Active ingredients
- Venlafaxine (150 мг)
Pharmacological Group
ATX code
N06AX16 Венлафаксин.
Used in the treatment of
Composition
| Капсулы пролонгированного действия | 1 капс. |
| действующее вещество: | |
| венлафаксин | 75/150 мг |
| (в форме венлафаксина гидрохлорида 84,84 или 169,68 мг соответственно) | |
| вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая; натрия хлорид; этилцеллюлоза; тальк; диметикон (Е1049 - 39%); калия хлорид; коповидон; кремния диоксид коллоидный безводный; камедь ксантановая; железа оксид желтый | |
| капсула желатиновая: титана диоксид; железа оксид красный; железа оксид желтый; желатин |
Description of the dosage form
Капсулы 75 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP 2, с бесцветным, прозрачным корпусом и крышечкой оранжево-коричневого цвета, содержащие смесь пеллет белого и желтого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы 150 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP OEL, с бесцветным, прозрачным корпусом и крышечкой оранжево-коричневого цвета, содержащие смесь пеллет белого и желтого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы пролонгированного действия, 75 мг, 150 мг. По 10 или 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольги. 2 бл. по 14 капс. или 3 бл. по 10 капс. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Капсулы 150 мг. Твердые желатиновые капсулы сONI-SNAP OEL, с бесцветным, прозрачным корпусом и крышечкой оранжево-коричневого цвета, содержащие смесь пеллет белого и желтого цвета, без или почти без запаха.
Капсулы пролонгированного действия, 75 мг, 150 мг. По 10 или 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевая фольги. 2 бл. по 14 капс. или 3 бл. по 10 капс. вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Антидепрессивное.
Антидепрессивное.
Pharmacodynamics
Механизм действия.
Предполагается, что антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его основной метаболит о-десметил-венлафаксин (ОДВ) являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции как после разовой дозы, так и при постоянном применении. Венлафаксин и ОДВ практически одинаково влияют на обратный захват нейротрансмиттеров и связывание с рецепторами. Венлафаксин практически не обладает сродством к холинергическим, (мускариновым), гистаминовым (H1-) и α1-адренергическим рецепторам головного мозга крысы в условиях in vitro >in vitro. Фармакологическая активность в отношении этих рецепторов может быть связана с различными побочными эффектами, характерными и для других антидепрессантов, например антихолинергическим, седативным действием, а также побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Исследования in vitro >in vitro выявили, что венлафаксин не обладает сродством к опиатным или бензодиазепиновым рецепторам.
Эффективность и безопасность в клинических исследованиях.
Депрессия. Эффективность препарата с быстрым высвобождением венлафаксина при лечении депрессии была продемонстрирована в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 4-6 недель для доз до 375 мг/сутки. Эффективность капсул с пролонгированным высвобождением венлафаксина при лечении депрессии была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 8-12 недель, включающих дозы от 75 до 225 мг/сутки. В одном долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, у которых наблюдался терапевтический эффект лечения венлафаксином пролонгированного действия (75, 150 или 225 мг) в 8-недельной открытой фазе исследования, были рандомизированы на 2 группы: продолжающую принимать назначенную дозу венлафаксина или принимающую плацебо; наблюдение на предмет рецидива продолжалось в течение 26 недель. Во втором долгосрочном исследовании эффективность венлафаксина для профилактики рецидивов эпизодов депрессии изучалась в 12-месячном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании у взрослых амбулаторных пациентов с рецидивами депрессии, у которых наблюдался терапевтический эффект от лечения венлафаксином (100-200 мг/сутки, по схеме 2 раза в сутки) последнего эпизода депрессии.
Электрофизиологические изменения со стороны сердца. В специальном исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев было показано, что венлафаксин в клинически значимой мере не удлинял интервал QT в дозе, превышающей терапевтическую (450 мг, назначаемую 2 раза в день по 225 мг). Тем не менее в пострегистрационном периоде сообщалось об удлинении интервала QTc, пируэтной желудочковой тахикардии и желудочковой аритмии, особенно при передозировке и у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к таким изменениям ( см «Особые указания», «Побочные действия», «Противопоказания»).
Предполагается, что антидепрессивный эффект венлафаксина связан с усилением нейротрансмиттерной активности в ЦНС. Доклинические исследования показали, что венлафаксин и его основной метаболит о-десметил-венлафаксин (ОДВ) являются ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН) и слабо подавляют обратный захват дофамина нейронами. Венлафаксин и ОДВ снижают бета-адренергические реакции как после разовой дозы, так и при постоянном применении. Венлафаксин и ОДВ практически одинаково влияют на обратный захват нейротрансмиттеров и связывание с рецепторами. Венлафаксин практически не обладает сродством к холинергическим, (мускариновым), гистаминовым (H1-) и α1-адренергическим рецепторам головного мозга крысы в условиях in vitro >in vitro. Фармакологическая активность в отношении этих рецепторов может быть связана с различными побочными эффектами, характерными и для других антидепрессантов, например антихолинергическим, седативным действием, а также побочными эффектами со стороны сердечно-сосудистой системы. Венлафаксин не подавляет активность МАО. Исследования in vitro >in vitro выявили, что венлафаксин не обладает сродством к опиатным или бензодиазепиновым рецепторам.
Эффективность и безопасность в клинических исследованиях.
Депрессия. Эффективность препарата с быстрым высвобождением венлафаксина при лечении депрессии была продемонстрирована в пяти рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 4-6 недель для доз до 375 мг/сутки. Эффективность капсул с пролонгированным высвобождением венлафаксина при лечении депрессии была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых краткосрочных исследованиях продолжительностью 8-12 недель, включающих дозы от 75 до 225 мг/сутки. В одном долгосрочном исследовании взрослые амбулаторные пациенты, у которых наблюдался терапевтический эффект лечения венлафаксином пролонгированного действия (75, 150 или 225 мг) в 8-недельной открытой фазе исследования, были рандомизированы на 2 группы: продолжающую принимать назначенную дозу венлафаксина или принимающую плацебо; наблюдение на предмет рецидива продолжалось в течение 26 недель. Во втором долгосрочном исследовании эффективность венлафаксина для профилактики рецидивов эпизодов депрессии изучалась в 12-месячном плацебо-контролируемом двойном слепом клиническом исследовании у взрослых амбулаторных пациентов с рецидивами депрессии, у которых наблюдался терапевтический эффект от лечения венлафаксином (100-200 мг/сутки, по схеме 2 раза в сутки) последнего эпизода депрессии.
Электрофизиологические изменения со стороны сердца. В специальном исследовании интервала QTc у здоровых добровольцев было показано, что венлафаксин в клинически значимой мере не удлинял интервал QT в дозе, превышающей терапевтическую (450 мг, назначаемую 2 раза в день по 225 мг). Тем не менее в пострегистрационном периоде сообщалось об удлинении интервала QTc, пируэтной желудочковой тахикардии и желудочковой аритмии, особенно при передозировке и у пациентов с факторами риска, предрасполагающими к таким изменениям ( см «Особые указания», «Побочные действия», «Противопоказания»).
Pharmacokinetics
Всасывание. После разовой пероральной дозы венлафаксина быстрого высвобождения всасывается не менее 92% венлафаксина. Абсолютная биодоступность - 40-45%, что связано с пресистемным метаболизмом. После приема венлафаксина быстрого высвобождения maxCmax венлафаксина и ОДВ в плазме достигается через 2 и 3 часа соответственно. После приема капсулы с пролонгированным высвобождением венлафаксина maxCmax венлафаксина и ОДВ в плазме достигается через 5,5 и 9 часов соответственно. При одинаковых суточных дозах венлафаксина в таблетках с быстрым высвобождением и капсулах с пролонгированным высвобождением, капсулы с пролонгированным высвобождением всасываются медленнее, но в той же степени, что таблетки с быстрым высвобождением. Прием пищи не влияет на биодоступность венлафаксина или ОДВ.
Распределение. В терапевтических дозах связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови незначительно и составляет соответственно 27 и 30%. После внутривенного введения объем распределения венлафаксина при равновесной концентрации составляет (4,4±1,6) л/кг. При многократном приеме внутрь равновесная концентрация венлафаксина и ОДВ достигается в течение 3 дней.
Метаболизм. Венлафаксин интенсивно метаболизируется в печени, преимущественно до своего активного метаболита, ОДВ. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидетельствуют о биотрансформации венлафаксина в его основной активный метаболит ОДВ изоферментом сYP2D6. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидетельствуют о метаболизации венлафаксина до неосновного, менее активного метаболита N-десметил-венлафаксина изоферментом сYP3A4. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидетельствуют о слабом ингибировании венлафаксином изофермента сYP2D6. Венлафаксин не ингибирует изоферменты сYP1А2, сYP2C9 и сYP3A4.
Выведение. Венлафаксин, ОДВ и другие метаболиты выделяются почками. Примерно 87% дозы венлафаксина выделяется почками в течение 48 часов в форме неизмененного венлафаксина (5%), неконъюгированного ОДВ (29%), конъюгированного ОДВ (26%) или других неосновных неактивных метаболитов (27%). Средний 1/2T1/2 венлафаксина и ОДВ примерно (5±2) и (11±2) часов соответственно. Средняя величина клиренса венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии в плазме ± SD составляет (1,3±0,6) и (0,4±0,2) л/ч/кг соответственно.
Линейность/нелинейность. В диапазоне суточных доз 75-450 мг венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не зависит в значимой степени от возраста и пола пациентов.
Пациенты с быстрым/медленным метаболизмом изофермента сYP2D6. У пациентов с медленным метаболизмом изофермента сYP2D6 концентрации венлафаксина в плазме крови выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Поскольку суммарное системное воздействие (AUC) венлафаксина и ОДВ сходно у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина для этих двух групп.
Пациенты с нарушением функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А и В) Т1/2 венлафаксина и ОДВ увеличивался. Пероральный клиренс венлафаксина и ОДВ понижался. Отмечалась бóльшая степень вариабельности у участников. Данные о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ограничены ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов, находящихся на гемодиализе, 1/2T1/2 увеличивался примерно на 180%, а клиренс снижался примерно на 57% в сравнении со здоровыми участниками. При этом 1/2T1/2 ОДВ увеличивался примерно на 142%, а клиренс снижался примерно на 56%. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек и нуждающимся в гемодиализе необходимо уменьшение дозы ( см «Способ применения и дозы»).
Распределение. В терапевтических дозах связывание венлафаксина и ОДВ с белками плазмы крови незначительно и составляет соответственно 27 и 30%. После внутривенного введения объем распределения венлафаксина при равновесной концентрации составляет (4,4±1,6) л/кг. При многократном приеме внутрь равновесная концентрация венлафаксина и ОДВ достигается в течение 3 дней.
Метаболизм. Венлафаксин интенсивно метаболизируется в печени, преимущественно до своего активного метаболита, ОДВ. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидетельствуют о биотрансформации венлафаксина в его основной активный метаболит ОДВ изоферментом сYP2D6. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидетельствуют о метаболизации венлафаксина до неосновного, менее активного метаболита N-десметил-венлафаксина изоферментом сYP3A4. Исследования in vitro >in vitro и in vivo >in vivo свидетельствуют о слабом ингибировании венлафаксином изофермента сYP2D6. Венлафаксин не ингибирует изоферменты сYP1А2, сYP2C9 и сYP3A4.
Выведение. Венлафаксин, ОДВ и другие метаболиты выделяются почками. Примерно 87% дозы венлафаксина выделяется почками в течение 48 часов в форме неизмененного венлафаксина (5%), неконъюгированного ОДВ (29%), конъюгированного ОДВ (26%) или других неосновных неактивных метаболитов (27%). Средний 1/2T1/2 венлафаксина и ОДВ примерно (5±2) и (11±2) часов соответственно. Средняя величина клиренса венлафаксина и ОДВ в равновесном состоянии в плазме ± SD составляет (1,3±0,6) и (0,4±0,2) л/ч/кг соответственно.
Линейность/нелинейность. В диапазоне суточных доз 75-450 мг венлафаксин и ОДВ имеют линейную кинетику.
Особые группы пациентов.
Возраст и пол. Фармакокинетика венлафаксина и ОДВ не зависит в значимой степени от возраста и пола пациентов.
Пациенты с быстрым/медленным метаболизмом изофермента сYP2D6. У пациентов с медленным метаболизмом изофермента сYP2D6 концентрации венлафаксина в плазме крови выше, чем у лиц с быстрым метаболизмом. Поскольку суммарное системное воздействие (AUC) венлафаксина и ОДВ сходно у пациентов с медленным и быстрым метаболизмом, нет необходимости в различных режимах дозирования венлафаксина для этих двух групп.
Пациенты с нарушением функции печени. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (Чайлд-Пью А и В) Т1/2 венлафаксина и ОДВ увеличивался. Пероральный клиренс венлафаксина и ОДВ понижался. Отмечалась бóльшая степень вариабельности у участников. Данные о применении у пациентов с тяжелым нарушением функции печени ограничены ( см «Способ применения и дозы»).
Пациенты с нарушением функции почек. У пациентов, находящихся на гемодиализе, 1/2T1/2 увеличивался примерно на 180%, а клиренс снижался примерно на 57% в сравнении со здоровыми участниками. При этом 1/2T1/2 ОДВ увеличивался примерно на 142%, а клиренс снижался примерно на 56%. Пациентам с тяжелым нарушением функции почек и нуждающимся в гемодиализе необходимо уменьшение дозы ( см «Способ применения и дозы»).
Indications for use
Депрессии, лечение и профилактика.
Contraindications
Повышенная чувствительность к действующему веществу (венлафаксин) или любому из вспомогательных веществ препарата;
Одновременный прием необратимых ингибиторов МАО (ИМАО) ввиду риска развития серотонинового синдрома, сопровождающегося такими симптомами как психомоторное возбуждение, тремор и гипертермия:
- применение венлафаксина нельзя начинать раньше чем через 14 дней после прекращения лечения необратимыми ИМАО;
- применение венлафаксина необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимыми ИМАО ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»);
Тяжелые нарушения функции почек и/или печени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<10 мл/мин, протромбиновое время (ПВ)>18 секунд);
Беременность или предполагаемая беременность;
Период лактации (нет достаточных данных контролируемых исследований);
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны).
С осторожностью. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Нестабильная стенокардия. Сердечная недостаточность. Заболевания коронарных артерий. Изменения ЭКГ. В тч удлинение интервала QT. Нарушения электролитного баланса. Артериальная гипертензия. Тахикардия. Судороги в анамнезе. Внутриглазная гипертензия. Закрытоугольная глаукома. Маниакальные состояния в анамнезе. Предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек. Исходно сниженная масса тела.
Одновременный прием необратимых ингибиторов МАО (ИМАО) ввиду риска развития серотонинового синдрома, сопровождающегося такими симптомами как психомоторное возбуждение, тремор и гипертермия:
- применение венлафаксина нельзя начинать раньше чем через 14 дней после прекращения лечения необратимыми ИМАО;
- применение венлафаксина необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимыми ИМАО ( см «Взаимодействие» и «Особые указания»);
Тяжелые нарушения функции почек и/или печени (скорость клубочковой фильтрации (СКФ)<10 мл/мин, протромбиновое время (ПВ)>18 секунд);
Беременность или предполагаемая беременность;
Период лактации (нет достаточных данных контролируемых исследований);
Возраст до 18 лет (безопасность и эффективность для этой возрастной группы не доказаны).
С осторожностью. Недавно перенесенный инфаркт миокарда. Нестабильная стенокардия. Сердечная недостаточность. Заболевания коронарных артерий. Изменения ЭКГ. В тч удлинение интервала QT. Нарушения электролитного баланса. Артериальная гипертензия. Тахикардия. Судороги в анамнезе. Внутриглазная гипертензия. Закрытоугольная глаукома. Маниакальные состояния в анамнезе. Предрасположенность к кровотечениям со стороны кожных покровов и слизистых оболочек. Исходно сниженная масса тела.
Use during pregnancy and lactation
Беременность. Отсутствуют адекватные данные о применении венлафаксина у беременных женщин. Исследования у животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Назначение венлафаксина беременной женщине допускается только в случае, если ожидаемая польза больше возможного риска. Как и в случае с другими ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС/СИОЗСН), у новорожденных могут наблюдаться симптомы отмены, если венлафаксин принимался до самых родов или незадолго до этого. У некоторых новорожденных, подвергшихся действию венлафаксина в конце III триместра, развиваются осложнения, требующие парентерального питания, вспомогательной искусственной вентиляции легких или продолжительного лечения в стационаре. Такие осложнения могут возникнуть непосредственно после родов. Согласно эпидемиологическим данным, применение СИОЗС при беременности, особенно в конце беременности, может повысить риск персистирующей легочной гипертензии новорожденных. Хотя исследований по изучению связи персистирующей легочной гипертензии и лечения ИОЗСН не проводилось, принимая во внимание схожий механизм действия (угнетение обратного захвата серотонина), нельзя не учитывать этот потенциальный риск при назначении венлафаксина.
Следующие симптомы могут наблюдаться у новорожденных, если мать принимала СИОЗС/CИОЗСН в конце беременности: раздражимость, тремор, гипотония, постоянный плач, а также проблемы с сосанием или сном. Причиной этих симптомов могут быть серотонинергическое действие или симптомы лекарственной экспозиции. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются непосредственно после или в течение 24 часов после родов. Наблюдалось повышение риска послеродовых осложнений (менее, чем в два раза) после системного воздействия СИОЗС/CИОЗСН в последнем месяце беременности ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).
Период грудного вскармливания. Венлафаксин и его активный метаболит ОДВ выделяются в грудное молоко. В пострегистрационном периоде у детей, находившихся на грудном вскармливании, наблюдались раздражительность, плач и нарушения ритма сна. Нельзя исключать такой риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Велаксин капсулы с пролонгированным высвобождением, следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения препаратом Велаксин капсулы с пролонгированным высвобождением, для женщины. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Фертильность. Снижение фертильности наблюдалось в экспериментальных условиях, когда самцы и самки крыс получали ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Следующие симптомы могут наблюдаться у новорожденных, если мать принимала СИОЗС/CИОЗСН в конце беременности: раздражимость, тремор, гипотония, постоянный плач, а также проблемы с сосанием или сном. Причиной этих симптомов могут быть серотонинергическое действие или симптомы лекарственной экспозиции. В большинстве случаев эти осложнения наблюдаются непосредственно после или в течение 24 часов после родов. Наблюдалось повышение риска послеродовых осложнений (менее, чем в два раза) после системного воздействия СИОЗС/CИОЗСН в последнем месяце беременности ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).
Период грудного вскармливания. Венлафаксин и его активный метаболит ОДВ выделяются в грудное молоко. В пострегистрационном периоде у детей, находившихся на грудном вскармливании, наблюдались раздражительность, плач и нарушения ритма сна. Нельзя исключать такой риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Поэтому решение о продолжении/прекращении кормления грудью или продолжении/прекращении лечения препаратом Велаксин капсулы с пролонгированным высвобождением, следует принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы лечения препаратом Велаксин капсулы с пролонгированным высвобождением, для женщины. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.
Фертильность. Снижение фертильности наблюдалось в экспериментальных условиях, когда самцы и самки крыс получали ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Method of drug use and dosage
Рекомендуемая начальная доза венлафаксина пролонгированного действия составляет 75 мг 1 раз в сутки. У пациентов без ответа на начальную дозу 75 мг/сут целесообразным может быть увеличение дозы вплоть до максимальной (375 мг/сут). Дозу можно увеличивать с интервалом в 2 недели и более. При наличии клинических показаний ввиду тяжести симптомов дозу можно увеличивать с более короткими интервалами, которые, однако, должны быть не короче 4 дней.
Ввиду наличия риска дозозависимого развития нежелательных реакций, увеличение дозы следует проводить только после клинической оценки ( см «Особые указания»). Лечение следует продолжать с применением самой низкой эффективной дозы.
Лечение следует проводить в течение достаточно длительного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или более. Лечение следует регулярно пересматривать в индивидуальном порядке.
Более длительное лечение также может быть целесообразным для профилактики рецидивов депрессивных эпизодов. В большинстве случаев рекомендуемая доза для профилактики рецидивов депрессивных эпизодов такая же, как и для лечения при текущем эпизоде. Прием антидепрессантов следует продолжать в течение не менее шести месяцев после достижения ремиссии.
Пожилые пациенты. Сам по себе возраст не является причиной для коррекции дозы венлафаксина.
Однако при лечении пожилых пациентов требуется соблюдать осторожность (например, в связи с возможным нарушением функции почек, возможностью изменения чувствительности и аффинности к нейромедиаторам, проявляющейся с возрастом). Таким пациентам следует всегда назначать наименьшие эффективные дозы, а при необходимости повышения дозы пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Замена препарата. Пациентов, принимающих венлафаксин в таблетках с немедленным высвобождением, можно перевести на венлафаксин в капсулах пролонгированного действия с их назначением в соответствующей эквивалентной суточной дозе. Например пациентов, получающих венлафаксин в таблетках с немедленным высвобождением в дозе 37,5 мг два раза в сутки, можно перевести на венлафаксин в капсулах пролонгированного действия в дозе 75 мг один раз в сутки. Может потребоваться корректировка дозы в индивидуальном порядке.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Венлафаксин противопоказан детям и подросткам.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей и подростков с большим депрессивным расстройством не удалось показать эффективность лечения и подтвердить применение венлафаксина у пациентов этой возрастной группы ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).
Эффективность и безопасность применения венлафаксина по другим показаниям у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью в целом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы на 50%. Однако ввиду вариабельности клиренса препарата у разных пациентов может быть необходим подбор дозы в индивидуальном порядке. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о снижении дозы более чем на 50%.
При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потенциальную пользу от терапии следует сопоставить с ее рисками.
Нарушение функции почек. Несмотря на отсутствие необходимости изменения дозы у пациентов с СКФ 30-70 мл/мин, рекомендуется соблюдать осторожность. У пациентов, которым требуется гемодиализ, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) дозу следует снизить на 50 %. Ввиду вариабельности клиренса препарата у таких пациентов может быть необходим подбор дозы в индивидуальном порядке.
Симптомы отмены, наблюдаемые при прекращении лечения венлафаксином. Следует избегать резкого прекращения приема препарата. При прекращении лечения дозу венлафаксина следует снижать постепенно, в течение как минимум одной-двух недель, чтобы снизить риск развития реакций отмены ( см «Побочные действия» и «Особые указания»). Однако период времени, необходимый для постепенной отмены препарата, и степень снижения дозы могут зависеть от принимаемой пациентом дозы, продолжительности лечения и индивидуальных особенностей пациента. У некоторых пациентов может потребоваться очень медленная отмена препарата в течение нескольких месяцев или дольше. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают неприемлемые симптомы, то следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата в ранее принимавшейся дозе. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы препарата, однако делать это следует еще более медленно.
Способ применения.
Внутрь, во время еды, каждый день примерно в одно и то же время. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Запрещается их разделение, измельчение, разжевывание или растворение.
Капсулы венлафаксина пролонгированного действия содержат пеллеты сферической формы, из которых в пищеварительный тракт медленно высвобождается активное вещество. Нерастворимая часть этих пеллет выводится с калом.
Ввиду наличия риска дозозависимого развития нежелательных реакций, увеличение дозы следует проводить только после клинической оценки ( см «Особые указания»). Лечение следует продолжать с применением самой низкой эффективной дозы.
Лечение следует проводить в течение достаточно длительного периода времени, обычно в течение нескольких месяцев или более. Лечение следует регулярно пересматривать в индивидуальном порядке.
Более длительное лечение также может быть целесообразным для профилактики рецидивов депрессивных эпизодов. В большинстве случаев рекомендуемая доза для профилактики рецидивов депрессивных эпизодов такая же, как и для лечения при текущем эпизоде. Прием антидепрессантов следует продолжать в течение не менее шести месяцев после достижения ремиссии.
Пожилые пациенты. Сам по себе возраст не является причиной для коррекции дозы венлафаксина.
Однако при лечении пожилых пациентов требуется соблюдать осторожность (например, в связи с возможным нарушением функции почек, возможностью изменения чувствительности и аффинности к нейромедиаторам, проявляющейся с возрастом). Таким пациентам следует всегда назначать наименьшие эффективные дозы, а при необходимости повышения дозы пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.
Замена препарата. Пациентов, принимающих венлафаксин в таблетках с немедленным высвобождением, можно перевести на венлафаксин в капсулах пролонгированного действия с их назначением в соответствующей эквивалентной суточной дозе. Например пациентов, получающих венлафаксин в таблетках с немедленным высвобождением в дозе 37,5 мг два раза в сутки, можно перевести на венлафаксин в капсулах пролонгированного действия в дозе 75 мг один раз в сутки. Может потребоваться корректировка дозы в индивидуальном порядке.
Дети и подростки (в возрасте до 18 лет). Венлафаксин противопоказан детям и подросткам.
В контролируемых клинических исследованиях с участием детей и подростков с большим депрессивным расстройством не удалось показать эффективность лечения и подтвердить применение венлафаксина у пациентов этой возрастной группы ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).
Эффективность и безопасность применения венлафаксина по другим показаниям у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены.
Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью в целом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы на 50%. Однако ввиду вариабельности клиренса препарата у разных пациентов может быть необходим подбор дозы в индивидуальном порядке. Данные по пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью ограничены. Следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о снижении дозы более чем на 50%.
При лечении пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью потенциальную пользу от терапии следует сопоставить с ее рисками.
Нарушение функции почек. Несмотря на отсутствие необходимости изменения дозы у пациентов с СКФ 30-70 мл/мин, рекомендуется соблюдать осторожность. У пациентов, которым требуется гемодиализ, а также у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ <30 мл/мин) дозу следует снизить на 50 %. Ввиду вариабельности клиренса препарата у таких пациентов может быть необходим подбор дозы в индивидуальном порядке.
Симптомы отмены, наблюдаемые при прекращении лечения венлафаксином. Следует избегать резкого прекращения приема препарата. При прекращении лечения дозу венлафаксина следует снижать постепенно, в течение как минимум одной-двух недель, чтобы снизить риск развития реакций отмены ( см «Побочные действия» и «Особые указания»). Однако период времени, необходимый для постепенной отмены препарата, и степень снижения дозы могут зависеть от принимаемой пациентом дозы, продолжительности лечения и индивидуальных особенностей пациента. У некоторых пациентов может потребоваться очень медленная отмена препарата в течение нескольких месяцев или дольше. Если после снижения дозы или прекращения лечения возникают неприемлемые симптомы, то следует рассмотреть вопрос о повторном назначении препарата в ранее принимавшейся дозе. Впоследствии врач может продолжить снижение дозы препарата, однако делать это следует еще более медленно.
Способ применения.
Внутрь, во время еды, каждый день примерно в одно и то же время. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая жидкостью. Запрещается их разделение, измельчение, разжевывание или растворение.
Капсулы венлафаксина пролонгированного действия содержат пеллеты сферической формы, из которых в пищеварительный тракт медленно высвобождается активное вещество. Нерастворимая часть этих пеллет выводится с калом.
Side effects
Резюме профиля безопасности.
Очень частыми нежелательными реакциями (≥1/10) в клинических исследованиях были тошнота, сухость во рту, головная боль и потливость (в тч ночная потливость).
Перечень нежелательных реакций в виде таблицы.
Нежелательные реакции представлены ниже в виде распределения по системно-органным классам, с указанием частоты их возникновения и в порядке уменьшения их серьезности внутри каждой категории.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (нельзя оценить по имеющимся данным).
1Непредвиденные нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.
2О возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время лечения венлафаксином и на ранних сроках после прекращения лечения препаратом ( см «Особые указания»).
3 «Особые указания».
4Согласно объединенным данным клинических исследований, частота развития головной боли при приеме венлафаксина и плацебо была аналогичной.
5Это явление наблюдалось при лечении препаратами из группы СИОЗС/ИОЗСН ( см «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»).
Прекращение лечения. Прекращение лечения венлафаксином (особенно резкое) часто ведет к развитию симптомов отмены. Чаще всего наблюдались следующие реакции: головокружение, нарушения чувствительности (в тч парестезия), нарушения сна (в тч бессонница и интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, вертиго, головная боль, гриппоподобный синдром, нарушения зрения и артериальная гипертензия. Как правило, тяжесть этих симптомов от легкой до умеренной, при этом проходят они без лечения. Однако у некоторых пациентов эти симптомы могут быть очень выраженными и/или длительными. Поэтому, когда лечение венлафаксином больше не требуется, рекомендуется его медленная отмена, с постепенным снижением дозы препарата. Следует помнить, что у некоторых пациентов наблюдалась выраженная агрессивность и суицидальные мысли при снижении дозы препарата или во время прекращения лечения ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Пациенты детского возраста. В целом профиль нежелательных реакций на применение венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 18 лет) был аналогичен таковому у взрослых. Как и у взрослых, у пациентов детского возраста наблюдались снижение аппетита, уменьшение массы тела, повышение артериального давления и повышение содержания холестерина в сыворотке крови ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у детей наблюдалось развитие побочной реакции - суицидальные мысли. Также более часто сообщалось о появлении враждебности, особенно при большом депрессивном расстройстве, а также самоповреждениях. В частности, у детей наблюдались следующие нежелательные реакции: боль в животе, ажитация, диспепсия, экхимоз, носовое кровотечение и миалгия.
Очень частыми нежелательными реакциями (≥1/10) в клинических исследованиях были тошнота, сухость во рту, головная боль и потливость (в тч ночная потливость).
Перечень нежелательных реакций в виде таблицы.
Нежелательные реакции представлены ниже в виде распределения по системно-органным классам, с указанием частоты их возникновения и в порядке уменьшения их серьезности внутри каждой категории.
Частота определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота не установлена (нельзя оценить по имеющимся данным).
| Класс системы органов | Степень частоты | |||||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Редко | Очень редко | Частота не установлена | |
| Нарушения со стороны крови и лимфатической системы | Агранулоцитоз1, апластическая анемия1, панцитопения1, нейтропения1 | Тромбоцитопения1 | ||||
| Нарушения со стороны иммунной системы | Анафилактическая реакция1 | |||||
| Нарушения со стороны эндокринной системы | Синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона1 (СН АДГ) | Повышение содержания пролактина в крови1 | ||||
| Нарушения со стороны обмена веществ и питания | Снижение аппетита | Гипонатриемия1 | ||||
| Психические расстройства | Бессонница | Состояние спутанности сознания1, деперсонализация1, необычные сновидения, нервозность, снижение либидо, ажитация1, аноргазмия | Мания, гипомания, галлюцинации, дереализация, нарушение оргазма, бруксизм1, апатия | Делирий1 | Суицидальные мысли и суицидальное поведение2, агрессия3 | |
| Нарушения со стороны нервной системы | Головная боль1,4, головокружение, седация | Акатизия1, тремор, парестезия, дисгевзия | Обморок, миоклонус, нарушения равновесия1 нарушения координации1, дискинезия1 | Злокачественный нейролепти ческий синдром (ЗНС)1, серотониновый синдром1, судороги, дистония1 | Поздняя дискинезия1 | |
| Нарушения со стороны органа зрения | Нарушения зрения, нарушение аккомодации, в тч нечеткость зрения, мидриаз | Закрытоугольная глаукома1 | ||||
| Нарушения со стороны органа слуха и равновесия | Шум или звон в ушах1 | Вертиго | ||||
| Нарушения со стороны сердца | Тахикардия ощущение сильного сердцебиения1 | Тахикардии типа «пируэт»1, желудочковая тахикардия1, фибрилляция желудочков, удлинение интервала QT на электрокардиограмме1 | Стрессовая кардиомиопатия (кардиомиопатия такоцубо)1 | |||
| Нарушения со стороны сосудов | Артериальная гипертензия, приливы | Ортостатическая гипотензия, артериальная гипотензия1 | ||||
| Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка1, зевота | Интерстициальные заболевания легких1, эозинофильная пневмония1 | ||||
| Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта | Тошнота, сухость во рту, запор | Диарея1, рвота | Желудочно-кишечное кровотечение1 | Панкреатит1 | ||
| Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей | Изменение лабораторных проб функции печени1 | Гепатит1 | ||||
| Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки | Гипергидроз1 (в тч ночная потливость )1 | Сыпь, зуд1 | Крапивница1, алопеция1, экхимоз, ангионевротический отек1, реакции фоточувствительности | Синдром Стивенса-Джонсона1, токсический эпидермальный некролиз1, многоформная эритема1 | ||
| Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Повышение мышечного тонуса | Рабдомиолиз1 | ||||
| Нарушения со стороны почек и мочевывод ящих путей | Затруднения в начале мочеиспускания, задержка мочи, поллакиурия1 | Недержание мочи1 | ||||
| Нарушения со стороны половых органов и молочной железы | Меноррагия1, метроррагия1, эректильная дисфункция3, нарушения эякуляции3 | Послеродовое кровотечение5 | ||||
| Общие расстройства нарушения в месте введения | Усталость, астения, озноб1 | Кровоизлияния в слизистые оболочки1 | ||||
| Результаты лабораторных и инструментальных исследований | Уменьшение массы тела, увеличение массы тела, повышение содержания холестерина в крови | Удлинение времени кровотечения1 | ||||
1Непредвиденные нежелательные реакции, выявленные в пострегистрационном периоде.
2О возникновении суицидальных мыслей и суицидального поведения сообщалось во время лечения венлафаксином и на ранних сроках после прекращения лечения препаратом ( см «Особые указания»).
3 «Особые указания».
4Согласно объединенным данным клинических исследований, частота развития головной боли при приеме венлафаксина и плацебо была аналогичной.
5Это явление наблюдалось при лечении препаратами из группы СИОЗС/ИОЗСН ( см «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Особые указания»).
Прекращение лечения. Прекращение лечения венлафаксином (особенно резкое) часто ведет к развитию симптомов отмены. Чаще всего наблюдались следующие реакции: головокружение, нарушения чувствительности (в тч парестезия), нарушения сна (в тч бессонница и интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, вертиго, головная боль, гриппоподобный синдром, нарушения зрения и артериальная гипертензия. Как правило, тяжесть этих симптомов от легкой до умеренной, при этом проходят они без лечения. Однако у некоторых пациентов эти симптомы могут быть очень выраженными и/или длительными. Поэтому, когда лечение венлафаксином больше не требуется, рекомендуется его медленная отмена, с постепенным снижением дозы препарата. Следует помнить, что у некоторых пациентов наблюдалась выраженная агрессивность и суицидальные мысли при снижении дозы препарата или во время прекращения лечения ( см «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).
Пациенты детского возраста. В целом профиль нежелательных реакций на применение венлафаксина (в плацебо-контролируемых клинических исследованиях) у детей и подростков (в возрасте от 6 до 18 лет) был аналогичен таковому у взрослых. Как и у взрослых, у пациентов детского возраста наблюдались снижение аппетита, уменьшение массы тела, повышение артериального давления и повышение содержания холестерина в сыворотке крови ( см «Особые указания»). В клинических исследованиях у детей наблюдалось развитие побочной реакции - суицидальные мысли. Также более часто сообщалось о появлении враждебности, особенно при большом депрессивном расстройстве, а также самоповреждениях. В частности, у детей наблюдались следующие нежелательные реакции: боль в животе, ажитация, диспепсия, экхимоз, носовое кровотечение и миалгия.
Interaction
ИМАО.
Необратимые неселективные ИМАО. Одновременное применение необратимых неселективных ИМАО и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велаксин можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии необратимыми неселективными ИМАО. Прием венлафаксина необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимыми неселективными ИМАО ( см «Противопоказания» и «Особые указания»).
Обратимый и селективный ИМАО-А (моклобемид). Ввиду риска развития серотонинового синдрома не рекомендуется совместное применение венлафаксина и обратимых избирательных ИМАО, таких как моклобемид. Перерыв между началом лечения венлафаксином и предшествующим лечением обратимым ИМАО не может быть меньше 14 дней. Терапию ИМАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велаксин ( см «Особые указания»).
Обратимый неселективный ИМАО (линезолид). Антибиотик линезолид является слабым обратимым и неселективным ИМАО, не следует назначать его пациентам, принимающим венлафаксин ( см «Особые указания»). Тяжелые неблагоприятные реакции наблюдали у пациентов, недавно прекративших прием ИМАО и начавших принимать венлафаксин или прекративших лечение венлафаксином незадолго до начала лечения ИМАО. Эти реакции включают тремор, миоклонию, повышенное потоотделение, тошноту, рвоту, покраснение лица, головокружение и повышенную температуру с признаками, напоминающими ЗНС, судорожные припадки и смерть.
Серотониновый синдром.
Как и в случае других серотонинергических средств, при приеме венлафаксина может наблюдаться серотониновый синдром, особенно при совместном применении с другими средствами, которые оказывают действие на серотонинергическую нейромедиаторную систему. К таким средствам относятся триптаны, СИОЗСН, СИОЗС, амфетамин, литий, сибутрамин, зверобой (Hypericum perforatum), бупренорфин (или комбинация бупренорфина с налоксоном), фентанил и его аналоги, трамадол, дексометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин, лекарственные средства, нарушающие метаболизм серотонина (в тч ИМАО, например, метиленовый синий), предшественники серотонина (такие как добавки триптофана), а также антипсихотические средства и другие антагонисты дофамина ( см «Противопоказания» и «Особые указания»). Если по клиническим показаниям требуется совместное применение венлафаксина с другими препаратами, влияющими на серотониновую и/иди дофаминовую систему нейротрансмиттеров, рекомендуется тщательное наблюдение пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и предшественников серотонина (таких как добавки триптофана) ( см «Особые указания»).
Вещества, действующие на ЦНС.
Отсутствует систематическая оценка риска совместного применения венлафаксина и веществ, действующих на ЦНС. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при приеме венлафаксина в комбинации с веществами, действующими на ЦНС.
Этанол. Доказано, что венлафаксин не усиливает вызванные этанолом нарушения умственных и двигательных функций. Тем не менее, как и при применении всех других лекарственных средств, действующих на ЦНС, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от приема алкоголя.
Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QТ.
При совместном применении венлафаксина с другими препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc, повышается риск удлинения интервала QTc и развития желудочковых аритмий (например, типа «пируэт»). Поэтому следует избегать совместного применения таких препаратов ( см «Особые указания»).
К группам таких лекарственных средств относятся:
- антиаритмические препараты Iа и III класса (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);
- некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин);
- некоторые макролиды (например, эритромицин);
- некоторые антигистаминные препараты;
- некоторые хинолоновые антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин).
Приведенный выше перечень неполный, поэтому следует избегать совместного применения всех препаратов, о которых известно, что они вызывают значимое удлинение интервала QT.
Влияние других лекарственных средств на венлафаксин.
Кетоконазол (ингибитор изофермепта сYP3A4). Фармакокинетическое исследование с участием лиц с изоферментом сYP2D6 с быстрым метаболизмом (БМ) и с медленным метаболизмом (ММ) показало, что после приема кетоконозола увеличивается AUC венлафаксина (70 и 21% для изофермента сYP2D6 ММ и БМ соответственно) и ОДВ (33 и 23% для сYP2D6 ММ и БМ соответственно). Совместное применение ингибиторов изофермента сYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повысить уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность, если лечение пациента включает совместное применение ингибитора изофермента сYP3A4 и венлафаксина.
Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства.
Литий. При одновременном применении венлафаксинf с литием может развиться серотониновый синдром ( см Серотониновый синдром).
Диазепам. Венлафаксин не изменяет фармакокинетику, фармакодинамику диазепама и его активного метаболита десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Неизвестно о фармакокинетическом и/или фармакодинамическом взаимодействии с другими бензодиазепинами.
Имипрамин. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. При приеме венлафаксина в дозе 75-150 мг/сутrb наблюдалось дозозависимое повышение AUC 2-ОН-дезипрамина в 2,5-4,5 раза. Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме венлафаксина и имипрамина.
Галоперидол. Фармакокинетические исследования с галоперидолом показали снижение общего перорального клиренса на 42%, повышение AUC на 70%, повышение maxCmax на 88%; изменение Т1/2 галоперидола не наблюдались. Это следует учитывать у пациентов, принимающих галоперидол совместно с венлафаксином. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Рисперидон. При одновременном применении венлафаксина с рисперидоном AUC рисперидона повышалась на 50%, однако фармакокинетика активной антипсихотической фракции (рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон) существенно не изменяется. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Метопролол. В результате совместного применения венлафаксина и метопролола у здоровых добровольцев в исследовании фармакокинетического взаимодействия обоих лекарственных средств концентрация метопролола в плазме крови повысилась примерно на 30-40%, при этом концентрация в плазме его активного метаболита α-гидроксиметопролола осталась без изменений. Клиническая значимость этого результата для пациентов, страдающих гипертензией, неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита ОДВ. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме венлафаксина и метопролола.
Индинавир. Фармакокинетическое исследование с индинавиром показало снижение AUC индинавира на 28% и снижение maxCmax индинавира на 36%. Индинавир не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Препараты, метаболизируемые с участием цитохромов Р450.
В исследованиях in vivo >in vivo было показано, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента сYP2D6. In vivo венлафаксин не ингибировал изоферменты сYP3A4 (алпразолам и карбамазепин), сYP1A2 (кофеин), сYP2C9 (толбутамид) или сYP2C19 (диазепам).
Пероральные контрацептивы.
В пострегистрационном периоде сообщалось о нежелательных беременностях у пациенток, получавших венлафаксин и принимавших оральные контрацептивные препараты. Отсутствуют однозначные доказательства, что эти беременности наступили в результате лекарственного взаимодействия с венлафаксином. Исследования по лекарственному взаимодействию с гормональными контрацептивными препаратами не проводились.
Необратимые неселективные ИМАО. Одновременное применение необратимых неселективных ИМАО и венлафаксина противопоказано. Прием препарата Велаксин можно начинать не менее чем через 14 дней после окончания терапии необратимыми неселективными ИМАО. Прием венлафаксина необходимо прекратить не менее чем за 7 дней до начала лечения необратимыми неселективными ИМАО ( см «Противопоказания» и «Особые указания»).
Обратимый и селективный ИМАО-А (моклобемид). Ввиду риска развития серотонинового синдрома не рекомендуется совместное применение венлафаксина и обратимых избирательных ИМАО, таких как моклобемид. Перерыв между началом лечения венлафаксином и предшествующим лечением обратимым ИМАО не может быть меньше 14 дней. Терапию ИМАО можно начинать не менее чем через 7 дней после отмены препарата Велаксин ( см «Особые указания»).
Обратимый неселективный ИМАО (линезолид). Антибиотик линезолид является слабым обратимым и неселективным ИМАО, не следует назначать его пациентам, принимающим венлафаксин ( см «Особые указания»). Тяжелые неблагоприятные реакции наблюдали у пациентов, недавно прекративших прием ИМАО и начавших принимать венлафаксин или прекративших лечение венлафаксином незадолго до начала лечения ИМАО. Эти реакции включают тремор, миоклонию, повышенное потоотделение, тошноту, рвоту, покраснение лица, головокружение и повышенную температуру с признаками, напоминающими ЗНС, судорожные припадки и смерть.
Серотониновый синдром.
Как и в случае других серотонинергических средств, при приеме венлафаксина может наблюдаться серотониновый синдром, особенно при совместном применении с другими средствами, которые оказывают действие на серотонинергическую нейромедиаторную систему. К таким средствам относятся триптаны, СИОЗСН, СИОЗС, амфетамин, литий, сибутрамин, зверобой (Hypericum perforatum), бупренорфин (или комбинация бупренорфина с налоксоном), фентанил и его аналоги, трамадол, дексометорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин, лекарственные средства, нарушающие метаболизм серотонина (в тч ИМАО, например, метиленовый синий), предшественники серотонина (такие как добавки триптофана), а также антипсихотические средства и другие антагонисты дофамина ( см «Противопоказания» и «Особые указания»). Если по клиническим показаниям требуется совместное применение венлафаксина с другими препаратами, влияющими на серотониновую и/иди дофаминовую систему нейротрансмиттеров, рекомендуется тщательное наблюдение пациента, особенно в начале лечения и при увеличении дозы. Не рекомендуется совместное применение венлафаксина и предшественников серотонина (таких как добавки триптофана) ( см «Особые указания»).
Вещества, действующие на ЦНС.
Отсутствует систематическая оценка риска совместного применения венлафаксина и веществ, действующих на ЦНС. Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность при приеме венлафаксина в комбинации с веществами, действующими на ЦНС.
Этанол. Доказано, что венлафаксин не усиливает вызванные этанолом нарушения умственных и двигательных функций. Тем не менее, как и при применении всех других лекарственных средств, действующих на ЦНС, пациентам следует рекомендовать воздерживаться от приема алкоголя.
Лекарственные средства, вызывающие удлинение интервала QТ.
При совместном применении венлафаксина с другими препаратами, вызывающими удлинение интервала QTc, повышается риск удлинения интервала QTc и развития желудочковых аритмий (например, типа «пируэт»). Поэтому следует избегать совместного применения таких препаратов ( см «Особые указания»).
К группам таких лекарственных средств относятся:
- антиаритмические препараты Iа и III класса (например, хинидин, амиодарон, соталол, дофетилид);
- некоторые антипсихотические препараты (например, тиоридазин);
- некоторые макролиды (например, эритромицин);
- некоторые антигистаминные препараты;
- некоторые хинолоновые антибактериальные препараты (например, моксифлоксацин).
Приведенный выше перечень неполный, поэтому следует избегать совместного применения всех препаратов, о которых известно, что они вызывают значимое удлинение интервала QT.
Влияние других лекарственных средств на венлафаксин.
Кетоконазол (ингибитор изофермепта сYP3A4). Фармакокинетическое исследование с участием лиц с изоферментом сYP2D6 с быстрым метаболизмом (БМ) и с медленным метаболизмом (ММ) показало, что после приема кетоконозола увеличивается AUC венлафаксина (70 и 21% для изофермента сYP2D6 ММ и БМ соответственно) и ОДВ (33 и 23% для сYP2D6 ММ и БМ соответственно). Совместное применение ингибиторов изофермента сYP3A4 (например, атазанавира, кларитромицина, индинавира, итраконазола, вориконазола, позаконазола, кетоконазола, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина) и венлафаксина могут повысить уровни венлафаксина и ОДВ. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность, если лечение пациента включает совместное применение ингибитора изофермента сYP3A4 и венлафаксина.
Влияние венлафаксина на другие лекарственные средства.
Литий. При одновременном применении венлафаксинf с литием может развиться серотониновый синдром ( см Серотониновый синдром).
Диазепам. Венлафаксин не изменяет фармакокинетику, фармакодинамику диазепама и его активного метаболита десметилдиазепама. Диазепам не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Неизвестно о фармакокинетическом и/или фармакодинамическом взаимодействии с другими бензодиазепинами.
Имипрамин. Венлафаксин не влияет на фармакокинетику имипрамина и 2-ОН-имипрамина. При приеме венлафаксина в дозе 75-150 мг/сутrb наблюдалось дозозависимое повышение AUC 2-ОН-дезипрамина в 2,5-4,5 раза. Имипрамин не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме венлафаксина и имипрамина.
Галоперидол. Фармакокинетические исследования с галоперидолом показали снижение общего перорального клиренса на 42%, повышение AUC на 70%, повышение maxCmax на 88%; изменение Т1/2 галоперидола не наблюдались. Это следует учитывать у пациентов, принимающих галоперидол совместно с венлафаксином. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Рисперидон. При одновременном применении венлафаксина с рисперидоном AUC рисперидона повышалась на 50%, однако фармакокинетика активной антипсихотической фракции (рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон) существенно не изменяется. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Метопролол. В результате совместного применения венлафаксина и метопролола у здоровых добровольцев в исследовании фармакокинетического взаимодействия обоих лекарственных средств концентрация метопролола в плазме крови повысилась примерно на 30-40%, при этом концентрация в плазме его активного метаболита α-гидроксиметопролола осталась без изменений. Клиническая значимость этого результата для пациентов, страдающих гипертензией, неизвестна. Метопролол не изменяет фармакокинетический профиль венлафаксина или его активного метаболита ОДВ. Следует соблюдать осторожность при совместном приеме венлафаксина и метопролола.
Индинавир. Фармакокинетическое исследование с индинавиром показало снижение AUC индинавира на 28% и снижение maxCmax индинавира на 36%. Индинавир не влияет на фармакокинетику венлафаксина или ОДВ. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна.
Препараты, метаболизируемые с участием цитохромов Р450.
В исследованиях in vivo >in vivo было показано, что венлафаксин является относительно слабым ингибитором изофермента сYP2D6. In vivo венлафаксин не ингибировал изоферменты сYP3A4 (алпразолам и карбамазепин), сYP1A2 (кофеин), сYP2C9 (толбутамид) или сYP2C19 (диазепам).
Пероральные контрацептивы.
В пострегистрационном периоде сообщалось о нежелательных беременностях у пациенток, получавших венлафаксин и принимавших оральные контрацептивные препараты. Отсутствуют однозначные доказательства, что эти беременности наступили в результате лекарственного взаимодействия с венлафаксином. Исследования по лекарственному взаимодействию с гормональными контрацептивными препаратами не проводились.
Overdose
Симптомы. В пострегистрационном периоде зарегистрированы случаи передозировки венлафаксина, преимущественно в комбинации с алкоголем и/или другими лекарственными средствами. К наиболее частым явлениям при передозировке относятся тахикардия, изменение уровня сознания (от сонливости до комы), мидриаз, судороги и рвота. К другим зарегистрированным явлениям относятся изменения ЭКГ (например. Удлинение интервала QT. Блокада ножки пучка Гиса. Расширение комплекса QRS ( см «Фармакодинамика»). Желудочковая тахикардия. Брадикардия. Гипотензия. Головокружение. Также поступали сообщения о смертельных исходах. В опубликованных ретроспективных исследованиях сообщается. Что передозировка венлафаксина может быть связана с более высоким риском летальных исходов в сравнении с антидепрессантами - СИОЗС. Но ниже. Чем для трициклических антидепрессантов. Эпидемиологические исследования показали. Что риск суицида у пациентов. Леченных венлафаксином. Выше. Чем у пациентов. Леченных СИОЗС. Неясна степень. В которой выявленный повышенный риск летальных исходов может быть отнесен на счет токсичности венлафаксина при передозировке либо связан с некоторыми характеристиками пациентов. Леченных венлафаксином. С целью снижения риска передозировки рецепты на венлафаксин следует выписывать на минимальное количество препарата, с надлежащим ведением пациента.
Лечение. Рекомендуется общее поддерживающее и симптоматическое лечение. Рекомендуется непрерывный контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС) и жизненно важных функций. Применение активированного угля для снижения всасывания препарата может понизить всасывание действующего вещества. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Форсированный диурез, диализ, перфузия крови и обменное переливание крови, вероятно, малоэффективны. Специфические антидоты неизвестны.
Лечение. Рекомендуется общее поддерживающее и симптоматическое лечение. Рекомендуется непрерывный контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС) и жизненно важных функций. Применение активированного угля для снижения всасывания препарата может понизить всасывание действующего вещества. Не рекомендуется вызывать рвоту в связи с опасностью аспирации. Форсированный диурез, диализ, перфузия крови и обменное переливание крови, вероятно, малоэффективны. Специфические антидоты неизвестны.
Special instructions
Суицид/суицидальные мысли или клиническое ухудшение.
При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток, самоповреждения и суицида (явлений, связанных с суицидом). Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель лечения или дольше, необходимо тщательное наблюдение пациентов до появления таких улучшений. Клинический опыт свидетельствует о возможном повышении риска суицида на ранних стадиях лечения.
Другие психические состояния, при которых назначается венлафаксин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут ухудшаться депрессивным расстройством. Предосторожности, соблюдаемые при лечении пациентов с большими депрессивными расстройствами, следует соблюдать и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе и пациенты, у которых до начала лечения были суицидальные мысли или попытки к суициду, имеют больший риск суицидальных мыслей и попыток суицида, поэтому во время лечения они должны находиться под тщательным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал, что повышенный риск суицидального поведения у лиц, принимающих антидепрессанты, в сравнении с принимающими плацебо, наблюдается у пациентов в возрасте до 25 лет. Пациентам, в частности с высоким риском, требуется тщательное наблюдение во время медикаментозного лечения, особенно в начале лечения и при изменении доз. Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении и о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Велаксин нельзя применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности (преимущественно агрессия, враждебное поведение, озлобленность) в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо. Если же, несмотря на это, по клинической необходимости принимается решение о проведении лечения, необходимо тщательное наблюдение пациента в отношении появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют данные по безопасности отдаленных эффектов в отношении роста, созревания, а также когнитивного и поведенческого развития у детей и подростков.
Серотониновый синдром.
Как и при приеме других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином возможно возникновение серотонинового синдрома или ЗНС - потенциально опасного для жизни состояния, в частности при совместном применении с другими серотонинергическими лекарственными средствами, такими как триптаны, СИОЗС, ИОЗСН, амфетамины, литий, сибутрамин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бупренорфин (или его комбинация с налоксоном), фентанил и его аналоги, трамадол, декстраметорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин), с лекарственными средствами, тормозящими метаболизм серотонина (такими как ИМАО, например, метиленовый синий), с предшественниками серотонина (добавки, содержащие триптофан), а также с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»). К симптомам серотонинового синдрома могут относиться изменения психического статуса (например, психомоторное возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (ВНС), например, тахикардия, нестабильное артериальное давление (АД), гипертермия, нейромышечные нарушения (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). В самой тяжелой форме серотониновый синдром похож на ЗНС с гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью ВНС, быстрыми изменениями жизненно важных функций и психического состояния пациента. При необходимости совместного применения венлафаксина с другими препаратами, влияющими на серотонинергическую или дофаминергическую систему нейротрансмиттеров, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. При подозрении на серотониновый синдром целесообразно понизить дозу или отменить лечение в зависимости от тяжести симптомов. Совместное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (например, добавками, содержащими триптофан) не рекомендуется.
Закрытоугольная глаукома.
В связи с приемом венлафаксина может возникнуть мидриаз. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов с повышенным внутриглазным давлением или пациентов с риском узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы).
АД.
Поступают частые сообщения о дозозависимом повышении АД, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль АД при приеме венлафаксина. В пострегистрационном периоде наблюдалось несколько случаев тяжелого повышения АД, требующего немедленного лечения. До начала лечения все пациенты должны проходить тщательное обследование по поводу высокого АД, также необходим контроль предшествующей гипертензии. Необходим периодический контроль АД после начала лечения, а также после увеличения дозы. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, у которых основное заболевание может сопровождаться повышением АД, например при нарушенной сердечной функции.
Сердечный ритм.
Венлафаксин может вызвать повышение ЧСС, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут ухудшаться при повышении ЧСС.
Заболевания сердца и риск развития аритмии.
Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсиронной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат этим пациентам следует с осторожностью. В пострегистрационном периоде при приеме венлафаксина наблюдались случаи удлинения интервала QTc, желудочковой тахикардии по типу «пируэт», желудочковой тахикардии, а также случаи сердечных аритмий с летальным исходом, особенно при передозировке и у пациентов с факторами риска развития удлинения интервала QTc и пируэтной желудочковой тахикардии. Необходимо оценить соотношение риска и пользы, прежде чем назначать венлафаксин пациентам с высоким риском серьезных сердечных аритмий ( см «Фармакодинамика»).
Судороги.
При лечении венлафаксином возможно появление судорог. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе; данные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.
Гипонатриемия.
Во время приема вендафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в тч у пожилых пациентов, пациентов, принимающих диуретики, и у лиц с повышенным риском развития гиповолемии по другим причинам), может наблюдаться гипонатриемия и/или СН АДГ.
Аномальное кровотечение.
Лекарственные средства, ингибирующие захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. У пациентов, принимающих СИОЗС или СИОЗСН, включая венлафаксин, возможно появление петехий, экхимозов, гематом, носовых кровотечений, а также желудочно-кишечных и угрожающих жизни кровотечений. Как и другие СИОЗС, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам, предрасположенным к кровотечениям, в тч пациентам, принимающим противосвертывающие средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов. При приеме СИОЗС/СИОЗСН может повышаться риск развития послеродового кровотечения ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).
Холестерин в сыворотке крови.
В клинических исследованиях с плацебо-контролем было отмечено клинически значимое повышение концентрации холестерина сыворотки крови у 5,3% пациентов, получающих венлафаксин, и 0,0% у пациентов, получающих плацебо на протяжении не менее 3 месяцев. При длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль концентрации холестерина сыворотки крови.
Совместное применение со средствами для снижения массы тела.
Безопасность и эффективность сочетания венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в тч фентермином, не установлены. Венлафаксин не следует применять как средство для снижения массы тела и не рекомендуется сочетать с другими препаратами.
Мания/гипомания.
У небольшого числа пациентов с аффективными расстройствами, получавших антидепрессанты, в тч и венлафаксин, могут наблюдаться мания/гипомания. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам с биполярным аффективным расстройством в личном или семейном анамнезе.
Агрессия.
У небольшого числа пациентов на фоне лечения антидепрессантами, в тч венлафаксином, может наблюдаться агрессия. Данные симптомы отмечались в начале лечения, при увеличении дозы и прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам с агрессией в анамнезе.
Прекращение лечения.
Хорошо известно, что при прекращении лечения антидепрессантами могут возникать симптомы отмены, которые иногда могут быть продолжительными и тяжелыми. При изменении режима дозирования венлафаксина, в тч при отмене этого препарата, у пациентов наблюдались суицид/суицидальные мысли и агрессия. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением при снижении дозы препарата или прекращении лечения ( см Суицид/суицидальные мысли или ухудшение состояния, Агрессия). Симптомы отмены при прекращении лечения возникают часто, особенно если лечение отменяется резко ( см «Побочные действия»). В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения (в период снижения дозы и по завершении снижения дозы) наблюдались приблизительно у 31% пациентов, получавших венлафаксин, и у 17% пациентов, получавших плацебо. Риск развития симптомов отмены может зависеть от множества факторов, в тч от продолжительности лечения и дозы препарата, а также скорости снижения дозы. Наиболее часто наблюдались головокружение, нарушения чувствительности (в тч парестезия), нарушения сна (в тч бессонница и интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, нарушения зрения и артериальная гипертензия. Как правило, тяжесть этих симптомов от легкой до умеренной; однако у некоторых пациентов эти симптомы могут быть очень выраженными. Эти симптомы обычно возникают в течение нескольких первых дней после прекращения лечения, однако в очень редких случаях о развитии таких симптомов сообщалось у пациентов, которые случайно пропустили прием 1 дозы препарата. Как правило, эти симптомы проходят без лечения, с разрешением в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут присутствовать дольше (2-3 месяца и более). Поэтому при прекращении лечения дозу венлафаксина рекомендуется снижать постепенно, в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента ( см «Способ применения и дозы»). У некоторых пациентов для полного прекращения лечения может потребоваться несколько месяцев и более.
Нарушение сексуальной функции. СИОЗСН могут вызвать симптомы нарушения сексуальной функции ( см «Побочные действия»). Сообщалось о длительном нарушении сексуальной функции, симптомы которой не исчезали после отмены СИОЗСН.
Акатизия/психомоторное беспокойство.
Применение венлафаксина связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным и тревожащим пациента беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с подобными симптомами повышение дозы может иметь неблагоприятный эффект.
Сухость во рту.
Сухость во рту отмечается у 10% пациентов, леченных венлафаксином. Это может повысить риск развития кариеса, пациентам необходимо сообщить о важности гигиены полости рта и зубов.
Сахарный диабет.
У пациентов, страдающих сахарным диабетом, применение СИОЗС или венлафаксина может изменить гликемический контроль. Может возникнуть необходимость изменения дозы инсулина и/или оральных антидиабетических препаратов.
Изменение результатов лабораторных тестов на присутствие наркотических препаратов.
Ложноположительные результаты анализа мочи по иммунотесту на фенилциклидин и амфетамин наблюдались у пациентов, принимавших венлафаксин. Ложноположительные результаты могут наблюдаться в течение нескольких дней после отмены венлафаксина. С помощью подтверждающих тестов, таких как газовая хроматография или масс-спектрометрия, можно отличить венлафаксин от фенилциклидина и амфетамина.
Содержание натрия.
Каждая капсула препарата Велаксин 75 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, практически не содержит натрия. Каждая капсула препарата Велаксин 150 мг содержит 36 мг натрия, что соответствует 1,8% рекомендуемой ВОЗ суточной дозы натрия для взрослых (2 г).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может снизить способность вынесения суждений, мышления или выполнения двигательных функций. В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в тч управление транспортными средствами и механизмами).
При депрессии возрастает риск суицидальных мыслей и суицидальных попыток, самоповреждения и суицида (явлений, связанных с суицидом). Этот риск сохраняется до наступления стойкой ремиссии. Поскольку улучшение может не наступать в течение первых нескольких недель лечения или дольше, необходимо тщательное наблюдение пациентов до появления таких улучшений. Клинический опыт свидетельствует о возможном повышении риска суицида на ранних стадиях лечения.
Другие психические состояния, при которых назначается венлафаксин, также могут быть связаны с повышенным риском суицидальных явлений. Кроме того, эти состояния могут ухудшаться депрессивным расстройством. Предосторожности, соблюдаемые при лечении пациентов с большими депрессивными расстройствами, следует соблюдать и при лечении пациентов с другими психическими расстройствами. Пациенты с суицидальными явлениями в анамнезе и пациенты, у которых до начала лечения были суицидальные мысли или попытки к суициду, имеют больший риск суицидальных мыслей и попыток суицида, поэтому во время лечения они должны находиться под тщательным наблюдением. Метаанализ плацебо-контролируемых клинических исследований антидепрессантов у взрослых пациентов с психическими расстройствами показал, что повышенный риск суицидального поведения у лиц, принимающих антидепрессанты, в сравнении с принимающими плацебо, наблюдается у пациентов в возрасте до 25 лет. Пациентам, в частности с высоким риском, требуется тщательное наблюдение во время медикаментозного лечения, особенно в начале лечения и при изменении доз. Пациентов (а также лиц, осуществляющих уход за пациентами) следует предупреждать о необходимости наблюдения на предмет клинического ухудшения, суицидального поведения или мыслей, а также необычных изменений в поведении и о необходимости обратиться за медицинской помощью при появлении данных симптомов.
Дети и подростки в возрасте до 18 лет. Велаксин нельзя применять при лечении детей и подростков моложе 18 лет. Повышение вероятности суицидального поведения (попытка суицида и суицидальные мысли), а также враждебности (преимущественно агрессия, враждебное поведение, озлобленность) в клинических испытаниях чаще наблюдается среди детей и подростков, получающих антидепрессанты, по сравнению с группами, получающими плацебо. Если же, несмотря на это, по клинической необходимости принимается решение о проведении лечения, необходимо тщательное наблюдение пациента в отношении появления суицидальных симптомов. Кроме того, отсутствуют данные по безопасности отдаленных эффектов в отношении роста, созревания, а также когнитивного и поведенческого развития у детей и подростков.
Серотониновый синдром.
Как и при приеме других серотонинергических средств, при лечении венлафаксином возможно возникновение серотонинового синдрома или ЗНС - потенциально опасного для жизни состояния, в частности при совместном применении с другими серотонинергическими лекарственными средствами, такими как триптаны, СИОЗС, ИОЗСН, амфетамины, литий, сибутрамин, препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), бупренорфин (или его комбинация с налоксоном), фентанил и его аналоги, трамадол, декстраметорфан, тапентадол, петидин, метадон и пентазоцин), с лекарственными средствами, тормозящими метаболизм серотонина (такими как ИМАО, например, метиленовый синий), с предшественниками серотонина (добавки, содержащие триптофан), а также с антипсихотическими препаратами или другими антагонистами дофамина ( см «Противопоказания» и «Взаимодействие»). К симптомам серотонинового синдрома могут относиться изменения психического статуса (например, психомоторное возбуждение, галлюцинации, кома), нестабильность вегетативной нервной системы (ВНС), например, тахикардия, нестабильное артериальное давление (АД), гипертермия, нейромышечные нарушения (например, гиперрефлексия, нарушение координации) и/или желудочно-кишечные симптомы (например, тошнота, рвота, диарея). В самой тяжелой форме серотониновый синдром похож на ЗНС с гипертермией, мышечной ригидностью, нестабильностью ВНС, быстрыми изменениями жизненно важных функций и психического состояния пациента. При необходимости совместного применения венлафаксина с другими препаратами, влияющими на серотонинергическую или дофаминергическую систему нейротрансмиттеров, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом, особенно в начале лечения и при повышении дозы. При подозрении на серотониновый синдром целесообразно понизить дозу или отменить лечение в зависимости от тяжести симптомов. Совместное применение венлафаксина с предшественниками серотонина (например, добавками, содержащими триптофан) не рекомендуется.
Закрытоугольная глаукома.
В связи с приемом венлафаксина может возникнуть мидриаз. Рекомендуется тщательное наблюдение пациентов с повышенным внутриглазным давлением или пациентов с риском узкоугольной глаукомы (закрытоугольной глаукомы).
АД.
Поступают частые сообщения о дозозависимом повышении АД, в связи с чем рекомендуется регулярный контроль АД при приеме венлафаксина. В пострегистрационном периоде наблюдалось несколько случаев тяжелого повышения АД, требующего немедленного лечения. До начала лечения все пациенты должны проходить тщательное обследование по поводу высокого АД, также необходим контроль предшествующей гипертензии. Необходим периодический контроль АД после начала лечения, а также после увеличения дозы. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата пациентам, у которых основное заболевание может сопровождаться повышением АД, например при нарушенной сердечной функции.
Сердечный ритм.
Венлафаксин может вызвать повышение ЧСС, особенно во время приема высоких доз. Следует соблюдать особую осторожность при назначении препарата пациентам с состояниями, которые могут ухудшаться при повышении ЧСС.
Заболевания сердца и риск развития аритмии.
Не проведено достаточных исследований применения венлафаксина у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или страдающих декомпенсиронной сердечной недостаточностью, поэтому применять данный препарат этим пациентам следует с осторожностью. В пострегистрационном периоде при приеме венлафаксина наблюдались случаи удлинения интервала QTc, желудочковой тахикардии по типу «пируэт», желудочковой тахикардии, а также случаи сердечных аритмий с летальным исходом, особенно при передозировке и у пациентов с факторами риска развития удлинения интервала QTc и пируэтной желудочковой тахикардии. Необходимо оценить соотношение риска и пользы, прежде чем назначать венлафаксин пациентам с высоким риском серьезных сердечных аритмий ( см «Фармакодинамика»).
Судороги.
При лечении венлафаксином возможно появление судорог. Как и все антидепрессанты, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам с судорогами в анамнезе; данные пациенты должны находиться под тщательным наблюдением. При возникновении судорожных припадков или повышении их частоты лечение венлафаксином следует прервать.
Гипонатриемия.
Во время приема вендафаксина, особенно в условиях дегидратации или снижения объема крови (в тч у пожилых пациентов, пациентов, принимающих диуретики, и у лиц с повышенным риском развития гиповолемии по другим причинам), может наблюдаться гипонатриемия и/или СН АДГ.
Аномальное кровотечение.
Лекарственные средства, ингибирующие захват серотонина, могут приводить к снижению функции тромбоцитов. У пациентов, принимающих СИОЗС или СИОЗСН, включая венлафаксин, возможно появление петехий, экхимозов, гематом, носовых кровотечений, а также желудочно-кишечных и угрожающих жизни кровотечений. Как и другие СИОЗС, венлафаксин следует с осторожностью назначать пациентам, предрасположенным к кровотечениям, в тч пациентам, принимающим противосвертывающие средства и ингибиторы агрегации тромбоцитов. При приеме СИОЗС/СИОЗСН может повышаться риск развития послеродового кровотечения ( см «Побочные действия» и «Особые указания»).
Холестерин в сыворотке крови.
В клинических исследованиях с плацебо-контролем было отмечено клинически значимое повышение концентрации холестерина сыворотки крови у 5,3% пациентов, получающих венлафаксин, и 0,0% у пациентов, получающих плацебо на протяжении не менее 3 месяцев. При длительном приеме препарата целесообразно проводить контроль концентрации холестерина сыворотки крови.
Совместное применение со средствами для снижения массы тела.
Безопасность и эффективность сочетания венлафаксина со средствами, снижающими массу тела, в тч фентермином, не установлены. Венлафаксин не следует применять как средство для снижения массы тела и не рекомендуется сочетать с другими препаратами.
Мания/гипомания.
У небольшого числа пациентов с аффективными расстройствами, получавших антидепрессанты, в тч и венлафаксин, могут наблюдаться мания/гипомания. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам с биполярным аффективным расстройством в личном или семейном анамнезе.
Агрессия.
У небольшого числа пациентов на фоне лечения антидепрессантами, в тч венлафаксином, может наблюдаться агрессия. Данные симптомы отмечались в начале лечения, при увеличении дозы и прекращении лечения. Как и другие антидепрессанты, следует с осторожностью назначать венлафаксин пациентам с агрессией в анамнезе.
Прекращение лечения.
Хорошо известно, что при прекращении лечения антидепрессантами могут возникать симптомы отмены, которые иногда могут быть продолжительными и тяжелыми. При изменении режима дозирования венлафаксина, в тч при отмене этого препарата, у пациентов наблюдались суицид/суицидальные мысли и агрессия. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением при снижении дозы препарата или прекращении лечения ( см Суицид/суицидальные мысли или ухудшение состояния, Агрессия). Симптомы отмены при прекращении лечения возникают часто, особенно если лечение отменяется резко ( см «Побочные действия»). В клинических исследованиях нежелательные явления при прекращении лечения (в период снижения дозы и по завершении снижения дозы) наблюдались приблизительно у 31% пациентов, получавших венлафаксин, и у 17% пациентов, получавших плацебо. Риск развития симптомов отмены может зависеть от множества факторов, в тч от продолжительности лечения и дозы препарата, а также скорости снижения дозы. Наиболее часто наблюдались головокружение, нарушения чувствительности (в тч парестезия), нарушения сна (в тч бессонница и интенсивные сновидения), ажитация или тревога, тошнота и/или рвота, тремор, головная боль, нарушения зрения и артериальная гипертензия. Как правило, тяжесть этих симптомов от легкой до умеренной; однако у некоторых пациентов эти симптомы могут быть очень выраженными. Эти симптомы обычно возникают в течение нескольких первых дней после прекращения лечения, однако в очень редких случаях о развитии таких симптомов сообщалось у пациентов, которые случайно пропустили прием 1 дозы препарата. Как правило, эти симптомы проходят без лечения, с разрешением в течение 2 недель; однако у некоторых пациентов они могут присутствовать дольше (2-3 месяца и более). Поэтому при прекращении лечения дозу венлафаксина рекомендуется снижать постепенно, в течение нескольких недель или месяцев, в зависимости от потребностей пациента ( см «Способ применения и дозы»). У некоторых пациентов для полного прекращения лечения может потребоваться несколько месяцев и более.
Нарушение сексуальной функции. СИОЗСН могут вызвать симптомы нарушения сексуальной функции ( см «Побочные действия»). Сообщалось о длительном нарушении сексуальной функции, симптомы которой не исчезали после отмены СИОЗСН.
Акатизия/психомоторное беспокойство.
Применение венлафаксина связано с развитием акатизии, характеризующейся субъективно неприятным и тревожащим пациента беспокойством с потребностью двигаться, часто в сочетании с неспособностью сидеть или стоять на месте. Это наиболее вероятно в течение первых нескольких недель лечения. У пациентов с подобными симптомами повышение дозы может иметь неблагоприятный эффект.
Сухость во рту.
Сухость во рту отмечается у 10% пациентов, леченных венлафаксином. Это может повысить риск развития кариеса, пациентам необходимо сообщить о важности гигиены полости рта и зубов.
Сахарный диабет.
У пациентов, страдающих сахарным диабетом, применение СИОЗС или венлафаксина может изменить гликемический контроль. Может возникнуть необходимость изменения дозы инсулина и/или оральных антидиабетических препаратов.
Изменение результатов лабораторных тестов на присутствие наркотических препаратов.
Ложноположительные результаты анализа мочи по иммунотесту на фенилциклидин и амфетамин наблюдались у пациентов, принимавших венлафаксин. Ложноположительные результаты могут наблюдаться в течение нескольких дней после отмены венлафаксина. С помощью подтверждающих тестов, таких как газовая хроматография или масс-спектрометрия, можно отличить венлафаксин от фенилциклидина и амфетамина.
Содержание натрия.
Каждая капсула препарата Велаксин 75 мг содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия, практически не содержит натрия. Каждая капсула препарата Велаксин 150 мг содержит 36 мг натрия, что соответствует 1,8% рекомендуемой ВОЗ суточной дозы натрия для взрослых (2 г).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует учитывать, что любая лекарственная терапия психоактивными препаратами может снизить способность вынесения суждений, мышления или выполнения двигательных функций. В период лечения следует соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасных видов работ, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторной реакции (в тч управление транспортными средствами и механизмами).
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре не выше 30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
5 лет.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания Venlafaxine.
Повышенная чувствительность к венлафаксину. одновременное применение ингибиторов МАО для лечения психических расстройств и в течение 7 дней после прекращения применения венлафаксина. применение венлафаксина в течение 14 дней после прекращения приема ингибиторов МАО. предназначенных для лечения психических расстройств. одновременное применение у пациентов. которые получают такие ингибиторы МАО. как линезолид или метиленовый синий (в/в) (повышенный риск развития серотонинового синдрома).Side effects of the components
Побочные эффекты Venlafaxine.
Побочные действия, связанные с прекращением лечения.В исследованиях II и III фазы 19% (537 из 2897) пациентов, принимавших венлафаксин, прекратили лечение из-за побочных реакций. Наиболее распространенные побочные реакции (≥1%). которые приводили к прекращению приема и считались связанными с его применением ( возникавшие с частотой примерно в два или более раз выше по сравнению с плацебо). приведены в таблице 2.
Таблица 2.
Наиболее частые побочные реакции венлафаксина в клинических исследованиях, %.
| Побочная реакция | Венлафаксин | Плацебо |
| Со стороны ЦНС | ||
| Сонливость | 3 | 1 |
| Бессонница | 3 | 1 |
| Головокружение | 3 | − 1 |
| Нервозность | 2 | − |
| Сухость во рту | 2 | − |
| Беспокойство | 2 | 1 |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 6 | 1 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Аномальная эякуляция2 | 3 | − |
| Другие реакции | ||
| Головная боль | 3 | 1 |
| Астения | 2 | − |
| Повышенное потоотделение | 2 | − |
1 Знак − означает менее 1%.
2 У мужчин.
Результаты контролируемых исследований.
Часто наблюдавшиеся побочные реакции в контролируемых клинических исследованиях.
Наиболее частыми побочными реакциями. связанными с применением венлафаксина (частота ≥5%). которые не наблюдались с такой же частотой у пациентов. получавших плацебо ( частота как минимум в 2 раза выше. чем при применении плацебо). как следует из приведенной ниже таблицы 3. были астения. потливость. тошнота. запор. анорексия. рвота. сонливость. сухость во рту. головокружение. нервозность. беспокойство. тремор и нечеткость зрения. а также аномальная эякуляция/оргазм и импотенция у мужчин.
Побочные реакции, возникавшие с частотой ≥1% у пациентов, получавших венлафаксин в таблетках.
В таблице 3 приведены побочные реакции. которые возникали с частотой ≥1% и чаще. чем в группе плацебо. у пациентов. получавших венлафаксин в таблетках в диапазоне доз от 75 до 375 мг/сут в краткосрочных (от 4 до 8 нед) плацебо-контролируемых исследованиях. В этой таблице показана доля пациентов (%) в каждой группе, у которых в какой-то момент во время лечения был отмечен хотя бы один эпизод события. Зарегистрированные побочные реакции были классифицированы с использованием стандартной терминологии словаря сOSTART.
Следует иметь ввиду. что эти данные нельзя использовать для прогнозирования частоты побочных эффектов в ходе обычной медицинской практики. когда характеристики пациента и другие факторы отличаются от тех. которые преобладали в клинических исследованиях. Точно так же указанную частоту развития побочных реакций нельзя сравнивать с данными. полученными в ходе других клинических исследований с использованием различных методов лечения. применения венлафаксина и исследователей. Приведенные данные, однако, дают лечащему врачу некоторую основу для оценки относительного вклада лекарственных и немедикаментозных факторов в частоту возникновения побочных эффектов в исследуемой популяции.
Таблица 3.
Частота побочных реакций, возникавших после начала лечения, в ходе 4-8-недельных плацебо-контролируемых клинических исследований, %1.
| Системно-органный класс/предпочтительный термин | Венлафаксин (n=1033) | Плацебо (n=609) |
| Со стороны организма в целом | ||
| Головная боль | 25 | 24 |
| Астения | 12 | 6 |
| Инфекция | 6 | 5 |
| Озноб | 3 | − 2 |
| Боль в груди | 2 | 1 |
| Травма | 2 | 1 |
| Со стороны ССС | ||
| Вазодилатация | 4 | 3 |
| Повышение АД | 2 | − |
| Тахикардия | 2 | − |
| Постуральная гипотензия | 1 | − |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | ||
| Повышенное потоотделение | 12 | 3 |
| Высыпания | 3 | 2 |
| Зуд | 1 | − |
| Со стороны ЖКТ | ||
| Тошнота | 37 | 11 |
| Запор | 15 | 7 |
| Анорексия | 11 | 2 |
| Диарея | 8 | 7 |
| Рвота | 6 | 2 |
| Диспепсия | 5 | 4 |
| Метеоризм | 3 | 2 |
| Со стороны обмена веществ | ||
| Снижение массы тела | 1 | − |
| Со стороны нервной системы | ||
| Сонливость | 23 | 9 |
| Сухость во рту | 22 | 11 |
| Головокружение | 19 | 7 |
| Бессонница | 18 | 10 |
| Нервозность | 13 | 6 |
| Беспокойство | 6 | 3 |
| Тремор | 5 | 1 |
| Необычные сновидения | 4 | 3 |
| Гипертония | 3 | 2 |
| Парестезия | 3 | 2 |
| Снижение либидо | 2 | − |
| Ажитация | 2 | − |
| Спутанность сознания | 2 | 1 |
| Патологическое мышление | 2 | 1 |
| Деперсонализация | 1 | − |
| Депрессия | 1 | − |
| Мышечные подергивания | 1 | − |
| Со стороны органов дыхания | ||
| Зевота | 3 | - |
| Со стороны органов чувств | ||
| Нарушение четкости зрения | 6 | 2 |
| Дисгевзия | 2 | − |
| Звон в ушах | 2 | − |
| Мидриаз | 2 | − |
| Со стороны мочеполовой системы | ||
| Аномальная эякуляция/оргазм | 123 | − |
| Импотенция | 63 | − |
| Задержка мочеиспускания | 1 | − |
| Учащенное мочеиспускание | 3 | 2 |
| Нарушение мочеиспускания | 2 | − |
| Нарушение оргазма | 24 | − |
1 Реакции, о которых сообщали не менее 1% пациентов, принимавших венлафаксин, число побочных реакций округлено до ближайшего целого. Реакции. частота которых при приеме венлафаксина была равна или меньше. чем в группах получавших плацебо. не указаны в таблице. но включали боль в животе. боль в спине. гриппоподобный синдром. лихорадку. сердцебиение. повышение аппетита. миалгию. артралгию. амнезию. гипестезию. ринит. фарингит. синусит. усиление кашля и дисменорею.
2 Знак «−» означает частоту менее 1%.
3 Данные для пациентов мужского пола.
4 Данные для пациентов женского пола.
Дозозависимые побочные реакции.
Сравнение частоты побочных реакций в исследовании с применением фиксированных доз венлафаксина 75. 225 и 375 мг/сут и плацебо выявило дозозависимость некоторых из наиболее частых побочных реакций. связанных с применением венлафаксина. как следует из таблицы 4. В таблицу включены побочные реакции. которые отмечались с частотой ≥5% по крайней мере в одной из групп получавших венлафаксин. и для которых частота встречаемости была как минимум в два раза выше частоты в группах плацебо для минимум одной таблетки венлафаксина. Тесты на потенциальную дозозависимость для этих реакций (тест Кохрана-Армитиджа с критерием точного двухстороннего значения p≤0,05) позволили предположить дозозависимость нескольких из них. включая озноб. гипертензию. анорексию. тошноту. возбуждение. головокружение. сонливость. тремор. зевоту. потливость и аномальную эякуляцию.
Таблица 4.
Частота побочных реакций, возникших после начала лечения в исследовании по сравнению доз, %.
| Системно-органный класс/предпочтительный термин | Плацебо (n=92) | Венлафаксин | ||
| 75 мг/сут (n=89) | 225 мг/сут (n=89) | 375 мг/сут (n=88) | ||
| Со стороны организма в целом | ||||
| Боль в области живота | 3,3 | 3,4 | 2,2 | 8 |
| Астения | 3,3 | 16,9 | 14,6 | 14,8 |
| Озноб | 1,1 | 2,2 | 5,6 | 6,8 |
| Инфекция | 2,2 | 2,2 | 5,6 | 2,3 |
| Со стороны ССС | ||||
| Гипертензия | 1,1 | 1,1 | 2,2 | 4,5 |
| Вазодилатация | 0 | 4,5 | 5,6 | 2,3 |
| Со стороны ЖКТ | ||||
| Анорексия | 2,2 | 14,6 | 13,5 | 17 |
| Диспепсия | 2,2 | 6,7 | 6,7 | 4,5 |
| Тошнота | 14,1 | 32,6 | 38,2 | 58 |
| Рвота | 1,1 | 7,9 | 3,4 | 6,8 |
| Со стороны нервной системы | ||||
| Ажитация | 0 | 1,1 | 2,2 | 4,5 |
| Беспокойство | 4,3 | 11,2 | 4,5 | 2,3 |
| Головокружение | 4,3 | 19,1 | 22,5 | 23,9 |
| Бессонница | 9,8 | 22,5 | 20,2 | 13,6 |
| Снижение либидо | 1,1 | 2,2 | 1,1 | 5,7 |
| Нервозность | 4,3 | 21,3 | 13,5 | 12,5 |
| Сонливость | 4,3 | 16,9 | 18 | 26,1 |
| Тремор | 0 | 1,1 | 2,2 | 10,2 |
| Со стороны дыхательной системы | ||||
| Зевота | 0 | 4,5 | 5,6 | 8 |
| Со стороны кожи и подкожной клетчатки | ||||
| Повышенное потоотделение | 5,4 | 6,7 | 12,4 | 19,3 |
| Со стороны органов чувств | ||||
| Нарушения аккомодации | 0 | 9,1 | 7,9 | 5,6 |
| Со стороны мочеполовой системы | ||||
| Аномальная эякуляция/оргазм | 0 | 4,5 | 2,2 | 12,5 |
| Импотенция | 0 (n=63) | 5,8 (n=52) | 2,1 (n=48) | 3,6 (n=56) |
Адаптация к определенным побочным реакциям.
В течение 6-недельного периода наблюдения отмечались признаки адаптации к некоторым побочным реакциям при продолжении терапии (например. головокружение и тошнота). но в меньшей степени к другим эффектам (например. аномальная эякуляция и сухость во рту).
Изменения жизненно важных функций.
Применение венлафаксина (усредненное по всем группам доз) в клинических исследованиях ассоциировалось со средним увеличением частоты пульса примерно на 3 уд./мин по сравнению с отсутствием изменений у получавших плацебо. В исследовании с гибким подбором доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозой более 300 мг/сут средний пульс увеличился примерно на 2 уд./мин по сравнению с уменьшением примерно на 1 уд./мин у получавших плацебо.
В контролируемых клинических исследованиях применение венлафаксина было связано с повышением дАД в среднем от 0,7 до 2,5 мм при всех дозах по сравнению со средним снижением в диапазоне от 0,9 до 3,8 мм у получавших плацебо. Однако существует дозозависимость повышения АД ( см «Меры предосторожности»).
Изменения результатов лабораторных исследований.
Среди биохимических и гематологических параметров сыворотки крови, отслеживавшихся в ходе клинических исследований венлафаксина, статистически значимое различие с плацебо наблюдалось только для уровня Хс. В предрегистрационных исследованиях применение венлафаксина ассоциировалось со средним конечным повышением уровня общего Хс на фоне терапии на 3 мг/дл.
У пациентов. получавших венлафаксин в течение не менее 3 мес в плацебо-контролируемых 12-месячных дополнительных исследованиях. было отмечено среднее конечное увеличение уровня общего Хс на фоне терапии на 9,1 мг/дл по сравнению со снижением на 7,1 мг/дл у пациентов. получавших плацебо. Это увеличение зависело от продолжительности исследования и, как правило, было больше при более высоких дозах. Клинически значимое повышение уровня Хс в сыворотке крови. определяемое как конечное повышение уровня Хс в сыворотке крови на фоне терапии на ≥50 мг/дл по сравнению с исходным уровнем и до значения ≥261 мг/дл или как среднее в ходе терапии повышение уровня Хс в сыворотке крови на ≥50 мг/дл от исходного уровня и до значения ≥261 мг/дл. было зарегистрировано у 5,3% пациентов. получавших венлафаксин. и у 0% пациентов. получавших плацебо.
Изменения ЭКГ.
При анализе ЭКГ 769 пациентов. получавших венлафаксин. и у 450 пациентов. принимавших плацебо. в контролируемых клинических исследованиях. единственное наблюдаемое статистически значимое различие касалось ЧСС - среднее увеличение по сравнению с исходным уровнем на 4 уд./мин у пациентов, получавших венлафаксин. В исследовании с применением гибких доз в диапазоне от 200 до 375 мг/сут и средней дозе более 300 мг/сут среднее изменение ЧСС составило 8,5 уд./мин по сравнению с 1,7 уд./мин у получавших плацебо ( см «Меры предосторожности»).
Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе дорегистрационной оценки венлафаксина.
В ходе клинических исследований венлафаксин в таблетках многократно применялся у 2897 пациентов в исследованиях II и III фазы. Кроме того. 705 пациентов с большим депрессивным расстройством получали венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением в многократных дозах в рамках III фазы исследований. а 96 пациентов получали таблетки венлафаксина. Во время этих исследований в III фазе венлафаксин в капсулах с пролонгированным высвобождением многократно получал 1381 пациент с генерализированным тревожным расстройством и 277 пациентов с социальным тревожным расстройством. Условия и продолжительность экспозиции венлафаксина в обеих исследовательских программах сильно различались и включали (в перекрывающихся категориях) открытые и двойные слепые исследования. неконтролируемые и контролируемые исследования. стационарные (таблетки венлафаксина) и амбулаторные исследования с фиксированными дозами и исследования с титрованием доз. Побочные реакции, отмеченные в этих исследованиях, регистрировались исследователями с использованием терминологии по их собственному выбору. В связи с этим невозможно дать значимую оценку доли лиц, испытавших побочные реакции, без предварительной группировки схожих типов этих реакций в меньшее число стандартных категорий событий.
Ниже приведены зарегистрированные побочные реакции, классифицированные с использованием стандартной терминологии словаря сOSTART. Они представляют собой частоту побочных реакций. отмечавшихся у 5356 пациентов. получавших многократные дозы любой из форм венлафаксина. у которых наблюдалось явление указанного типа по крайней мере один раз во время его приема. Включены все зарегистрированные события, за исключением уже перечисленных в таблице 2 и имевших отдаленную причинную связь с применением ЛС. Использовался наиболее информативный термин словаря сOSTART. Важно подчеркнуть, что хотя приведенные ниже побочные реакции отмечались во время лечения венлафаксином, они не обязательно были вызваны им.
Побочные реакции перечислены по системам организма и в порядке убывания их частоты с использованием следующих категорий: часто - побочные реакции. возникавшие один или несколько раз не менее чем у 1/100 пациентов. нечасто - у 1/100-1/1000 пациентов. редко - менее чем у 1/1000 пациентов.
Со стороны организма в целом. Часто - случайная травма. боль в груди. боль в шее. нечасто - отек лица. умышленное травмирование. недомогание. монилиаз. ригидность шеи. тазовая боль. реакция фоточувствительности. суицидальная попытка. синдром отмены. редко - аппендицит. бактериемия. карцинома. целлюлит.
Со стороны ССС. Часто - мигрень. нечасто - стенокардия. аритмия. экстрасистолия. артериальная гипотензия. расстройство периферических сосудов (преимущественно холодные ноги и/или холодные руки). обмороки. тромбофлебит. редко - аневризма аорты. артериит. AV-блокада I степени. бигеминия. брадикардия. блокада ножек пучка Гиса. ломкость капилляров. сердечно-сосудистые заболевания (нарушение митрального клапана и кровообращения). церебральная ишемия. ИБС. застойная сердечная недостаточность. остановка сердца. кожно-слизистое кровоизлияние. инфаркт миокарда. бледность.
Со стороны пищеварительной системы. Часто - отрыжка. нечасто - бруксизм. колит. дисфагия. отек языка. эзофагит. гастрит. гастроэнтерит. язва ЖКТ. гингивит. глоссит. ректальное кровотечение. геморрой. мелена. стоматит. язвы во рту. редко - хейлит. холецистит. желчнокаменная болезнь. дуоденит. спазм пищевода. кровавая рвота. желудочно-кишечное кровотечение. кровоточивость десен. гепатит. илеит. желтуха. кишечная непроходимость. паротит. пародонтит. проктит. повышенное слюноотделение. мягкий стул. изменение цвета языка.
Со стороны эндокринной системы. Редко - зоб, гипертиреоз, гипотиреоз, узелки в щитовидной железе, тиреоидит.
Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы. Часто - экхимозы. нечасто - анемия. лейкоцитоз. лейкопения. лимфаденопатия. тромбоцитемия. тромбоцитопения. редко - базофилия. увеличение времени кровотечения. цианоз в кожу. эозинофилия. лимфоцитоз. множественная миелома. пурпура.
Со стороны обмена веществ и питания. Часто - отеки. увеличение массы тела. нечасто - повышение уровня ЩФ. дегидратация. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гиперлипидемия. гипокалиемия. повышение уровня АЛТ. АСТ. жажда. редко - непереносимость алкоголя. билирубинемия. повышение уровня мочевины. креатинина. сахарный диабет. глюкозурия. подагра. нарушения заживления. гемохроматоз. гиперкальциурия. гиперкалиемия. гиперфосфатемия. гиперурикемия. гипохолестеринемия. гиперхлоргидрия. гипогликемия. гипонатриемия. гипофосфатемия. гипопротеинемия. уремия.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Нечасто - артрит. артроз. боль в костях. костные шпоры. бурсит. судороги ног. миастения. теносиновит. редко - патологический перелом. миопатия. остеопороз. остеосклероз. подошвенный фасциит. ревматоидный артрит. разрыв сухожилия.
Со стороны нервной системы. Часто - тризм. головокружение. нечасто - акатизия. апатия. атаксия. околоротовая парестезия. стимуляция ЦНС. эмоциональная лабильность. эйфория. галлюцинации. враждебность. гиперестезия. гиперкинезия. гипотония. нарушение координации. повышение либидо. маниакальная реакция. миоклонус. невралгия. невропатия. психоз. судороги. нарушение речи. ступор. редко - акинезия. злоупотребление алкоголем. афазия. брадикинезия. буккоглоссальный синдром. нарушение мозгового кровообращения. потеря сознания. бред. деменция. дистония. паралич лицевого нерва. ощущение опьянения. ненормальная походка. синдром Гийена-Барре. гипокинезия. трудности с контролем импульсов. неврит. нистагм. параноидальные реакции. парезы. психотическая депрессия. снижение рефлексов. повышение рефлексов. суицидальные мысли. кривошея.
Со стороны дыхательной системы. Часто - бронхит. одышка. нечасто - астма. носовое кровотечение. гипервентиляция. ларингоспазм. ларингит. пневмония. изменение голоса. редко - ателектаз. кровохарканье. гиповентиляция. гипоксия. отек гортани. плеврит. легочная эмболия. апноэ во сне.
Со стороны кожи и подкожной ткани. Нечасто - акне. алопеция. ломкость ногтей. контактный дерматит. сухость кожи. экзема. гипертрофия кожи. макулопапулезная сыпь. псориаз. крапивница. редко - узловатая эритема. эксфолиативный дерматит. лихеноидный дерматит. обесцвечивание волос. изменение цвета кожи. фурункулез. гирсутизм. лейкодерма. петехиальная сыпь. пустулезная сыпь. везикулобуллезная сыпь. себорея. атрофия кожи. кожные стрии.
Со стороны органов чувств. Часто - нарушение аккомодации. нарушение зрения. нечасто - катаракта. конъюнктивит. поражение роговицы. диплопия. сухость глаз. боль в глазах. гиперакузия. средний отит. паросмия. светобоязнь. потеря вкуса. дефект полей зрения. редко - блефарит. хроматопсия. отек конъюнктивы. глухота. экзофтальм. закрытоугольная глаукома. кровоизлияние в сетчатку. субконъюнктивальное кровоизлияние. кератит. лабиринтит. миоз. отек диска зрительного нерва. снижение зрачкового рефлекса. наружный отит. склерит. увеит.
Со стороны мочеполовой системы: часто - метроррагия1. нарушение функции предстательной железы (простатит и увеличение простаты)1. вагинит1. нечасто - альбуминурия. аменорея1. цистит. дизурия. гематурия. лейкорея1. меноррагия1. никтурия. боль в мочевом пузыре. боль в молочных железах. полиурия. пиурия. недержание мочи. императивные позывы к мочеиспусканию. вагинальное кровотечение1. редко - выкидыш1. анурия. баланит1. выделения из груди. нагрубание груди. увеличение груди. эндометриоз1. фиброзно-кистозная мастопатия. кальциевая кристаллурия. цервицит1. киста яичника1. длительная эрекция1. гинекомастия (у мужчин)1. гипоменорея1. камни в почках. боль в почках. нарушение функции почек. лактация у женщин1. мастит. менопауза1. олигурия. орхит1. пиелонефрит. сальпингит1. мочекаменная болезнь. маточное кровотечение1. повышение тонуса матки1. сухость влагалища1.
1 Основано на данных, полученных от мужчин и женщин, в соответствии с реакцией.
Результаты пострегистрационных наблюдений.
В добровольном порядке с момента поступления на рынок сообщалось о других побочных реакциях. по времени связанных с применением венлафаксина. которые могут не иметь причинно-следственной связи с его применением. таких как агранулоцитоз. анафилаксия. ангионевротический отек. апластическая анемия. кататония. врожденные аномалии. нарушение координации и равновесия. повышение КФК. тромбофлебит глубоких вен. бред. нарушения ЭКГ. такие как удлинение интервала QT. сердечные аритмии. включая фибрилляцию предсердий. наджелудочковую тахикардию. желудочковую экстрасистолию и редкие сообщения о фибрилляции желудочков и желудочковой тахикардии. включая torsade de pointes. токсический эпидермальный некролиз/синдром Стивенса-Джонсона. многоформная эритема. экстрапирамидные симптомы (в тч дискинезия и поздняя дискинезия). закрытоугольная глаукома. кровоизлияние (в тч глазное и желудочно-кишечное кровотечение). нарушения со стороны печени (в тч повышение уровня ГГТ. нарушения неуточненных функциональных тестов печени. повреждение. некроз или недостаточность печени и жировая дистрофия печени). интерстициальное заболевание легких. непроизвольные движения. повышение ЛДГ. нейтропения. ночная потливость. панкреатит. панцитопения. паника. повышение уровня пролактина. почечная недостаточность. рабдомиолиз. шокоподобные электрические ощущения или шум в ушах (в некоторых случаях после отмены венлафаксина или снижения дозы) и синдром неадекватной секреции АДГ (обычно у лиц пожилого возраста).
Сообщалось о повышении уровня клозапина, которое было по времени связано с побочными действиями, включая судороги, после добавления венлафаксина. Имеются сообщения об увеличении ПВ, частичного тромбопластинового времени или МНО при назначении венлафаксина пациентам, получающим варфарин.
Физическая и психологическая зависимость.
Исследования in vitro >in vitro показали, что венлафаксин практически не имеет сродства к опиатным, бензодиазепиновым, фенциклидиновым рецепторам или рецепторам к N-метил-D-аспарагиновой кислоте.
Венлафаксин не обладал какой-либо значительной стимулирующей активностью в отношении ЦНС у грызунов. В лекарственно-дискриминационных исследованиях на приматах венлафаксин не показал значительного потенциала злоупотребления. Сообщалось об эффектах отмены у пациентов, получавших венлафаксин.
Несмотря на то что венлафаксин систематически не изучался на предмет его потенциального злоупотребления, в клинических исследованиях не было выявлено поведения, связанного с поиском лекарства. Тем не менее на основе дорегистрационного опыта невозможно предсказать. в какой степени это ЛС. активное в отношении ЦНС. будет использоваться с нарушением установленных режимов. не по назначению или будет допускаться злоупотребление. Поэтому перед назначением необходимо тщательно оценивать пациентов на предмет злоупотребления наркотиками в анамнезе и внимательно наблюдать за поведением таких пациентов для выявления признаков неправильного использования или злоупотребления венлафаксином (например. развитие толерантности. увеличение дозы. поведение. связанное с поиском лекарства).