Active ingredients
- Ivabradine (5.39 мг)
Pharmacological Group
ATX code
C01EB17 Ивабрадин.
Used in the treatment of
Composition
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 5 мг | 1 табл. |
| активное вещество: | |
| ивабрадина гидрохлорид | 5,39 мг |
| (соответствует 5 мг основания) | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 63,91 мг; магния стеарат - 0,5 мг; крахмал кукурузный - 20 мг; мальтодекстрин - 10 мг; кремния диоксид коллоидный безводный - 0,2 мг | |
| оболочка: глицерол - 0,0874 мг, гипромеллоза - 1,45276 мг, краситель железа оксид желтый (E172) - 0,01457 мг, краситель железа оксид красный (E172) - 0,00485 мг, макрогол 6000 - 0,09276 мг, магния стеарат - 0,0874 мг, титана диоксид (Е171) - 0,26026 мг |
| Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 7,5 мг | |
| 8,085 мг | |
| (соответствует 7,5 мг основания) | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 61,215 мг; магния стеарат - 0,5 мг; крахмал кукурузный - 20 мг; мальтодекстрин - 10 мг; кремния диоксид коллоидный безводный - 0,2 мг | |
Description of the dosage form
Таблетки 5 мг. Овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с насечками с двух боковых сторон и гравировкой - на одной стороне - ;, на другой - цифра 5.
Таблетки 7,5 мг. Треугольные, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой - на одной стороне - ;, на другой - цифра 7,5.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг. По 14 таблеток в блистере (ПВХ/Ал). По 1, 2 и 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению вложены в пачку картонную.
Таблетки 7,5 мг. Треугольные, покрытые пленочной оболочкой оранжево-розового цвета, с гравировкой - на одной стороне - ;, на другой - цифра 7,5.
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 5 мг и 7,5 мг. По 14 таблеток в блистере (ПВХ/Ал). По 1, 2 и 4 блистера с инструкцией по медицинскому применению вложены в пачку картонную.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Антиангинальное, противоишемическое.
Антиангинальное, противоишемическое.
Pharmacodynamics
Ивабрадин - препарат, замедляющий ритм сердца, механизм действия которого заключается в селективном и специфическом ингибировании If-каналов синусового узла, контролирующих спонтанную диастолическую деполяризацию в синусовом узле и регулирующих ЧСС. Ивабрадин оказывает селективное воздействие на синусовый узел, не влияя на время проведения импульсов по внутрипредсердным, предсердно-желудочковым и внутрижелудочковым проводящим путям, а также на сократительную способность миокарда и реполяризацию желудочков.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля ( см «Побочные действия»).
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС <40 уд./мин) ( см «Побочные действия»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24.
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).
Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.
У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализация по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается в первую очередь за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.
Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.
Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.
На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.
У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.
Ивабрадин также может взаимодействовать с Ih-каналами сетчатки глаза, сходными с If-каналами сердца, участвующими в возникновении временного изменения системы зрительного восприятия за счет изменения реакции сетчатки на яркие световые стимулы.
При провоцирующих обстоятельствах (например, быстрая смена яркости в области зрительного поля) частичное ингибирование Ih-каналов ивабрадином вызывает феномен изменения световосприятия (фотопсия). Для фотопсии характерно преходящее изменение яркости в ограниченной области зрительного поля ( см «Побочные действия»).
Основной фармакологической особенностью ивабрадина является способность дозозависимого урежения ЧСС. Анализ зависимости величины урежения ЧСС от дозы препарата проводился при постепенном увеличении дозы ивабрадина до 20 мг 2 раза в сутки и выявил тенденцию к достижению эффекта плато (отсутствие нарастания терапевтического эффекта при дальнейшем увеличении дозы), что снижает риск развития выраженной брадикардии (ЧСС <40 уд./мин) ( см «Побочные действия»).
При назначении препарата в рекомендуемых дозах степень урежения ЧСС зависит от ее исходной величины и составляет примерно 10-15 уд./мин в покое и при физической нагрузке. В результате снижается работа сердца и уменьшается потребность миокарда в кислороде.
Ивабрадин не влияет на внутрисердечную проводимость, сократительную способность миокарда (не вызывает отрицательный инотропный эффект) и процесс реполяризации желудочков сердца. В клинических электрофизиологических исследованиях ивабрадин не оказывал влияния на время проведения импульсов по предсердно-желудочковым или внутрижелудочковым проводящим путям, а также на скорректированные интервалы QT.
В исследованиях с участием пациентов с дисфункцией левого желудочка (фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) 30-45%) было показано, что ивабрадин не влияет на сократительную способность миокарда.
Установлено, что ивабрадин в дозе 5 мг 2 раза в сутки улучшал показатели нагрузочных проб уже через 3-4 нед терапии. Эффективность была подтверждена и для дозы 7,5 мг 2 раза в сутки. В частности, дополнительный эффект при увеличении дозы с 5 до 7,5 мг 2 раза в сутки был установлен в сравнительном исследовании с атенололом. Время выполнения физической нагрузки увеличилось примерно на 1 мин через 1 мес применения ивабрадина в дозе 5 мг 2 раза в сутки, при этом после дополнительного 3-месячного курса приема ивабрадина в дозе 7,5 мг 2 раза в сутки внутрь отмечен дальнейший прирост этого показателя на 25 с. Антиангинальная и антиишемическая активность ивабрадина подтверждалась и для пациентов в возрасте 65 лет и старше. Эффективность ивабрадина при применении в дозах 5 и 7,5 мг 2 раза в сутки отмечалась в отношении всех показателей нагрузочных проб (общая продолжительность физической нагрузки, время до лимитирующего приступа стенокардии, время до начала развития приступа стенокардии и время до развития депрессии сегмента ST на 1 мм), а также сопровождалась уменьшением частоты развития приступов стенокардии примерно на 70%. Применение ивабрадина 2 раза в сутки обеспечивало постоянную терапевтическую эффективность в течение 24.
У пациентов, принимавших ивабрадин, показана дополнительная эффективность ивабрадина в отношении всех показателей нагрузочных проб при добавлении к максимальной дозе атенолола (50 мг) на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь).
Не показано улучшение показателей эффективности ивабрадина при добавлении к максимальной дозе амлодипина на спаде терапевтической активности (через 12 ч после приема внутрь), в то время как на максимуме активности (через 3-4 ч после приема внутрь) дополнительная эффективность ивабрадина была доказана.
В исследованиях клинической эффективности препарата эффекты ивабрадина полностью сохранялись на протяжении 3- и 4-месячных периодов лечения. Во время лечения признаки развития толерантности (снижения эффективности) отсутствовали, а после прекращения лечения синдрома отмены не отмечалось. Антиангинальные и антиишемические эффекты ивабрадина были связаны с дозозависимым урежением ЧСС, а также со значительным уменьшением рабочего произведения (ЧСС × сАД), причем как в покое, так и при физической нагрузке. Влияние на показатели АД и ОПСС было незначительным и клинически незначимым.
Устойчивое урежение ЧСС было отмечено у пациентов, принимающих ивабрадин как минимум в течение 1 года. Влияния на углеводный обмен и липидный профиль при этом не наблюдалось.
У пациентов с сахарным диабетом показатели эффективности и безопасности ивабрадина были сходными с таковыми в общей популяции пациентов.
Не выявлено различий между группами пациентов, принимавших ивабрадин на фоне стандартной терапии, и у пациентов со стабильной стенокардией и дисфункцией левого желудочка (ФВЛЖ <40%), 86,9% которых получали бета-адреноблокаторы, и плацебо, по суммарной частоте летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализации по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения хронической сердечной недостаточности (ХСН) и в подгруппе пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ЧСС не менее 70 уд./мин показано снижение частоты госпитализаций по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда на 36% и частоты реваскуляризации на 30%.
У пациентов со стенокардией напряжения на фоне приема ивабрадина отмечено снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний, госпитализация по поводу острого инфаркта миокарда, госпитализация по поводу возникновения новых случаев сердечной недостаточности или усиления симптомов течения ХСН) на 24%. Отмеченное терапевтическое преимущество достигается в первую очередь за счет снижения частоты госпитализации по поводу острого инфаркта миокарда на 42%.
Снижение частоты госпитализации по поводу фатального и нефатального инфаркта миокарда у пациентов с ЧСС более 70 уд./мин еще более значимо и достигает 73%. В целом отмечена хорошая переносимость и безопасность препарата.
На фоне применения ивабрадина у пациентов с ХСН II-IV функционального класса по классификации NYHA с ФВЛЖ менее 35% показано клинически и статистически значимое снижение относительного риска наступления осложнений (частота летальных исходов от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН) на 18%. Абсолютное снижение риска составило 4,2%. Выраженный терапевтический эффект наблюдался через 3 мес от начала терапии.
Снижение смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и снижение частоты госпитализаций в связи с усилением симптомов течения ХСН наблюдалось независимо от возраста, пола, функционального класса ХСН, применения бета-адреноблокаторов, ишемической или неишемической этиологии ХСН, наличия сахарного диабета или артериальной гипертензии в анамнезе.
Пациенты с симптомами ХСН с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин получали стандартную терапию, включающую применение бета-адреноблокаторов (89%), ингибиторов АПФ и/или ангиотензина II рецепторов антагонистов (91%), диуретиков (83%) и антагонистов альдостерона (60%).
Показано, что применение ивабрадина в течение 1 года может предотвратить один летальный исход или одну госпитализацию в связи с сердечно-сосудистым заболеванием на каждые 26 пациентов, принимающих препарат.
На фоне применения ивабрадина показано улучшение функционального класса ХСН по классификации NYHA.
У пациентов с ЧСС 80 уд./мин отмечено снижение ЧСС в среднем на 15 уд./мин.
Pharmacokinetics
Ивабрадин представляет собой S-энантиомер, с отсутствием биоконверсии по данным исследований in vivo >in vivo. Основным активным метаболитом препарата является N-десметилированное производное ивабрадина.
Абсорбция и биодоступность. Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. maxCmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи ( см «Способ применения и дозы»).
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Vss - около 100 л. maxCmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя ssCss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).
Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р4503А4 (изофермента сYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента сYP3A4.
Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту сYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента сYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Выведение. 1/2T1/2 ивабрадина составляет в среднем 2 ч (70-75% AUC), эффективный T1/2 - 11 Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность и нелинейность. Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют ( см «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 ( см «Противопоказания», «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Абсорбция и биодоступность. Ивабрадин быстро и практически полностью всасывается в ЖКТ после приема внутрь. maxCmax в плазме крови достигается примерно через 1 ч после приема внутрь натощак. Биодоступность составляет приблизительно 40%, что обусловлено эффектом первого прохождения через печень.
Прием пищи увеличивает время абсорбции приблизительно на 1 ч и увеличивает концентрацию в плазме крови с 20 до 30%. Для уменьшения вариабельности концентрации препарат рекомендуется принимать одновременно с приемом пищи ( см «Способ применения и дозы»).
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 70%. Vss - около 100 л. maxCmax в плазме крови после длительного применения в рекомендуемой дозе по 5 мг 2 раза в сутки составляет приблизительно 22 нг/мл (коэффициент вариации = 29%). Средняя ssCss в плазме крови составляет 10 нг/мл (коэффициент вариации = 38%).
Метаболизм. Ивабрадин в значительной степени метаболизируется в печени и кишечнике путем окисления с участием только цитохрома Р4503А4 (изофермента сYP3A4). Основным активным метаболитом является N-десметилированное производное (S 18982), доля которого составляет 40% дозы концентрации ивабрадина. Метаболизм активного метаболита ивабрадина также происходит в присутствии изофермента сYP3A4.
Ивабрадин обладает малым сродством к изоферменту сYP3A4, не индуцирует и не ингибирует его. В связи с этим маловероятно, что ивабрадин влияет на метаболизм или концентрацию субстратов изофермента сYP3A4 в плазме крови. С другой стороны, одновременное применение мощных ингибиторов или индукторов цитохрома Р450 может значительно влиять на концентрацию ивабрадина в плазме крови ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Выведение. 1/2T1/2 ивабрадина составляет в среднем 2 ч (70-75% AUC), эффективный T1/2 - 11 Общий клиренс - примерно 400 мл/мин, почечный - примерно 70 мл/мин. Выведение метаболитов происходит с одинаковой скоростью через почки и кишечник. Около 4% принятой дозы выводится почками в неизмененном виде.
Линейность и нелинейность. Фармакокинетика ивабрадина является линейной в диапазоне доз от 0,5 до 24 мг.
Особые группы пациентов.
Пациенты пожилого и старческого возраста. Фармакокинетические показатели (AUC и сmax) существенно не различаются в группах пациентов 65 лет и старше, 75 лет и старше и общей популяции пациентов ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции почек. Влияние почечной недостаточности (Cl креатинина от 15 до 60 мл/мин) на кинетику ивабрадина минимально, лишь около 20% ивабрадина и его активного метаболита S 18982 выводится почками ( см «Способ применения и дозы»).
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC свободного ивабрадина и его активного метаболита на 20% больше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Данные о применении ивабрадина у пациентов с умеренной (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью ограничены и не позволяют сделать вывод об особенностях фармакокинетики препарата у данной группы пациентов. Данные о применении ивабрадина у больных с тяжелой (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточностью на данный момент отсутствуют ( см «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»).
Взаимосвязь между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Анализ взаимосвязи между фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами позволил установить, что урежение ЧСС находится в прямой пропорциональной зависимости от увеличения концентрации ивабрадина и активного метаболита S 18982 в плазме крови при приеме в дозах до 15-20 мг 2 раза в сутки. При более высоких дозах препарата замедление сердечного ритма не имеет пропорциональной зависимости от концентрации ивабрадина в плазме крови и характеризуется тенденцией к достижению плато. Высокие концентрации ивабрадина, которых можно достичь при комбинации препарата с мощными ингибиторами изофермента сYP3A4, могут приводить к выраженному урежению ЧСС, однако этот риск ниже при комбинации с умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 ( см «Противопоказания», «Взаимодействие» и «Особые указания»).
Indications for use
Cтабильная стенокардия (терапия стабильной стенокардии у пациентов с нормальным синусовым ритмом:
- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
- в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора).
ХСН. Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов ХСН) у пациентов с ХСН, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.
- при непереносимости или наличии противопоказаний к применению бета-адреноблокаторов;
- в комбинации с бета-адреноблокаторами при неадекватном контроле стабильной стенокардии на фоне оптимальной дозы бета-адреноблокатора).
ХСН. Для снижения частоты развития сердечно-сосудистых осложнений (смертность от сердечно-сосудистых заболеваний и госпитализации в связи с усилением симптомов ХСН) у пациентов с ХСН, с синусовым ритмом и ЧСС не менее 70 уд./мин.
Contraindications
Повышенная чувствительность к ивабрадину или любому из вспомогательных веществ препарата;
Брадикардия (ЧСС в покое <60 уд./мин (до начала лечения);
Кардиогенный шок;
Острый инфаркт миокарда;
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм и дАД <50 мм );
Тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Синдром слабости синусового узла;
Синоатриальная блокада;
Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
Наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
Нестабильная стенокардия;
AV-блокада III степени;
Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P4503А4. Такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол. Итраконазол). Антибиотиками группы макролидов (кларитромицин. Эритромицин для приема внутрь. Джозамицин. Телитромицин). Ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир. Ритонавир) и нефазодон ( см «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»);
Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью. Умеренно выраженная печеночная недостаточность (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <15 мл/мин). Врожденное удлинение интервала QT ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием ЛС. Удлиняющих интервал QT. Одновременный прием умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов цитохрома сYP3A4 и грейпфрутового сока. AV-блокада II степени. Недавно перенесенный инсульт. Пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa). Артериальная гипотензия. ХСН IV функционального класса по классификации NYHA. Одновременное применение с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК). Урежающими ЧСС. Такими как верапамил или дилтиазем. Одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками ( см «Взаимодействие»).
Брадикардия (ЧСС в покое <60 уд./мин (до начала лечения);
Кардиогенный шок;
Острый инфаркт миокарда;
Тяжелая артериальная гипотензия (сАД <90 мм и дАД <50 мм );
Тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
Синдром слабости синусового узла;
Синоатриальная блокада;
Нестабильная или острая сердечная недостаточность;
Наличие искусственного водителя ритма, работающего в режиме постоянной стимуляции;
Нестабильная стенокардия;
AV-блокада III степени;
Одновременное применение с сильными ингибиторами изоферментов системы цитохрома P4503А4. Такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол. Итраконазол). Антибиотиками группы макролидов (кларитромицин. Эритромицин для приема внутрь. Джозамицин. Телитромицин). Ингибиторами ВИЧ-протеазы (нелфинавир. Ритонавир) и нефазодон ( см «Фармакокинетика» и «Взаимодействие»);
Беременность, период грудного вскармливания и применение у женщин репродуктивного возраста, не соблюдающих надежные меры контрацепции ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения препарата в данной возрастной группе не изучалась);
Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
С осторожностью. Умеренно выраженная печеночная недостаточность (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина <15 мл/мин). Врожденное удлинение интервала QT ( см «Взаимодействие»). Одновременный прием ЛС. Удлиняющих интервал QT. Одновременный прием умеренных ингибиторов и индукторов изоферментов цитохрома сYP3A4 и грейпфрутового сока. AV-блокада II степени. Недавно перенесенный инсульт. Пигментная дегенерация сетчатки глаза (retinitis pigmentosa). Артериальная гипотензия. ХСН IV функционального класса по классификации NYHA. Одновременное применение с блокаторами медленных кальциевых каналов (БМКК). Урежающими ЧСС. Такими как верапамил или дилтиазем. Одновременное применение с некалийсберегающими диуретиками ( см «Взаимодействие»).
Use during pregnancy and lactation
Препарат Кораксан противопоказан для применения при беременности.
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.
В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Период лактации.
Применение препарата Кораксан в период кормления грудью противопоказано.
В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком.
Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.
Женщины репродуктивного возраста.
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан ( см «Противопоказания»).
В настоящий момент имеется недостаточное количество данных о применении препарата во время беременности.
В доклинических исследованиях ивабрадина выявлено эмбриотоксическое и тератогенное действие.
Период лактации.
Применение препарата Кораксан в период кормления грудью противопоказано.
В исследованиях на животных показано, что ивабрадин выводится с грудным молоком.
Женщины, нуждающиеся в лечении препаратами, содержащими ивабрадин, должны прекратить грудное вскармливание.
Женщины репродуктивного возраста.
Женщины репродуктивного возраста должны соблюдать надежные меры контрацепции в период лечения препаратом Кораксан ( см «Противопоказания»).
Method of drug use and dosage
Внутрь, 2 раза в сутки, утром и вечером во время приема пищи ( см «Фармакокинетика»).
Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки).
В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан (например, до 2,5 мг - по 1/2 табл. 5 мг 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить ( см «Особые указания»).
ХСН. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки).
После 2 нед применения суточная доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.
Если у пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.
Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить ( см «Особые указания»).
Применение у пациентов старше 75 лет. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза - 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.
Нарушение функции почек. Пациентам с сl креатинина более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки) ( см «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан у пациентов с сl креатинина менее 15 мл/мин препарат следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим доз. Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки) ( см «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Кораксан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) ( см «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Стабильная стенокардия. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки).
В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед применения суточная доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки). Если на фоне терапии препаратом Кораксан ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у больного возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или выраженное снижение АД), необходимо уменьшить дозу препарата Кораксан (например, до 2,5 мг - по 1/2 табл. 5 мг 2 раза в сутки). Если при снижении дозы препарата Кораксан ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы выраженной брадикардии, то прием препарата следует прекратить ( см «Особые указания»).
ХСН. Рекомендуемая начальная доза - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки).
После 2 нед применения суточная доза препарата Кораксан может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки), если ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин. В случае если ЧСС стабильно не более 50 уд./мин или в случае проявления симптомов брадикардии, таких как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия, доза может быть уменьшена до 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки.
Если значение ЧСС находится в диапазоне от 50 до 60 уд./мин, рекомендуется применять препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки.
Если в процессе применения препарата ЧСС в состоянии покоя стабильно менее 50 уд./мин или если у пациента отмечаются симптомы брадикардии, для пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 5 мг 2 раза в сутки или 7,5 мг 2 раза в сутки, доза препарата должна быть снижена.
Если у пациентов, получающих препарат Кораксан в дозе 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки или 5 мг 2 раза в сутки, ЧСС в состоянии покоя стабильно более 60 уд./мин, доза препарата может быть увеличена.
Если ЧСС не более 50 уд./мин или у пациента сохраняются симптомы брадикардии, применение препарата следует прекратить ( см «Особые указания»).
Применение у пациентов старше 75 лет. Для пациентов в возрасте 75 лет и старше рекомендуемая начальная доза - 2,5 мг (по 1/2 табл. 5 мг) 2 раза в сутки. В дальнейшем возможно увеличение дозы препарата.
Нарушение функции почек. Пациентам с сl креатинина более 15 мл/мин рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки) ( см «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).
Из-за недостатка клинических данных по применению препарата Кораксан у пациентов с сl креатинина менее 15 мл/мин препарат следует применять с осторожностью.
Нарушение функции печени. Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности (до 7 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуется обычный режим доз. Рекомендуемая начальная доза препарата Кораксан - 10 мг/сут (по 1 табл. 5 мг 2 раза в сутки) ( см «Фармакокинетика»). В зависимости от терапевтического эффекта, через 3-4 нед применения доза препарата может быть увеличена до 15 мг (по 1 табл. 7,5 мг 2 раза в сутки).
Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Кораксан противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку применение препарата у таких пациентов не изучалось (можно ожидать существенного увеличения концентрации препарата в плазме крови) ( см «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).
Side effects
Применение препарата изучалось в исследованиях с участием почти 14000 пациентов. Наиболее часто побочные эффекты ивабрадина носили дозозависимый характер и были связаны с механизмом действия препарата.
Перечень нежелательных реакций.
Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Со стороны органов чувств. Очень часто - изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения. Часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго; неуточненной частоты - диплопия, нарушение зрения.
Со стороны ССС. Часто - брадикардия (3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0,5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин); AV блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла; неуточненной частоты - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - тошнота, запор, диарея.
Со стороны ЦНС. Часто - головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно, связанное с брадикардией; неуточненной частоты - обморок, возможно связанный с брадикардией.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто - одышка.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.
Лабораторные и инструментальные показатели. Нечасто - гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки. Неуточненной частоты - кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница.
Общие расстройства и симптомы. Неуточненной частоты - астения; повышенная утомляемость, недомогание, возможно, связанные с брадикардией.
Перечень нежелательных реакций.
Частота побочных реакций, которые были отмечены в клинических исследованиях, приведена в виде следующей градации: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).
Со стороны органов чувств. Очень часто - изменение световосприятия (фотопсия) отмечалось у 14,5% пациентов и описывалось как преходящее изменение яркости в ограниченной зоне зрительного поля. Как правило, подобные явления провоцировались резким изменением интенсивности освещения в зоне зрительного поля. В основном, фотопсия появлялась в первые 2 мес лечения с последующим повторением. Выраженность фотопсии, как правило, была слабой или умеренной. Появление фотопсии прекращалось на фоне продолжения терапии (77,5% случаев) или после ее завершения. Менее чем у 1% пациентов появление фотопсии явилось причиной отказа от лечения. Часто - нечеткость зрения; нечасто - вертиго; неуточненной частоты - диплопия, нарушение зрения.
Со стороны ССС. Часто - брадикардия (3,3% пациентов, особенно в первые 2-3 мес терапии, у 0,5% пациентов развивалась выраженная брадикардия с ЧСС не более 40 уд./мин); AV блокада I степени; желудочковая экстрасистолия, кратковременное повышение АД; нечасто - ощущение сердцебиения, наджелудочковая экстрасистолия; очень редко - фибрилляция предсердий, AV блокада II и III степени, синдром слабости синусового узла; неуточненной частоты - выраженное снижение АД, возможно, связанное с брадикардией.
Со стороны пищеварительной системы. Нечасто - тошнота, запор, диарея.
Со стороны ЦНС. Часто - головная боль, особенно в первый месяц терапии; головокружение, возможно, связанное с брадикардией; неуточненной частоты - обморок, возможно связанный с брадикардией.
Со стороны дыхательной системы. Нечасто - одышка.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: нечасто - спазмы мышц.
Лабораторные и инструментальные показатели. Нечасто - гиперурикемия, эозинофилия, повышение концентрации креатинина в плазме крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки. Неуточненной частоты - кожная сыпь, зуд, эритема, ангионевротический отек, крапивница.
Общие расстройства и симптомы. Неуточненной частоты - астения; повышенная утомляемость, недомогание, возможно, связанные с брадикардией.
Interaction
Нежелательные сочетания ЛС.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных ЛС, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ ( см «Особые указания»).
Сопутствующее применение с осторожностью. Некалийсберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Цитохром P4503A4 (изофермент сYP3A4). Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент сYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильные, умеренные и слабые ингибиторы) цитохрома сYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента сYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента сYP3A4 повышают, а индукторы изофермента сYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии ( см «Особые указания»).
Противопоказанные сочетания ЛС. Одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано ( см «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Нежелательные сочетания ЛС.
Умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин.
Данное применение не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Сочетания ЛС, требующие осторожности. Умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
Индукторы изофермента сYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими ЛС. Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих ЛС: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), производные дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.
Применение вышеперечисленных ЛС не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.
Другие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении. Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Антиаритмические средства, удлиняющие интервал QT (например, хинидин, дизопирамид, бепридил, соталол, ибутилид, амиодарон); ЛС, удлиняющие интервал QT, не относящиеся к антиаритмическим средствам (например, пимозид, зипразидон, сертиндол, мефлохин, галофантрин, пентамидин, цизаприд, эритромицин для в/в введения).
Следует избегать одновременного применения ивабрадина и указанных ЛС, поскольку урежение ЧСС может вызвать дополнительное удлинение интервала QT. При необходимости совместного назначения этих препаратов следует тщательно контролировать показатели ЭКГ ( см «Особые указания»).
Сопутствующее применение с осторожностью. Некалийсберегающие диуретики (диуретики группы тиазидов и «петлевые» диуретики): гипокалиемия может повысить риск развития аритмии. Поскольку ивабрадин может вызывать брадикардию, сочетание гипокалиемии и брадикардии является предрасполагающим фактором для развития тяжелой формы аритмии, особенно у пациентов с синдромом удлинения интервала QT, как врожденным, так и вызванным воздействием каких-либо веществ.
Цитохром P4503A4 (изофермент сYP3A4). Ивабрадин метаболизируется в печени с участием изоферментов системы цитохрома Р450 (изофермент сYP3A4) и является очень слабым ингибитором данного цитохрома. Ивабрадин не оказывает существенного влияния на метаболизм и концентрацию в плазме крови других субстратов (сильные, умеренные и слабые ингибиторы) цитохрома сYP3A4. В то же время, ингибиторы и индукторы изофермента сYP3A4 могут вступать во взаимодействие с ивабрадином и оказывать клинически значимое влияние на его метаболизм и фармакокинетические свойства. Было установлено, что ингибиторы изофермента сYP3A4 повышают, а индукторы изофермента сYP3A4 уменьшают плазменные концентрации ивабрадина.
Повышение концентрации ивабрадина в плазме крови может увеличивать риск развития выраженной брадикардии ( см «Особые указания»).
Противопоказанные сочетания ЛС. Одновременное применение ивабрадина с сильными ингибиторами изофермента сYP3A4, такими как противогрибковые средства группы азолов (кетоконазол, итраконазол), антибиотики группы макролидов (кларитромицин, эритромицин для приема внутрь, джозамицин, телитромицин), ингибиторы ВИЧ-протеазы (нелфинавир, ритонавир) и нефазодон противопоказано ( см «Противопоказания»). Сильные ингибиторы изофермента сYP3A4 - кетоконазол (200 мг 1 раз в сутки) или джозамицин (по 1 г 2 раза в сутки) повышают средние концентрации ивабрадина в плазме крови в 7-8 раз.
Нежелательные сочетания ЛС.
Умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Одновременное применение ивабрадина и дилтиазема или верапамила (средства, урежающие сердечный ритм) у здоровых добровольцев и пациентов сопровождалось увеличением AUC ивабрадина в 2-3 раза и дополнительным урежением ЧСС на 5 уд./мин.
Данное применение не рекомендуется ( см «Особые указания»).
Сочетания ЛС, требующие осторожности. Умеренные ингибиторы изофермента сYP3A4. Применение ивабрадина в комбинации с прочими умеренными ингибиторами изофермента сYP3A4 (например, флуконазолом) возможно при условии, что ЧСС в покое составляет более 60 уд./мин. Рекомендуемая начальная доза ивабрадина - по 2,5 мг 2 раза в сутки. Необходим контроль ЧСС.
Индукторы изофермента сYP3A4, такие как рифампицин, барбитураты, фенитоин и растительные средства, содержащие зверобой продырявленный, при совместном применении могут привести к снижению концентрации в крови и активности ивабрадина и потребовать подбора более высокой дозы ивабрадина. При совместном применении ивабрадина и препаратов, содержащих зверобой продырявленный, было отмечено двухкратное снижение AUC ивабрадина. В период терапии препаратом Кораксан следует по возможности избегать применения препаратов и продуктов, содержащих зверобой продырявленный.
Комбинированное применение с другими ЛС. Показано отсутствие клинически значимого влияния на фармакодинамику и фармакокинетику ивабрадина при одновременном применении следующих ЛС: ингибиторы протонной помпы (омепразол, лансопразол), ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (например, силденафил), ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы (например, симвастатин), блокаторы медленных кальциевых каналов (БМКК), производные дигидропиридинового ряда (например, амлодипин, лацидипин), дигоксин и варфарин. Показано, что ивабрадин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику симвастатина, амлодипина, лацидипина, фармакокинетику и фармакодинамику дигоксина, варфарина и на фармакодинамику ацетилсалициловой кислоты.
Ивабрадин применялся в комбинации с ингибиторами АПФ, антагонистами рецепторов ангиотензина II, бета-адреноблокаторами, диуретиками, антагонистами альдостерона, нитратами короткого и пролонгированного действия, ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, фибратами, ингибиторами протонной помпы, гипогликемическими средствами для приема внутрь, ацетилсалициловой кислотой и другими антиагрегантными средствами.
Применение вышеперечисленных ЛС не сопровождалось изменением профиля безопасности проводимой терапии.
Другие виды взаимодействия, требующие осторожности при совместном применении. Грейпфрутовый сок. На фоне приема грейпфрутового сока отмечалось повышение концентрации ивабрадина в крови в 2 раза. В период терапии препаратом Кораксан по возможности следует избегать употребления грейпфрутового сока.
Overdose
Симптомы. Передозировка препарата может приводить к выраженной и продолжительной брадикардии ( см «Побочные действия»).
Лечение. Симптоматическое, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.
Лечение. Симптоматическое, проводится в специализированных отделениях. В случае развития брадикардии в сочетании с нарушениями показателей гемодинамики показано симптоматическое лечение с в/в введением бета-адреномиметиков, таких как изопреналин. При необходимости возможна постановка искусственного водителя ритма.
Special instructions
Нарушения сердечного ритма.
Кораксан неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.
Применение у пациентов с брадикардией.
Кораксан противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд./мин ( см «Противопоказания»). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан следует прекратить ( см «Способ применения и дозы»).
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии.
Применение препарата Кораксан совместно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано ( см «Противопоказания» - С осторожностью, «Взаимодействие»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина ( см «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность.
Перед решением вопроса о применении препарата Кораксан течение сердечной недостаточности должно быть стабильным или следует с осторожностью применять Кораксан у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.
Инсульт.
Не рекомендуется назначать препарат непосредственно после перенесенного инсульта, отсутствуют данные по применению препарата в данный период.
Функции зрительного восприятия.
Кораксан влияет на функцию сетчатки глаза ( см «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящем описании, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан следует принимать с осторожностью ( см «Противопоказания» - С осторожностью).
Вспомогательные вещества.
В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Артериальная гипотензия.
Из-за недостаточного количества клинических данных препарат следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.
Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (сАД <90 мм и дАД <50 мм ) ( см «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Сердечные аритмии.
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT ( см «Взаимодействие»). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ ( см «Особые указания»).
Снижение ЧСС вследствие приема препарата Кораксан может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в, частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется переход на другой лекарственный препарат для контроля АД.
В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан (7,1%), в сравнении с группой плацебо (6,1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени ( см «Побочные действия»).
Умеренная печеночная недостаточность.
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью ( см «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность.
При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций.
Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Кораксан может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии ( см «Побочные действия»). Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.
Кораксан неэффективен для лечения или профилактики аритмий. Его эффективность снижается на фоне развития тахиаритмии (например, желудочковой или наджелудочковой тахикардии). Препарат не рекомендуется пациентам с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия) или другими типами аритмий, связанными с функцией синусового узла.
Во время терапии следует проводить клиническое наблюдение за пациентами на предмет выявления фибрилляции предсердий (пароксизмальной или постоянной). При клинических показаниях (например, ухудшение течения стенокардии, появление ощущения сердцебиения, нерегулярность сердечного ритма) в текущий контроль следует включать ЭКГ. Риск развития фибрилляции предсердий может быть выше у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан. Фибрилляция предсердий чаще встречалась среди пациентов, которые одновременно с ивабрадином принимали амиодарон или антиаритмические препараты I класса.
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью и нарушениями внутрижелудочковой проводимости (блокада левой или правой ножки пучка Гиса) и желудочковой диссинхронией должны находиться под пристальным контролем.
Применение у пациентов с брадикардией.
Кораксан противопоказан, если до начала терапии ЧСС в покое составляет менее 60 уд./мин ( см «Противопоказания»). Если на фоне терапии ЧСС в покое урежается до значений менее 50 уд./мин или у пациента возникают симптомы, связанные с брадикардией (такие как головокружение, повышенная утомляемость или артериальная гипотензия), необходимо уменьшить дозу препарата. Если при снижении дозы препарата ЧСС остается менее 50 уд./мин или сохраняются симптомы, связанные с брадикардией, то прием препарата Кораксан следует прекратить ( см «Способ применения и дозы»).
Комбинированное применение в составе антиангинальной терапии.
Применение препарата Кораксан совместно с БМКК, урежающими ЧСС, такими как верапамил или дилтиазем, не рекомендовано ( см «Противопоказания» - С осторожностью, «Взаимодействие»). При комбинированном применении ивабрадина с нитратами и БМКК производными дигидропиридинового ряда, такими как амлодипин, изменения профиля безопасности проводимой терапии отмечено не было. Не установлено, что одновременное применение с БМКК повышает эффективность ивабрадина ( см «Фармакодинамика»).
Хроническая сердечная недостаточность.
Перед решением вопроса о применении препарата Кораксан течение сердечной недостаточности должно быть стабильным или следует с осторожностью применять Кораксан у пациентов с хронической сердечной недостаточностью IV функционального класса по классификации NYHA, из-за ограниченных данных по применению у данной группы пациентов.
Инсульт.
Не рекомендуется назначать препарат непосредственно после перенесенного инсульта, отсутствуют данные по применению препарата в данный период.
Функции зрительного восприятия.
Кораксан влияет на функцию сетчатки глаза ( см «Фармакодинамика»). В настоящее время не было выявлено токсического воздействия ивабрадина на сетчатку глаза, однако влияние препарата на сетчатку глаза при длительном применении (свыше 1 года) на сегодняшний день неизвестно. При возникновении нарушений зрительных функций, не описанных в настоящем описании, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата Кораксан. Пациентам с пигментной дегенерацией сетчатки (retinitis pigmentosa) препарат Кораксан следует принимать с осторожностью ( см «Противопоказания» - С осторожностью).
Вспомогательные вещества.
В состав препарата входит лактоза, поэтому Кораксан не рекомендуется пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.
Артериальная гипотензия.
Из-за недостаточного количества клинических данных препарат следует назначать с осторожностью пациентам с артериальной гипотензией.
Кораксан противопоказан при тяжелой артериальной гипотензии (сАД <90 мм и дАД <50 мм ) ( см «Противопоказания»).
Фибрилляция предсердий (мерцательная аритмия). Сердечные аритмии.
Не доказано увеличение риска развития выраженной брадикардии на фоне приема препарата Кораксан при восстановлении синусового ритма во время фармакологической кардиоверсии. Тем не менее, из-за отсутствия достаточного количества данных, при возможности отсрочить плановую электрическую кардиоверсию, прием препарата Кораксан следует прекратить за 24 ч до ее проведения.
Применение у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT или пациентов, принимающих препараты, удлиняющие интервал QT.
Кораксан не следует назначать при врожденном синдроме удлиненного интервала QT, а также в комбинации с препаратами, удлиняющими интервал QT ( см «Взаимодействие»). При необходимости такой терапии необходим строгий контроль ЭКГ ( см «Особые указания»).
Снижение ЧСС вследствие приема препарата Кораксан может усугубить удлинение интервала QT, что, в свою очередь, может спровоцировать развитие тяжелой формы аритмии, в, частности, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт».
Пациенты с артериальной гипертензией, которым требуется переход на другой лекарственный препарат для контроля АД.
В исследовании SHIFT случаи повышения АД встречались чаще в группе пациентов, принимавших Кораксан (7,1%), в сравнении с группой плацебо (6,1%). Эти случаи встречались особенно часто вскоре после изменения гипотензивной терапии; они носили временный характер и не влияли на эффективность препарата Кораксан. При изменении гипотензивной терапии у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, принимающих Кораксан, требуется мониторинг АД через соответствующие интервалы времени ( см «Побочные действия»).
Умеренная печеночная недостаточность.
При умеренно выраженной печеночной недостаточности (<9 баллов по шкале Чайлд-Пью) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью ( см «Способ применения и дозы»).
Тяжелая почечная недостаточность.
При тяжелой почечной недостаточности (Cl креатинина <15 мл/мин) терапию препаратом Кораксан следует проводить с осторожностью.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и выполнять работы, требующие высокой скорости психомоторных реакций.
Специальное исследование по оценке влияния препарата Кораксан на способность управлять автомобилем было проведено с участием здоровых добровольцев. По его результатам способность управлять автомобилем не изменялась. Однако в пострегистрационном периоде встречались случаи ухудшения способности управлять автотранспортом из-за симптомов, связанных с нарушением зрения. Кораксан может вызывать временное изменение световосприятия преимущественно в виде фотопсии ( см «Побочные действия»). Возможное возникновение подобного изменения световосприятия должно приниматься во внимание при управлении автотранспортом или другими механизмами при резком изменении интенсивности света, особенно в ночное время.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
Специальных условий хранения не требуется.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Ivabradine.
Острая декомпенсированная сердечная недостаточность. клинически значимая гипотензия. синдром слабости синусного узла. синоатриальная блокада или AV-блокада 3-й степени. если нет работающего кардиостимулятора по требованию. клинически значимая брадикардия ( см «Меры предосторожности»). тяжелая печеночная недостаточность. зависимость от кардиостимулятора (ЧСС поддерживается исключительно кардиостимулятором) ( см «Взаимодействие»). одновременное применение сильных ингибиторов сYP3A4 ( см «Взаимодействие»).Side effects of the components
Побочные эффекты Ivabradine.
Результаты клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании. не может напрямую сопоставляться с таковой. полученной в другом клиническом исследовании. и может не отражать частоту. наблюдаемую на практике.
Взрослые пациенты с сердечной недостаточностью.
Безопасность применения ивабрадина при систолической сердечной недостаточности оценивали у 3260 пациентов, получавших ивабрадин, и 3278 пациентов, получавших плацебо. Средняя продолжительность воздействия ивабрадина составила 21,5 мес. Наиболее часто отмечавшиеся побочные реакции в этом исследовании приведены в таблице 2 ( см «Меры предосторожности»).
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥1% при приеме ивабрадина по сравнению с плацебо, и наблюдавшиеся более чем у 1% пациентов, получавших ивабрадин.
| Побочная реакция | Ивабрадин, n=3260 | Плацебо, n=3278 |
| Брадикардия | 10% | 2,2% |
| Гипертензия, повышение АД | 8,9% | 7,8% |
| Мерцательная аритмия | 8,3% | 6,6% |
| Фосфены, возникновение ярких световых ощущений | 2,8% | 0,5% |
Световые феномены (фосфены). Фосфены - явления. описываемые как временное усиление яркости в ограниченной области поля зрения. ореолы. разложение изображения (стробоскопические или калейдоскопические эффекты). цветные яркие огни или множественные изображения (возбуждение сетчатки). Фосфены обычно вызываются внезапными изменениями интенсивности света. Применение ивабрадина может вызывать такие явления, которые, как считается, опосредованы его влиянием на фоторецепторы сетчатки. Они начинаются обычно в течение первых 2 мес лечения, после чего могут повторяться. Обычно сообщалось о проявлениях от легкой до умеренной степени тяжести, приводящих к прекращению лечения у <1% пациентов, большинство случаев разрешалось во время или после лечения.
Педиатрические пациенты с сердечной недостаточностью.
Безопасность применения ивабрадина у детей от 6 мес до 18 лет основана на результатах клинического исследования у пациентов с симптомами сердечной недостаточности, дилатационной кардиомиопатией и повышенной ЧСС. В этом исследовании участвовали 73 пациента, получавших ивабрадин в среднем 397 дней, и 42 пациента, получавших плацебо. Брадикардия (симптоматическая и бессимптомная ) возникала с частотой, аналогичной таковой у взрослых. Фосфены отмечались у детей, получавших ивабрадин.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
Поскольку сообщения о таких побочных реакциях поступают в добровольном порядке от популяции неустановленного размера. не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС. Во время пострегистрационного применения ивабрадина у взрослых были выявлены следующие побочные реакции: обмороки. артериальная гипотензия. желудочковая тахикардия типа «пируэт». фибрилляция желудочков. желудочковая тахикардия. ангионевротический отек. эритема. сыпь. зуд. крапивница. головокружение и диплопия. нарушение зрения.