гематурией возможны жалобы на обострение признаков и симптомов заболевания в течение первых недель лечения. Усугубление указанных состояний может привести к неврологическим проблемам, таким как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания ( см «Меры предосторожности»).
В ходе клинических испытаний выбор мест инъекций тщательно контролировался. Краткие сведения о зарегистрированных побочных реакциях в месте инъекции представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Зарегистрированные побочные реакции в месте инъекции.
1После 2 инъекций лейпрорелина по 22,5 мг зафиксирована эритема. В одном отчете эритема, охарактеризованная как легкая, в течение 7 дней прошла. В другом отчете эритема, охарактеризованная как умеренная, прошла в течение 15 дней. Ни у одного из пациентов при многократном введении препарата эритемы не наблюдалось.
2Единственная реакция, охарактеризованная как умеренная боль, прошла в течение двух минут, а все три реакции легкой боли прошли в течение нескольких дней после инъекции лейпрорелина по 30 мг.
4После инъекции лейпрорелина по 30 мг 3 реакции жжения/покалывания из 35 характеризовались как умеренные.
3В 9 из 10 (90%) случаев преходящая боль была легкой по интенсивности, а в 1 из 10 (10%) случаев - умеренной по интенсивности после инъекции лейпрорелина по 45 мг.
5Легкие синяки зафиксированы после 5 (2,3%) инъекций, а умеренные - после 2 (<1%) инъекций лейпрорелина по 45 мг.
Указанные локальные побочные реакции с течением времени не повторялись. Ни один пациент из-за неблагоприятной реакции в месте инъекции терапию не прекратил.
Следующие потенциальные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции наблюдались во время клинических испытаний лейпрорелина и были зафиксированы у >2% пациентов (таблица 7). Реакции, не связанные с приемом, не указывались.
Таблица 7.
Краткое описание возможных или вероятно взаимосвязанных системных побочных реакций, зафиксированных у >2% пациентов, которым вводили лейпрорелин.
1Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.
В популяции получавших лейпрорелин по 7,5 мг, у 70 пациентов зафиксировано в общей сложности 86 побочных реакций в виде приливов жара/потливости. Из них 71 реакция (83%) была легкой, 14 реакций (16%) - умеренными, 1 реакция (1%) - тяжелая.
В популяции получавших лейпрорелин по 22,5 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 84 побочные реакцие в виде приливов жара/потливости. Из них 73 реакции (87%) были легкими, 11 (13%) - умеренными; ни одна не была тяжелой.
В популяции получавших лейпрорелин по 30 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 75 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 57 реакций (76%) были легкими, 16 (21%) - умеренными, 2 (3%) - тяжелыми.
В популяции получавших лейпрорелин по 45 мг, у 64 зафиксировано в общей сложности 89 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 62 реакции (70%) были легкими, 27 (30%) - умеренными, ни одна не была тяжелой.
Кроме того, у <2% получавших в ходе клинических исследований лейпрорелин зафиксированы следующие возможные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции.
Таблица 8.
1Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.
Изменения плотности костей.
В медицинских публикациях сообщалось о снижении плотности костной ткани у мужчин, перенесших орхиэктомию или получавших лечение аналогами агонистов ГнРГ. Можно ожидать, что длительные периоды медицинской кастрации у мужчин окажут влияние на плотность костей.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения лейпрорелина выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к воздействию ДВ не всегда возможно.
Гипофизарная апоплексия. В ходе пострегистрационного наблюдения после введения агонистов ГнРГ фиксировались редкие случаи гипофизарной апоплексии (клинический синдром, являющийся следствием инфаркта гипофиза). В большинстве случаев диагностировалась аденома гипофиза, причем большинство случаев гипофизарной апоплексии произошло в течение 2 нед, а некоторые - в течение 1 часа после приема 1-й дозы. В указанных случаях гипофизарная апоплексия проявляется внезапной головной болью, рвотой, изменениями зрения, офтальмоплегией, изменением психического состояния, а иногда и сердечно-сосудистой недостаточностью. Требуется немедленная медицинская помощь.
Нервная система. Судороги.
Дыхательная система. Интерстициальное поражение легких.
- обострение опухолевого заболевания;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- сердечно-сосудистое заболевание;
- влияние на интервал QT/QTc;
- судороги.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного ЛС нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого ЛС; такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Безопасность лейпрорелина оценивалась в ходе клинических испытаний с участием пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы. Кроме того, безопасность лейпрорелина в дозе 7,5 мг оценивалась у 8 хирургически кастрированных самцов. Лейпрорелин, как и другие аналоги ГнРГ, в течение первых 1-2 нед лечения вызывал временное повышение в сыворотке крови концентрации тестостерона. Таким образом, у пациентов с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевыводящих путей или гематурией возможны жалобы на обострение признаков и симптомов заболевания в течение первых недель лечения. Усугубление указанных состояний может привести к неврологическим проблемам, таким как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания ( см «Меры предосторожности»).
В ходе клинических испытаний выбор мест инъекций тщательно контролировался. Краткие сведения о зарегистрированных побочных реакциях в месте инъекции представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Зарегистрированные побочные реакции в месте инъекции.
| Лейпрорелин | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг |
| Идентификатор исследования | AGL9904 | AGL9909 | AGL0001 | AGL0205 |
| Количество пациентов | 120 | 117 | 90 | 111 |
| Терапия | 1 инъекция каждый месяц до 6 мес | 1 инъекция каждые 3 мес до 6 мес | 1 инъекция каждые 4 мес до 8 мес | 1 инъекция каждые 6 мес до 12 мес |
| Количество инъекций | 716 | 230 | 175 | 217 |
| Кратковременное жжение/покалывание | 248 (34,6%) инъекций; 84% из них охарактеризованы как легкие | 50 (21,7%) инъекций; 86% из них охарактеризованы как легкие | 35 (20%) инъекций; 100% из них охарактеризованы как легкие3 | 35 (16%) инъекций; 91,4% из них охарактеризованы как легкие |
| Болевое ощущение (обычно кратковременное и слабое) | 4,3% инъекций (18,3% пациентов) | 3,5% инъекций (6,0% пациентов) | 2,3% инъекций2 (3,3% пациентов) | 4,6% инъекций4 |
| Эритема (обычно кратковременная и легкая) | 2,6% инъекций (12,5% пациентов) | 0,9% инъекций1 (1,7% пациентов) | 1,1% инъекций (2,2% пациентов) | - |
| Синяки (легкие) | 2,5% инъекций (11,7% пациентов) | 1,7% инъекций (3,4% пациентов) | - | 2,3% инъекций5 |
| Зуд | 1,4% инъекций (9,2% пациентов) | 0,4% инъекций (0,9% пациентов) | - | - |
| Уплотнение | 0,4% инъекций (2,5% пациентов) | - | - | - |
| Образование язв | 0,1% инъекций (>0,8% пациентов) | - | - | - |
1После 2 инъекций лейпрорелина по 22,5 мг зафиксирована эритема. В одном отчете эритема, охарактеризованная как легкая, в течение 7 дней прошла. В другом отчете эритема, охарактеризованная как умеренная, прошла в течение 15 дней. Ни у одного из пациентов при многократном введении препарата эритемы не наблюдалось.
2Единственная реакция, охарактеризованная как умеренная боль, прошла в течение двух минут, а все три реакции легкой боли прошли в течение нескольких дней после инъекции лейпрорелина по 30 мг.
4После инъекции лейпрорелина по 30 мг 3 реакции жжения/покалывания из 35 характеризовались как умеренные.
3В 9 из 10 (90%) случаев преходящая боль была легкой по интенсивности, а в 1 из 10 (10%) случаев - умеренной по интенсивности после инъекции лейпрорелина по 45 мг.
5Легкие синяки зафиксированы после 5 (2,3%) инъекций, а умеренные - после 2 (<1%) инъекций лейпрорелина по 45 мг.
Указанные локальные побочные реакции с течением времени не повторялись. Ни один пациент из-за неблагоприятной реакции в месте инъекции терапию не прекратил.
Следующие потенциальные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции наблюдались во время клинических испытаний лейпрорелина и были зафиксированы у >2% пациентов (таблица 7). Реакции, не связанные с приемом, не указывались.
Таблица 7.
Краткое описание возможных или вероятно взаимосвязанных системных побочных реакций, зафиксированных у >2% пациентов, которым вводили лейпрорелин.
| 7,5 мг | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг | ||
| AGL9904 | AGL9802 | AGL9909 | AGL0001 | AGL0205 | ||
| 120 | 8 | 117 | 90 | 111 | ||
| 1 инъекция каждый мес до 6 мес | 1 инъекция (пациентам после хирургической кастрации) | |||||
| Система организма | Неблагоприятная побочная реакция | Число (в процентах) | ||||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Чувство общего недомогания и патологическая усталость | 21 (17,5%) | - | 7 (6,0%) | 12 (13,3%) | 13 (11,7%) |
| Слабость | - | - | - | - | 4 (3,6%) | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | 4 (3,3%) | - | - | 4 (4,4%) | - |
| Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара/потливость | 68 (56,7%)1 | 2 (25,0%)1 | 66 (56,4%)1 | 66 (73,3%)1 | 64 (57,7%)1 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Частое мочеиспускание | - | - | 3 (2,6%) | 2 (2,2%) | - |
| Ночная полиурия | - | - | - | 2 (2,2%) | - | |
| Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | - | - | 4 (3,4%) | 2 (2,2%) | - |
| Гастроэнтерит/колит | 3 (2,5%) | - | - | - | - | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Зуд | - | - | 3 (2,6%) | - | - |
| Влажность рук | - | - | - | 4 (4,4%)1 | - | |
| Ночные потоотделения | - | - | - | 3 (3,3%)1 | 3 (2,7%)1 | |
| Алопеция | - | - | - | 2 (2,2%) | - | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Артралгия | - | - | 4 (3,4%) | - | - |
| Мышечная боль | - | - | - | 2 (2,2%) | 5 (4,5%) | |
| Боль в конечности | - | - | - | - | 3 (2,7%) | |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Атрофия яичек | 6 (5,0%)1 | - | - | 8 (7,2%)1 | |
| Гинекомастия | - | - | - | 2 (2,2%)1 | 4 (3,6%)1 | |
| Боль в яичках | - | - | - | 2 (2,2%) | - | |
| Психические расстройства | Снижение либидо | - | - | - | - | |
1Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.
В популяции получавших лейпрорелин по 7,5 мг, у 70 пациентов зафиксировано в общей сложности 86 побочных реакций в виде приливов жара/потливости. Из них 71 реакция (83%) была легкой, 14 реакций (16%) - умеренными, 1 реакция (1%) - тяжелая.
В популяции получавших лейпрорелин по 22,5 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 84 побочные реакцие в виде приливов жара/потливости. Из них 73 реакции (87%) были легкими, 11 (13%) - умеренными; ни одна не была тяжелой.
В популяции получавших лейпрорелин по 30 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 75 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 57 реакций (76%) были легкими, 16 (21%) - умеренными, 2 (3%) - тяжелыми.
В популяции получавших лейпрорелин по 45 мг, у 64 зафиксировано в общей сложности 89 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 62 реакции (70%) были легкими, 27 (30%) - умеренными, ни одна не была тяжелой.
Кроме того, у <2% получавших в ходе клинических исследований лейпрорелин зафиксированы следующие возможные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции.
Таблица 8.
| Неблагоприятные побочные реакции | |
| Потливость, бессонница, обмороки, озноб, слабость, летаргия | |
| Метеоризм, запор, диспепсия | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина |
| Нарушения метаболизма и питания | Увеличение веса |
| Тремор, боль в спине, боль в суставах, атрофия мышц, боль в конечностях | |
| Нарушение обоняния и вкуса, депрессия, головокружение | |
| Бессонница, депрессия, потеря либидо1 | |
| Затрудненное мочеиспускание, боль при мочеиспускании, скудное мочеиспускание, спазм мочевого пузыря, кровь в моче, задержка мочи, сильные позывы к мочеиспусканию, недержание мочи, никтурия, усиленная никтурия | |
| Болезненность/боль в яичках, импотенция1, снижение либидо1, гинекомастия1, болезненность/чувствительность молочных желез1, атрофия яичек1, эректильная дисфункция, расстройство полового члена1, уменьшение размера полового члена | |
| Алопеция, липкость кожи, ночная потливость1, повышенное потоотделение1 | |
| Сосудистые нарушения | Гипертония, гипотония |
1Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.
Изменения плотности костей.
В медицинских публикациях сообщалось о снижении плотности костной ткани у мужчин, перенесших орхиэктомию или получавших лечение аналогами агонистов ГнРГ. Можно ожидать, что длительные периоды медицинской кастрации у мужчин окажут влияние на плотность костей.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения лейпрорелина выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к воздействию ДВ не всегда возможно.
Гипофизарная апоплексия. В ходе пострегистрационного наблюдения после введения агонистов ГнРГ фиксировались редкие случаи гипофизарной апоплексии (клинический синдром, являющийся следствием инфаркта гипофиза). В большинстве случаев диагностировалась аденома гипофиза, причем большинство случаев гипофизарной апоплексии произошло в течение 2 нед, а некоторые - в течение 1 часа после приема 1-й дозы. В указанных случаях гипофизарная апоплексия проявляется внезапной головной болью, рвотой, изменениями зрения, офтальмоплегией, изменением психического состояния, а иногда и сердечно-сосудистой недостаточностью. Требуется немедленная медицинская помощь.
Нервная система. Судороги.
Дыхательная система. Интерстициальное поражение легких.
Interaction
Информация отсутствует.
Overdose
Информация отсутствует.
Application precautions
Обострение опухолевого заболевания.
Лейпрорелин в дозировке 7,5, 22,5 и 30 мг, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает в течение 1-й нед применения временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке. Лейпрорелин в дозировке 45 мг вызывает в течение первых 2 нед применения временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В течение первых нескольких нед приема у пациентов может наблюдаться ухудшение существующих или появление новых признаков и симптомов, включая боль в костях, невропатию, гематурию или обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря.
При лечении прогрессирующего рака предстательной железы агонистами ГнРГ наблюдались случаи обструкции мочеточника и/или сдавления спинного мозга, которые могут способствовать параличу с летальными осложнениями или без таковых.
Пациенты с метастатическими поражениями позвоночника и/или с обструкцией мочевыводящих путей в течение первых нескольких нед терапии должны находиться под тщательным наблюдением. В случае спинальной компрессии или обструкции мочеточника следует назначать стандартное лечение.
Лабораторные исследования.
Клинический ответ лейпрорелина следует контролировать путем периодического измерения концентрации сывороточного тестостерона и ПСА.
У большинства пациентов уровень тестостерона в течение 1-й нед вырос выше базового уровня, а затем к концу 2-й или 3-й нед снизился до базового уровня или ниже. Кастрационный уровень обычно достигался в течение 2-4 нед.
На протяжении всего периода лечения лейпрорелином по 7,5 мг поддерживался кастрационный уровень тестостерона. Ни у одного из пациентов повышения уровня выше кастрационного не наблюдалось.
В целом на протяжении всего периода лечения лейпрорелином по 22,5 мг поддерживались кастрационные уровни.
После достижения кастрационных уровней при применении лейпрорелина по 30 мг у большинства (86/89) пациентов на протяжении всего исследования сохранялось подавленное состояние.
После достижения кастрационного уровня при применении лейпрорелина по 45 мг у 1 пациента (<1%) произошло превышение контрольного значения уровня тестостерона, при этом уровень тестостерона составил >50 нг/дл.
Качество результатов анализа на тестостерон зависят от его методологии. Для принятия правильных клинических и терапевтических решений желательно знать тип и точность методологии анализа.
Взаимодействие с ЛС и влияние лейпрорелина на результаты лабораторных исследований.
Применение лейпрорелина приводит к подавлению функции гипофизарно-гонадной системы. Результаты диагностических тестов гонадотропной и половой функций гипофиза, проводимых во время и после терапии лейпрорелином, могут меняться.
Гипергликемия и сахарный диабет.
У мужчин, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдались гипергликемия и повышенный риск развития диабета. Гипергликемия у пациентов с диабетом может быть признаком развития сахарного диабета или ухудшения гликемического контроля. Уровень глюкозы в крови и/или HbA1c у пациентов, получающих агонисты ГнРГ, следует регулярно контролировать, применяя современные методы лечения гипергликемии или диабета.
Сердечно-сосудистые заболевания.
В связи с применением агонистов ГнРГ у мужчин сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта. Упомянутый риск представляется низким, исходя из приведенного отношения рисков; при определении характера лечения пациентов с раком предстательной железы его следует тщательно оценивать наряду с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов, получающих агонисты ГнРГ, следует наблюдать на предмет проявления симптомов и признаков развития сердечно-сосудистого заболевания и лечить в соответствии с современной клинической практикой.
Влияние на интервал QT/QTc.
Антиандрогенная терапия может привести к удлинению интервала QT/QTc. Врачам следует решить, перевешивают или нет преимущества антиандрогенной терапии потенциальные риски у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, частыми нарушениями электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих ЛС, которые интервал QT удлиняют. Нарушения баланса электролитов следует устранять. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограммы и электролитов.
Судороги.
В пострегистрационный период у пациентов, получавших лейпрорелин, наблюдались судороги. Речь идет о пациентах с судорогами, эпилепсией, цереброваскулярными расстройствами, аномалиями или опухолями ЦНС в анамнезе, а также о пациентах, принимающих сопутствующие ЛС, вызывающие судороги, такие как бупропион и СИОЗС. Судороги фиксировались у пациентов и при отсутствии перечисленных выше состояний. Пациентов, получающих агонисты ГнРГ и испытывающих судороги, следует лечить в соответствии с современной клинической практикой.
Эмбриофетальная токсичность.
С учетом данных исследований на животных, а также специфики механизма действия при введении беременной женщине лейпрорелин может вызывать повреждение плода. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина самкам крыс в течение всей беременности у животных наблюдались серьезные аномалии плода. Беременных пациенток и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода ( см Особые группы пациентов, «Фармакология»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Двухгодичные исследования канцерогенности лейпрорелина проводились на крысах и мышах. У крыс при п/к введении ДВ в высоких суточных дозах (от 0,6 до 4 мг/кг) отмечено дозозависимое увеличение частоты доброкачественной гиперплазии гипофиза и доброкачественных аденом гипофиза через 24 мес. У самок отмечался значительный, хотя и не зависящее от дозы рост числа случаев аденом островковых клеток поджелудочной железы, у самцов - аденом интерстициальных клеток яичек (наибольшая частота встречаемости - в группе с низкой дозой). У мышей ни опухолей, ни аномалий гипофиза от применения лейпрорелина по 60 мг/кг в течение 2 лет не наблюдалось. Пациентам назначали лейпрорелин в течение 3 лет в дозах до 10 мг/сут, а также в течение 2 лет в дозах до 20 мг/сут без очевидных нарушений функции гипофиза. Исследований канцерогенности лейпрорелина не проводилось.
Исследования мутагенности лейпрорелина проводились на бактериях и на млекопитающих; лейпрорелина в дозе 7,5 мг - на бактериях. В ходе исследований никаких доказательств мутагенного потенциала получено не было.
Особые группы пациентов.
Бесплодие у мужчин. В силу специфики механизма действия лейпрорелин может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом см «Фармакология»).
Применение у детей. Безопасность и эффективность лейпрорелина при применении его у детей не доказана.
Применение у пожилых пациентов. Большинство участвовавших в клинических испытаниях пациентов (примерно 70%) были в возрасте ≥70 лет. К участию в клинических испытаниях лейпрорелина молодых взрослых пациентов привлекалось недостаточно для того, чтобы определить, отличаются ли эффекты лейпрорелина у пациентов в возрасте ≥65 лет от его эффектов у молодых взрослых пациентов.
Лейпрорелин в дозировке 7,5, 22,5 и 30 мг, как и другие агонисты ГнРГ, вызывает в течение 1-й нед применения временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке. Лейпрорелин в дозировке 45 мг вызывает в течение первых 2 нед применения временное повышение концентрации тестостерона в сыворотке крови. В течение первых нескольких нед приема у пациентов может наблюдаться ухудшение существующих или появление новых признаков и симптомов, включая боль в костях, невропатию, гематурию или обструкцию выходного отверстия мочевого пузыря.
При лечении прогрессирующего рака предстательной железы агонистами ГнРГ наблюдались случаи обструкции мочеточника и/или сдавления спинного мозга, которые могут способствовать параличу с летальными осложнениями или без таковых.
Пациенты с метастатическими поражениями позвоночника и/или с обструкцией мочевыводящих путей в течение первых нескольких нед терапии должны находиться под тщательным наблюдением. В случае спинальной компрессии или обструкции мочеточника следует назначать стандартное лечение.
Лабораторные исследования.
Клинический ответ лейпрорелина следует контролировать путем периодического измерения концентрации сывороточного тестостерона и ПСА.
У большинства пациентов уровень тестостерона в течение 1-й нед вырос выше базового уровня, а затем к концу 2-й или 3-й нед снизился до базового уровня или ниже. Кастрационный уровень обычно достигался в течение 2-4 нед.
На протяжении всего периода лечения лейпрорелином по 7,5 мг поддерживался кастрационный уровень тестостерона. Ни у одного из пациентов повышения уровня выше кастрационного не наблюдалось.
В целом на протяжении всего периода лечения лейпрорелином по 22,5 мг поддерживались кастрационные уровни.
После достижения кастрационных уровней при применении лейпрорелина по 30 мг у большинства (86/89) пациентов на протяжении всего исследования сохранялось подавленное состояние.
После достижения кастрационного уровня при применении лейпрорелина по 45 мг у 1 пациента (<1%) произошло превышение контрольного значения уровня тестостерона, при этом уровень тестостерона составил >50 нг/дл.
Качество результатов анализа на тестостерон зависят от его методологии. Для принятия правильных клинических и терапевтических решений желательно знать тип и точность методологии анализа.
Взаимодействие с ЛС и влияние лейпрорелина на результаты лабораторных исследований.
Применение лейпрорелина приводит к подавлению функции гипофизарно-гонадной системы. Результаты диагностических тестов гонадотропной и половой функций гипофиза, проводимых во время и после терапии лейпрорелином, могут меняться.
Гипергликемия и сахарный диабет.
У мужчин, принимающих агонисты ГнРГ, наблюдались гипергликемия и повышенный риск развития диабета. Гипергликемия у пациентов с диабетом может быть признаком развития сахарного диабета или ухудшения гликемического контроля. Уровень глюкозы в крови и/или HbA1c у пациентов, получающих агонисты ГнРГ, следует регулярно контролировать, применяя современные методы лечения гипергликемии или диабета.
Сердечно-сосудистые заболевания.
В связи с применением агонистов ГнРГ у мужчин сообщалось о повышенном риске развития инфаркта миокарда, внезапной сердечной смерти и инсульта. Упомянутый риск представляется низким, исходя из приведенного отношения рисков; при определении характера лечения пациентов с раком предстательной железы его следует тщательно оценивать наряду с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Пациентов, получающих агонисты ГнРГ, следует наблюдать на предмет проявления симптомов и признаков развития сердечно-сосудистого заболевания и лечить в соответствии с современной клинической практикой.
Влияние на интервал QT/QTc.
Антиандрогенная терапия может привести к удлинению интервала QT/QTc. Врачам следует решить, перевешивают или нет преимущества антиандрогенной терапии потенциальные риски у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью, частыми нарушениями электролитного баланса, а также у пациентов, принимающих ЛС, которые интервал QT удлиняют. Нарушения баланса электролитов следует устранять. Следует рассмотреть возможность периодического контроля электрокардиограммы и электролитов.
Судороги.
В пострегистрационный период у пациентов, получавших лейпрорелин, наблюдались судороги. Речь идет о пациентах с судорогами, эпилепсией, цереброваскулярными расстройствами, аномалиями или опухолями ЦНС в анамнезе, а также о пациентах, принимающих сопутствующие ЛС, вызывающие судороги, такие как бупропион и СИОЗС. Судороги фиксировались у пациентов и при отсутствии перечисленных выше состояний. Пациентов, получающих агонисты ГнРГ и испытывающих судороги, следует лечить в соответствии с современной клинической практикой.
Эмбриофетальная токсичность.
С учетом данных исследований на животных, а также специфики механизма действия при введении беременной женщине лейпрорелин может вызывать повреждение плода. В исследованиях развития и репродуктивности у животных после введения лейпрорелина самкам крыс в течение всей беременности у животных наблюдались серьезные аномалии плода. Беременных пациенток и женщин с репродуктивным потенциалом следует предупреждать о потенциальном риске для плода ( см Особые группы пациентов, «Фармакология»).
Доклиническая токсикология.
Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности. Двухгодичные исследования канцерогенности лейпрорелина проводились на крысах и мышах. У крыс при п/к введении ДВ в высоких суточных дозах (от 0,6 до 4 мг/кг) отмечено дозозависимое увеличение частоты доброкачественной гиперплазии гипофиза и доброкачественных аденом гипофиза через 24 мес. У самок отмечался значительный, хотя и не зависящее от дозы рост числа случаев аденом островковых клеток поджелудочной железы, у самцов - аденом интерстициальных клеток яичек (наибольшая частота встречаемости - в группе с низкой дозой). У мышей ни опухолей, ни аномалий гипофиза от применения лейпрорелина по 60 мг/кг в течение 2 лет не наблюдалось. Пациентам назначали лейпрорелин в течение 3 лет в дозах до 10 мг/сут, а также в течение 2 лет в дозах до 20 мг/сут без очевидных нарушений функции гипофиза. Исследований канцерогенности лейпрорелина не проводилось.
Исследования мутагенности лейпрорелина проводились на бактериях и на млекопитающих; лейпрорелина в дозе 7,5 мг - на бактериях. В ходе исследований никаких доказательств мутагенного потенциала получено не было.
Особые группы пациентов.
Бесплодие у мужчин. В силу специфики механизма действия лейпрорелин может снижать фертильность у мужчин с репродуктивным потенциалом см «Фармакология»).
Применение у детей. Безопасность и эффективность лейпрорелина при применении его у детей не доказана.
Применение у пожилых пациентов. Большинство участвовавших в клинических испытаниях пациентов (примерно 70%) были в возрасте ≥70 лет. К участию в клинических испытаниях лейпрорелина молодых взрослых пациентов привлекалось недостаточно для того, чтобы определить, отличаются ли эффекты лейпрорелина у пациентов в возрасте ≥65 лет от его эффектов у молодых взрослых пациентов.
Contraindications of the components
Противопоказания Leuprorelin.
Гиперчувствительность.Пациентам с доказанной гиперчувствительностью к самому лейпрорелину или любому из его компонентов применение противопоказано. В публикациях описываются анафилактические реакции на синтетический ГнРГ или аналоги агонистов ГнРГ.
Side effects of the components
Побочные эффекты Leuprorelin.
Следующие серьезные побочные действия описаны в разделе «Меры предосторожности»:- обострение опухолевого заболевания;
- гипергликемия и сахарный диабет;
- сердечно-сосудистое заболевание;
- влияние на интервал QT/QTc;
- судороги.
Опыт клинических исследований.
Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях. Частоту наблюдаемых при клинических исследованиях одного ЛС нежелательных побочных реакций нельзя напрямую сравнивать с частотой таких реакций при клинических исследованиях другого ЛС. Такая частота может не отражать частоту побочных реакций в клинической практике.
Безопасность лейпрорелина оценивалась в ходе клинических испытаний с участием пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы. Кроме того, безопасность лейпрорелина в дозе 7,5 мг оценивалась у 8 хирургически кастрированных самцов. Лейпрорелин, как и другие аналоги ГнРГ, в течение первых 1-2 нед лечения вызывал временное повышение в сыворотке крови концентрации тестостерона. Таким образом, у пациентов с метастазами в позвоночник и/или обструкцией мочевыводящих путей или гематурией возможны жалобы на обострение признаков и симптомов заболевания в течение первых недель лечения. Усугубление указанных состояний может привести к неврологическим проблемам, таким как слабость и/или парестезия нижних конечностей или ухудшение симптомов нарушения мочеиспускания ( см «Меры предосторожности»).
В ходе клинических испытаний выбор мест инъекций тщательно контролировался. Краткие сведения о зарегистрированных побочных реакциях в месте инъекции представлены в таблице 6.
Таблица 6.
Зарегистрированные побочные реакции в месте инъекции.
| Лейпрорелин | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг |
| Идентификатор исследования | AGL9904 | AGL9909 | AGL0001 | AGL0205 |
| Количество пациентов | 120 | 117 | 90 | 111 |
| Терапия | 1 инъекция каждый месяц до 6 мес | 1 инъекция каждые 3 мес до 6 мес | 1 инъекция каждые 4 мес до 8 мес | 1 инъекция каждые 6 мес до 12 мес |
| Количество инъекций | 716 | 230 | 175 | 217 |
| Кратковременное жжение/покалывание | 248 (34,6%) инъекций; 84% из них охарактеризованы как легкие | 50 (21,7%) инъекций; 86% из них охарактеризованы как легкие | 35 (20%) инъекций; 100% из них охарактеризованы как легкие3 | 35 (16%) инъекций; 91,4% из них охарактеризованы как легкие |
| Болевое ощущение (обычно кратковременное и слабое) | 4,3% инъекций (18,3% пациентов) | 3,5% инъекций (6,0% пациентов) | 2,3% инъекций2 (3,3% пациентов) | 4,6% инъекций4 |
| Эритема (обычно кратковременная и легкая) | 2,6% инъекций (12,5% пациентов) | 0,9% инъекций1 (1,7% пациентов) | 1,1% инъекций (2,2% пациентов) | - |
| Синяки (легкие) | 2,5% инъекций (11,7% пациентов) | 1,7% инъекций (3,4% пациентов) | - | 2,3% инъекций5 |
| Зуд | 1,4% инъекций (9,2% пациентов) | 0,4% инъекций (0,9% пациентов) | - | - |
| Уплотнение | 0,4% инъекций (2,5% пациентов) | - | - | - |
| Образование язв | 0,1% инъекций (>0,8% пациентов) | - | - | - |
1После 2 инъекций лейпрорелина по 22,5 мг зафиксирована эритема. В одном отчете эритема, охарактеризованная как легкая, в течение 7 дней прошла. В другом отчете эритема, охарактеризованная как умеренная, прошла в течение 15 дней. Ни у одного из пациентов при многократном введении препарата эритемы не наблюдалось.
2Единственная реакция, охарактеризованная как умеренная боль, прошла в течение двух минут, а все три реакции легкой боли прошли в течение нескольких дней после инъекции лейпрорелина по 30 мг.
4После инъекции лейпрорелина по 30 мг 3 реакции жжения/покалывания из 35 характеризовались как умеренные.
3В 9 из 10 (90%) случаев преходящая боль была легкой по интенсивности, а в 1 из 10 (10%) случаев - умеренной по интенсивности после инъекции лейпрорелина по 45 мг.
5Легкие синяки зафиксированы после 5 (2,3%) инъекций, а умеренные - после 2 (<1%) инъекций лейпрорелина по 45 мг.
Указанные локальные побочные реакции с течением времени не повторялись. Ни один пациент из-за неблагоприятной реакции в месте инъекции терапию не прекратил.
Следующие потенциальные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции наблюдались во время клинических испытаний лейпрорелина и были зафиксированы у >2% пациентов (таблица 7). Реакции, не связанные с приемом, не указывались.
Таблица 7.
Краткое описание возможных или вероятно взаимосвязанных системных побочных реакций, зафиксированных у >2% пациентов, которым вводили лейпрорелин.
| Лейпрорелин | 7,5 мг | 7,5 мг | 22,5 мг | 30 мг | 45 мг | |
| Идентификатор исследования | AGL9904 | AGL9802 | AGL9909 | AGL0001 | AGL0205 | |
| Количество пациентов | 120 | 8 | 117 | 90 | 111 | |
| Терапия | 1 инъекция каждый мес до 6 мес | 1 инъекция (пациентам после хирургической кастрации) | 1 инъекция каждые 3 мес до 6 мес | 1 инъекция каждые 4 мес до 8 мес | 1 инъекция каждые 6 мес до 12 мес | |
| Система организма | Неблагоприятная побочная реакция | Число (в процентах) | ||||
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Чувство общего недомогания и патологическая усталость | 21 (17,5%) | - | 7 (6,0%) | 12 (13,3%) | 13 (11,7%) |
| Слабость | - | - | - | - | 4 (3,6%) | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головокружение | 4 (3,3%) | - | - | 4 (4,4%) | - |
| Нарушения со стороны сосудов | Приливы жара/потливость | 68 (56,7%)1 | 2 (25,0%)1 | 66 (56,4%)1 | 66 (73,3%)1 | 64 (57,7%)1 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Частое мочеиспускание | - | - | 3 (2,6%) | 2 (2,2%) | - |
| Ночная полиурия | - | - | - | 2 (2,2%) | - | |
| Желудочно-кишечные нарушения | Тошнота | - | - | 4 (3,4%) | 2 (2,2%) | - |
| Гастроэнтерит/колит | 3 (2,5%) | - | - | - | - | |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Зуд | - | - | 3 (2,6%) | - | - |
| Влажность рук | - | - | - | 4 (4,4%)1 | - | |
| Ночные потоотделения | - | - | - | 3 (3,3%)1 | 3 (2,7%)1 | |
| Алопеция | - | - | - | 2 (2,2%) | - | |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Артралгия | - | - | 4 (3,4%) | - | - |
| Мышечная боль | - | - | - | 2 (2,2%) | 5 (4,5%) | |
| Боль в конечности | - | - | - | - | 3 (2,7%) | |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Атрофия яичек | 6 (5,0%)1 | - | - | 4 (4,4%)1 | 8 (7,2%)1 |
| Гинекомастия | - | - | - | 2 (2,2%)1 | 4 (3,6%)1 | |
| Боль в яичках | - | - | - | 2 (2,2%) | - | |
| Психические расстройства | Снижение либидо | - | - | - | 3 (3,3%)1 | - |
1Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.
В популяции получавших лейпрорелин по 7,5 мг, у 70 пациентов зафиксировано в общей сложности 86 побочных реакций в виде приливов жара/потливости. Из них 71 реакция (83%) была легкой, 14 реакций (16%) - умеренными, 1 реакция (1%) - тяжелая.
В популяции получавших лейпрорелин по 22,5 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 84 побочные реакцие в виде приливов жара/потливости. Из них 73 реакции (87%) были легкими, 11 (13%) - умеренными; ни одна не была тяжелой.
В популяции получавших лейпрорелин по 30 мг, у 66 зафиксировано в общей сложности 75 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 57 реакций (76%) были легкими, 16 (21%) - умеренными, 2 (3%) - тяжелыми.
В популяции получавших лейпрорелин по 45 мг, у 64 зафиксировано в общей сложности 89 побочных реакций в виде приливов жара. Из них 62 реакции (70%) были легкими, 27 (30%) - умеренными, ни одна не была тяжелой.
Кроме того, у <2% получавших в ходе клинических исследований лейпрорелин зафиксированы следующие возможные или вероятно взаимосвязанные системные побочные реакции.
Таблица 8.
| Система организма | Неблагоприятные побочные реакции |
| Общие нарушения и реакции в месте введения | Потливость. Бессонница. Обмороки. Озноб. Слабость. Летаргия |
| Желудочно-кишечные нарушения | Метеоризм, запор, диспепсия |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Снижение количества эритроцитов, гематокрита и гемоглобина |
| Нарушения метаболизма и питания | Увеличение веса |
| Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани | Тремор, боль в спине, боль в суставах, атрофия мышц, боль в конечностях |
| Нарушения со стороны нервной системы | Нарушение обоняния и вкуса, депрессия, головокружение |
| Психические расстройства | Бессонница, депрессия, потеря либидо1 |
| Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей | Затрудненное мочеиспускание. Боль при мочеиспускании. Скудное мочеиспускание. Спазм мочевого пузыря. Кровь в моче. Задержка мочи. Сильные позывы к мочеиспусканию. Недержание мочи. Никтурия. Усиленная никтурия |
| Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез | Болезненность/боль в яичках. Импотенция1. Снижение либидо1. Гинекомастия1. Болезненность/чувствительность молочных желез1. Атрофия яичек1. Эректильная дисфункция. Расстройство полового члена1. Уменьшение размера полового члена |
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Алопеция, липкость кожи, ночная потливость1, повышенное потоотделение1 |
| Сосудистые нарушения | Гипертония, гипотония |
1Ожидаемые фармакологические последствия подавления тестостерона.
Изменения плотности костей.
В медицинских публикациях сообщалось о снижении плотности костной ткани у мужчин, перенесших орхиэктомию или получавших лечение аналогами агонистов ГнРГ. Можно ожидать, что длительные периоды медицинской кастрации у мужчин окажут влияние на плотность костей.
Опыт пострегистрационного применения.
В ходе пострегистрационного применения лейпрорелина выявлены следующие неблагоприятные побочные реакции. Поскольку сведения о таких реакциях сообщает категория пациентов неизвестного размера, то достоверно оценить частоту их проявлений или привязать их к воздействию ДВ не всегда возможно.
Гипофизарная апоплексия. В ходе пострегистрационного наблюдения после введения агонистов ГнРГ фиксировались редкие случаи гипофизарной апоплексии (клинический синдром, являющийся следствием инфаркта гипофиза). В большинстве случаев диагностировалась аденома гипофиза, причем большинство случаев гипофизарной апоплексии произошло в течение 2 нед, а некоторые - в течение 1 часа после приема 1-й дозы. В указанных случаях гипофизарная апоплексия проявляется внезапной головной болью. Рвотой. Изменениями зрения. Офтальмоплегией. Изменением психического состояния. А иногда и сердечно-сосудистой недостаточностью. Требуется немедленная медицинская помощь.
Нервная система. Судороги.
Дыхательная система. Интерстициальное поражение легких.