Methotrexate-Teva

• Methotrexate

Antimetabolites || Folic acid analogues

 L01BA01 Метотрексат.

 При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке (флакон в пачке).
 Хранить в недоступном для детей месте.

 2 года.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Product monograph, 2021.

 Кристаллический порошок от желтого до оранжево-коричневого цвета. Содержит не более 12% воды. Практически нерастворим в воде, хлороформе, эфире и спирте, но легко растворим в разбавленных растворах минеральных кислот, гидроксидов щелочных металлов и карбонатов. Молекулярная масса 454,45 г/моль.

 Механизм действия.
 Метотрексат является антагонистом фолатов. Метотрексат ингибирует дигидрофолатредуктазу, восстанавливающую фолиевую кислоту до тетрагидрофолиевой кислоты, являющейся переносчиком одноуглеродных групп в биосинтезе пуриновых нуклеотидов и тимидилата. Таким образом, метотрексат нарушает синтез, репарацию и клеточную репликацию ДНК.
 Метотрексат наиболее активен в отношении быстро размножающихся клеток, поскольку его цитотоксическое действие проявляется преимущественно в S-фазе клеточного цикла. Поскольку клеточная пролиферация в злокачественных тканях выше, чем в большинстве здоровых тканей, метотрексат может ослабить злокачественный рост без необратимого повреждения здоровых тканей. В результате активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, клетки костного мозг, клетки плода, слизистых оболочек плости рта и кишечника, а также клетки мочевого пузыря, в целом более чувствительны к действию метотрексата.
 Цитотоксичность метотрексата является результатом трех важных механизмов: ингибирование дигидрофолатредуктазы, ингибированием тимидилатсинтазы и изменение транспорта восстановленных фолатов. Сродство дигидрофолатредуктазы к метотрексату намного выше, чем к фолиевой или дигидрофолиевой кислоте, поэтому одновременное введение больших доз фолиевой кислоты не изменит действие метотрексата. Однако кальция фолинат, производное тетрагидрофолиевой кислоты, может блокировать действие метотрексата, если его вводить вскоре после его применения. Метотрексат в высоких дозах с последующим введением кальция фолината используется как часть терапии пациентов с неметастатической остеосаркомой.
 Первоначальное обоснование терапии высокими дозами метотрексата было основано на концепции селективного спасения здоровых тканей кальция фолинатом. Более поздние данные свидетельствуют о том, что высокие дозы метотрексата могут также преодолеть резистентность к метотрексату, вызванную нарушением активного транспорта, снижением сродства дигидрофолатредуктазы к метотрексату, повышением уровня дигидрофолатредуктазы в результате амплификации генов или снижением полиглутаминации метотрексата. Фактический механизм действия неизвестен.
 Метотрексат обладает иммунодепрессивным действием. Это может быть результатом ингибирования размножения лимфоцитов. Механизм действия метотрексата при лечении ревматоидного артрита неизвестен, хотя предполагаются иммуносупрессивный и/или противовоспалительный эффекты.
 При псориазе скорость размножения эпителиальных клеток в коже значительно увеличивается по сравнению с таковым в здоровой коже. Это различие в скорости пролиферации является основой для использования метотрексата для контроля псориатического процесса.
 Фармакокинетика.
 Абсорбция.
 Метотрексат обычно полностью всасывается после парентерального введения, после в/м введения maxT_max составляет 30-60 мин.
 Распределение.
 Метотрексат широко распределяется в тканях организма с наибольшей концентрацией в почках, желчном пузыре, селезенке, печени и коже. Метотрексат в сыворотке крови примерно на 50% связан с белками. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из альбумина плазмы.
 После в/в введения начальный dV_d составляет приблизительно 0,18 л/кг (18% от массы тела), а ssV_ss - приблизительно 0,4-0,8 л/кг (40-80% от массы тела). При парентеральном введении в терапевтических дозах метотрексат не проникает через ГЭБ. Высокие концентрации метотрексата в спинномозговой жидкости достигаются при интратекальном введении.
 Метаболизм.
 В низких дозах метотрексат не подвергается значительному метаболизму, после терапии высокими дозами метотрексат подвергается печеночному и внутриклеточному метаболизму до полиглутаматных форм, которые могут быть преобразованы обратно в метотрексат с участием гидролазы.
 Эти полиглутаматы действуют как ингибиторы синтеза дигидрофолатредуктазы и тимидилата. Небольшие количества полиглутаматов метотрексата могут оставаться в тканях в течение длительного времени. Удерживающая способность и пролонгированное лекарственное действие этих активных метаболитов варьирует в различных клетках, тканях и опухолях.
 В стандартных рекомендуемых дозах метотрексат метаболизируется до 7-гидроксиметотрексата. Растворимость 7-гидроксиметотрексата в воде в 3-5 раз ниже, чем у исходного соединения. Накопление этого метаболита может стать значительным при введении метотрексата в высоких дозах, назначаемых при остеогенной саркоме.
 Выведение.
 Почечная экскреция является основным путем выведения и зависит от дозы и способа введения метотрексата. Общий клиренс составляет в среднем 12 л/ но существует значительная межличностная вариабельность. Выведение разовых суточных доз происходит через почки в количестве от 80 до 90% в течение 24 Повторные суточные дозы приводят к более стабильной концентрации в сыворотке крови и некоторому удержанию метотрексата в течение каждого 24-часового периода, что может привести к его накоплению в тканях. Клетки печени, по-видимому, сохраняют определенное количество метотрексата в течение длительного периода времени даже после введения однократной терапевтической дозы. При нарушении функции почек может быстро увеличиваться концентрация метотрексата в сыворотке крови и в клетках тканей.
 При в/в введении от 80% до 90% введенной дозы выводится в неизмененном виде с мочой в течение 24 Небольшое количество метотрексата (не более 10% от введенной дозы) выделяется с желчью, что дает возможность предположить энтерогепатическую рециркуляцию.
 Почечная экскреция происходит с помощью КФ и активной канальцевой секреции. Нелинейная элиминация вследствие насыщения почечной канальцевой реабсорбции наблюдалась у пациентов с псориазом при применении метотрексата в дозах 7,5-30 мг. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые также подвергаются канальцевой секреции, могут заметно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Высокая корреляции наблюдается между клиренсом метотрексата и клиренсом эндогенного креатинина. Показатели клиренса метотрексата имеют широкий диапазон вариации и, как правило, снижаются при приеме в более высоких дозах. Замедление клиренса рассматривается как один из основных факторов, ответственных за токсичность метотрексата. Предполагается, что токсичность метотрексата для здоровых тканей в большей степени зависит от продолжительности воздействия, а не от показателей maxC_max в сыворотке крови. Если у пациента наблюдается задержка выведения метотрексата из-за нарушения функции почек, суставного выпота или по каким-либо другим причинам, концентрация метотрексата в сыворотке крови может оставаться повышенной в течение длительного времени.
 Потенциал токсичности, возникающий в результате применения высоких доз или задержки выведения, снижается при назначении кальция фолината на заключительном этапе выведения метотрексата из плазмы крови. Фармакокинетический мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может помочь выявить пациентов с высоким риском токсичности метотрексата и скорректировать дозу кальция фолината.
 Конечный 1/2T₁/2 метотрексата составляет приблизительно 3-10 ч для пациентов, получающих лечение по поводу псориаза, ревматоидного артрита или противоопухолевую терапию в низких дозах (менее 30 мг/м²). Для пациентов, получающих высокие дозы метотрексата, конечный 1/2T₁/2 составляет 8-15.
 Особые группы пациентов.
 Дети (<18 лет). Сообщалось, что у детей, получающих метотрексат при остром лимфолейкозе (6,3-30 мг/м²), 1/2T₁/2 составляет 0,7-5,8.
 Пожилой возраст. Клиническая фармакология метотрексата у пожилых пациентов недостаточно изучена. В связи со снижением функции печени и почек, а также дефицитом фолатов в этой возрастной популяции следует рассматривать применение относительно низких доз метотрексата (особенно при показаниях по ревматоидному артриту и псориазу) и вести тщательное наблюдение за состоянием таких пациентов на предмет выявления ранних признаков токсичности.
 Почечная недостаточность. Поскольку почечная экскреция метотрексата является основным путем выведения, при нарушении функции почек концентрация метотрексата в сыворотке крови и в клетках тканей может сохраняться и быстро увеличиватся, поэтому пациентам с почечной недостаточностью может потребоваться корректировка дозы для предотвращения накопления ЛС.
 Печеночная недостаточность. Печеночная экскреция метотрексата является второстепенным путем выведения. Однако клетки печени, по-видимому, сохраняют определенное количество метотрексата в течение длительного времени даже после введения однократной терапевтической дозы. Особая осторожность показана при наличии уже имеющегося поражения печени или нарушения функции печени.
 Канцерогенность, мутагенность.
 Злокачественные лимфомы могут возникать у пациентов, получающих метотрексат раствор для инъекций в низких дозах. Эти лимфомы могут регрессировать после отмены метотрексата, не требуя лечения. Нет контролируемых данных о риске развития новообразований у человека при применении метотрексата. В ряде исследований на животных метотрексат оценивался на канцерогенный потенциал, но результаты оказались неубедительны. Хотя есть доказательства того, что метотрексат вызывает хромосомные повреждения соматических клеток животных и клеток костного мозга человека, клиническая значимость данного эффекта остается неустановленной. Оценка канцерогенного потенциала метотрексата осложняется противоречивыми данными о повышенном риске развития некоторых опухолей при ревматоидном артрите. Перед применением метотрексата в виде инъекций в качестве монотерапии или в комбинации с другими ЛС, особенно у детей или подростков, следует тщательно сопоставить пользу данной терапии с потенциальным риском развития нежелательных реакций.

 Хориокарцинома (в качестве монохимиотерапии или в комбинации с другими ЛС). Неходжкинская лимфома средней или высокой степени тяжести (как часть режимов ProMACE-CytaBOM. ProMACE/MOPP и протоколов Magrath). Рак молочной железы (в режиме сMF (циклофосфамид + метотрексат + фторурацил). Острый лимфобластный лейкоз (в качестве поддерживающей терапии). Рак головы и шеи (в комбинации с другими химиотерапевтическими ЛС). Рак желудка (паллиативная комбинированная химиотерапия). Метастазы неизвестной первичной опухоли (в качестве паллиативной комбинированной химиотерапии). Остеогенная саркома (адъювантная) (в высоких дозах с кальция фолинатом (HDMTX LV). Рак мочевого пузыря (распространенный) (как часть режима M-VAC). Лептоменингеальные метастазы (карциноматоз/лейкемия/лимфома) (в качестве монохимиотерапии или чередуя с режимом Ara-C). Лимфома Беркитта. Поздние стадии детской лимфомы. Поздние стадии грибовидного микоза (кожная Т-клеточная лимфома). Тяжелый инвалидизирующий псориаз/псориатический артрит (в качестве модифицирующего болезнь противоревматического препарата (DMARD) при неадекватной реакции на другие формы терапии. Но только в случае установленного и подтвержденного диагноза после дерматологической консультации). Тяжелый инвалидизирующий ревматоидный артрит. Тяжелые инвалидизирующие серонегативные артриты.
 Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения метотрексата у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака. Поэтому метотрексат в виде инъекций не должен применяться в качестве DMARD у детей.

• M07.3 Other psoriatic arthropathies (L40.5+)
• M06.9 Rheumatoid arthritis, unspecified
• L40.9 Psoriasis, unspecified
• L40.5 Arthropathic psoriasis (M07.0-M07.3*, M09.0*)
• C95.9 Leukaemia, unspecified
• C91.0 Acute lymphoblastic leukaemia [ALL]
• C85.9 Non-Hodgkin lymphoma, unspecified
• C85 Other and unspecified types of non-Hodgkin lymphoma
• C83.7 Burkitt lymphoma
• C84 Mature T/NK-cell lymphomas
• C76.0 Malignant neoplasm, head, face and neck
• C67 Malignant neoplasm of bladder
• C62 Malignant neoplasm of testis
• C58 Malignant neoplasm of placenta
• C50 Malignant neoplasm of breast
• C41 Malignant neoplasm of bone and articular cartilage of other and unspecified sites
• C40.9 Malignant neoplasm, bone and articular cartilage of limb, unspecified
• C16 Malignant neoplasm of stomach
• M06.0 Seronegative rheumatoid arthritis

 Использование анестезии с применением закиси азота одновременно с метотрексатом противопоказано ( см «Противопоказания»).
 Метотрексат конкурирует с восстановленными фолатами за активный транспорт через клеточные мембраны посредством процесса активного транспорта, опосредованного одним носителем. Нарушение функции почек, а также одновременное применение таких ЛС, как слабые органические кислоты, которые подвергаются канальцевой секреции, может заметно повысить концентрацию метотрексата в сыворотке крови. Лабораторные исследования показывают, что различные соединения, включая сульфаниламиды, салицилаты, тетрациклины, хлорамфеникол и фенитоин, могут вытеснять метотрексат из связи с альбумином плазмы.
 НПВС. НПВС не следует назначать до или одновременно с высокими дозами метотрексата. Сообщалось, что одновременное применение некоторых НПВС с высокими дозами метотрексата увеличивает и пролонгирует по времени концентрацию метотрексата в сыворотке крови, что может привести к смерти от тяжелой гематологической (включая подавление функции костного мозга и апластической анемии) и желудочно-кишечной токсичности. Исследования на животных показали, что НПВС снижают канальцевую секрецию метотрексата и могут усиливать его токсичность за счет повышения концентрации метотрексата в крови.
 Следует соблюдать осторожность при одновременном применении НПВС и салицилатов с более низкими дозами метотрексата в виде инъекций. При лечении ревматоидного артрита с применением метотрексата возможность повышения токсичности при одновременном применении НПВС, включая салицилаты, полностью не изучена. Несмотря на возможность взаимодействия, исследования метотрексата у пациентов с ревматоидным артритом, обычно с одновременным приемом НПВС в фиксированных дозах, не выявили каких-либо очевидных проблем. Однако следует принимать во внимание, что дозы метотрексата, применяемые при ревматоидном артрите (7,5-20 мг/нед), несколько ниже, чем при псориазе, и что бóльшие дозы могут привести к проявлению токсичности.
 DMARD. Совместное применение метотрексата с препаратами золота, пеницилламином, гидроксихлорохином или сульфасалазином не изучалось и может увеличить частоту побочных реакций.
 Амиодарон. Назначение амиодарона пациентам, получающим лечение метотрексатом от псориаза, вызывало язвенные поражения кожи.
 L-аспарагиназа. Сообщалось, что введение L-аспарагиназы оказывает антагонизирующее действие на эффект метотрексата.
 Диуретики. Одновременное применение триамтерена и метотрексата вызывает угнетение функции костного мозга и дефицит фолиевой кислоты (фолатов).
 Лефлуномид. Метотрексат в сочетании с лефлуномидом может повышать риск развития панцитопении.
 ЛС, сильно связывающиеся с белками плазмы. Метотрексат частично связывается с сывороточным альбумином и может вытесняться из этой связи при одновременном применении с ЛС, сильно связывающимися с белками плазмы крови, такими как производные сульфонилмочевины, аминобензойная кислота, салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, сульфаниламиды, некоторые антибиотики (пенициллины, тетрациклин, пристинамицин, хлорамфеникол), пробенецид, что может приводить к повышению токсичности метотрексата.
 Эритроцитарная фракция. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата в виде инъекций. У пациентов, получавших 24-часовую инфузию метотрексата и последующие переливания крови, наблюдалась повышенная токсичность, вероятно, вызванная длительной высокой концентрацией метотрексата в сыворотке крови.
 Пробенецид. Почечный канальцевый транспорт снижается под действием пробенецида, следует тщательно контролировать совместное применение метотрексата и пробенецида.
 Ингибиторы протонного насоса. Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз метотрексата у пациентов, одновременно получающих ингибиторы протонного насоса. Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонного насоса и высоких доз метотрексата, особенно у пациентов с нарушением функции почек. Данные опубликованных популяционных фармакокинетических исследований и сообщения о зарегистрированных случаях показывают, что одновременное применение некоторых ингибиторов протонного насоса, таких как омепразол, эзомепразол и пантопразол, с метотрексатом (в основном в высоких дозах) может вызывать увеличение и пролонгацию по времени концентрации метотрексата и/или его метаболита гидрометотрексата в сыворотке крови, что может привести к развитию токсичности метотрексата. В двух из этих случаев задержка выведения метотрексата наблюдалась при совместном применении высоких доз метотрексата с ингибитором протонного насоса, но не наблюдалась при совместном применении метотрексата с ранитидином. Однако официальных исследований лекарственного взаимодействия метотрексата с ранитидином не проводилось.
 ПУВА-терапия. Сообщалось о развитии рака кожи у пациентов с псориазом или грибовидным микозом (кожная Т-клеточная лимфома), получавших сопутствующее лечение метотрексатом и ПУВА-терапию.
 Нефротоксичные ЛС. Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов с остеосаркомой, если метотрексат в высоких дозах назначается в сочетании с потенциально нефротоксичным химиотерапевтическим средством (например, цисплатин). Клиренс метотрексата снижается под действием цисплатина. Хотя это не подтверждено документально, другие нефротоксичные ЛС, такие как аминогликозиды, амфотерицин В и циклоспорин, теоретически могут повышать токсичность метотрексата, снижая его элиминацию.
 Закись азота. Использование анестезии с применением закиси азота усиливает действие метотрексата на метаболизм фолатов, приводя к повышенной токсичности, такой как тяжелая, непредсказуемая миелосупрессия, стоматит, нейротоксичность (при интратекальном введении) и нефрит. При случайном совместном применения этот эффект может быть уменьшен путем применения кальция фолината.
 Пенициллины и сульфаниламиды. Пенициллины и сульфаниламиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, в сочетании с метотрексатом наблюдалась гематологическая и желудочно-кишечная токсичность. Следует тщательно контролировать одновременное применение метотрексата с пенициллинами.
 Ципрофлоксацин. Почечный канальцевый транспорт снижается под действием ципрофлоксацина, следует тщательно контролировать одновременное применение метотрексата и ципрофлоксацина.
 Пероральные антибиотики. Пероральные антибиотики, такие как тетрациклин, хлорамфеникол и невсасывающиеся антибиотики широкого спектра действия, могут снижать кишечную абсорбцию метотрексата или нарушать энтерогепатическую циркуляцию путем подавления кишечной флоры и метаболизма бактериями. Например, неомицин, полимиксин в, нистатин и ванкомицин снижают абсорбцию метотрексата, тогда как канамицин ее увеличивает.
 Сообщалось, что ко-тримоксазол в редких случаях усиливает угнетение функции костного мозга у пациентов, получающих метотрексат, вероятно, из-за снижения канальцевой секреции и/или аддитивного антифолатного эффекта. Одновременное применение антипротозойного средства пириметамина может усилить токсическое действие метотрексата из-за аддитивного антифолатного эффекта.
 Теофиллин. Метотрексат может снижать клиренс теофиллина, при одновременном применении метотрексата следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.
 Меркаптопурин. Метотрексат повышает концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Поэтому при совместном применении метотрексата и меркаптопурина может потребоваться корректировка дозы.
 Витамины. Витаминные препараты, содержащие фолиевую кислоту или ее производные, могут снижать эффективность метотрексата. Предварительные исследования на животных и у человека показали, что небольшие количества кальция фолината, вводимого в/в, попадают в спинномозговую жидкость преимущественно в виде 5-метилтетрагидрофолата; у человека его содержание на 1-3 порядка ниже концентрации метотрексата после интратекального введения.
 Однако высокие дозы кальция фолината могут снизить эффективность метотрексата, вводимого интратекально.
 У пациентов с ревматоидным артритом или псориазом фолиевая кислота или фолиниевая кислота могут уменьшить побочные действия метотрексата, в тч желудочно-кишечные симптомы, стоматит, алопецию и повышение уровня печеночных ферментов.
 Перед дополнительным приемом фолиевой кислоты рекомендуется проверить уровень витамина в₁₂, особенно у взрослых пациентов старше 50 лет, поскольку прием фолиевой кислоты может маскировать симптомы дефицита витамина в₁₂.
 Дефицит фолиевой кислоты может усилить токсичность метотрексата.
 Лучевая терапия. Применение метотрексата одновременно с лучевой терапией может увеличить риск развития некроза мягких тканей и остеонекроза.
 Гепатотоксичные ЛС. Возможность повышения гепатотоксичности при назначении метотрексата с другими гепатотоксичными ЛС не оценивалась. Однако имеются сообщения о развитии гепатотоксичности в таких случаях. Поэтому пациенты, получающие совместно метотрексат и другие потенциально гепатотоксичные ЛС (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), должны находиться под тщательным наблюдением в связи с возможным повышением риска развития гепатотоксичности.
 Цитарабин и другие цитотоксические ЛС. Метотрексат, назначаемый одновременно с в/в введением цитарабина, может увеличить риск развития серьезных неврологических побочных реакций, таких как головная боль, паралич, кома и инсультоподобные состояния. Совместное применение метотрексата с другими цитотоксическими ЛС не изучалось и может увеличить частоту возникновения побочных реакций.
 ЛС растительного происхождения. Влияние ЛС растительного происхождения на фармакокинетику метотрексата не изучалось.
 Влияние на результаты лабораторных обследований. Не установлено.
 Противопоказано употребление алкоголя во время терапии метотрексатом. Влияние курения на фармакокинетику метотрексата специально не изучалось.

 Симптомы. Передозировка метотрексата обычно наблюдалась при интратекальном введении, хотя сообщалось также о случаях передозировки при в/в и в/м введении. Следует прекратить введение или снизить дозу метотрексата при первых признаках язвы желудка или кровотечения, диареи или выраженного угнетения системы кроветворения.
 Лечение. Кальция фолинат показан для уменьшения токсичности и противодействия эффекту непреднамеренной передозировки метотрексата. Применение кальция фолината следует начинать как можно раньше. По мере увеличения временного интервала между введением метотрексата и началом применения кальция фолината эффективность последнего в противодействии токсичности снижается. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови важен для определения оптимальной дозы и продолжительности применения кальция фолината. При значительной передозировке могут потребоваться проведение гидратации и подщелачивание мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Ни стандартный гемодиализ, ни перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Однако сообщалось об эффективном выведении метотрексата при проведении экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопоточного диализатора. Имеются сообщения о случаях в/в введения карбоксипептидазы G2 для ускорения выведения метотрексата при передозировке.

 В/м, в/в, в/а, интратекально, интрацеребровентрикулярно, в зависимости от показания, с учетом индивидуальных особенностей пациента.

 Общие.
 При ревматоидном артрите и псориазе рекомендуемую дозу следует вводить еженедельно, поскольку ежедневное применение рекомендованной еженедельной дозы может приводить к развитию токсичности с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов.
 Сообщалось о развитии приводящих к летальному исходу токсических реакциях, связанных с неправильным расчетом дозы при в/в введении. Следует уделять особое внимание расчету дозы.
 Из-за возможности развития серьезных токсических реакций, которые могут привести к летальному исходу, метотрексат в виде инъекций следует применять только при терапии опухолевых заболеваний или у пациентов с тяжелым, рецидивирующим, инвалидизирующим псориазом или ревматоидным артритом, которые не поддаются лечению другими формами терапии. Пациент должен быть проинформирован о возможных рисках и находиться под постоянным медицинским наблюдением.
 Применение метотрексата в высоких дозах (≥500 мг/м²), рекомендованных для лечения остеосаркомы, требует тщательного контроля. Режимы с применением высоких доз метотрексата при других неопластических заболеваниях и их терапевтическое преимущество не установлены.
 Токсические эффекты могут быть связаны по частоте возникновения и тяжести реакции с дозой или частотой введения метотрексата, но наблюдаются при применении в любых дозах. Поскольку они могут возникнуть в любой момент во время терапии, необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, получающими метотрексат в виде инъекций. Большинство побочных реакций обратимы при диагностировании на ранней стадии. При возникновении таких реакций следует снизить дозу или отменить введение и провести соответствующие корректирующие мероприятия. При необходимости это может быть введение кальция фолината и/или проведение экстренного прерывистого гемодиализа с использованием высокопоточного диализатора. Если применение метотрексата в виде инъекций возобновляется, его следует проводить с осторожностью, с адекватным учетом дальнейшей потребности в метотрекате и повышенным вниманием в отношении возможного рецидива развития побочных действий.
 Метотрексат может вызывать синдром лизиса опухоли у пациентов с быстрорастущими опухолями. Применение соответствующих поддерживающих и фармакологических мер может предотвратить или облегчить это осложнение.
 Метотрексат медленно выходит из таких компартментов, как, например, плевральный выпот или асцит. Это приводит к удлинению конечного 1/2T₁/2 из плазмы и возможному проявлению токсичности. У пациентов со значительными скоплениями жидкости в третьем пространстве рекомендуется эвакуировать жидкость до начала лечения и контролировать концентрацию метотрексата в плазме крови.
 При одновременном применении метотрексата (обычно в высоких дозах) с НПВC сообщалось о развитии тяжелого (иногда с летальным исходом) угнетения функции костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности ( см «Побочные действия»).
 Токсичность в отношении клеток костного мозга и слизистых оболочек зависит от дозы и продолжительности воздействия высоких концентраций (>2×10^{−8 моль/л (0,02 мкмоль) метотрексата. Поскольку критический временной фактор, определенный для этих органов у человека, составляет 42 то следует учитывать следующее:
 - при введении высоких доз метотрексата (>1 г/м2) необходимо контролировать его концентрацию в сыворотке крови;
 - при концентрации метотрексата, превышающей 2×10−8 моль/л (0,02 мкмоль) в течение >42 могут развиться значительные токсические реакции;
 - токсичность метотрексата можно минимизировать путем введения соответствующей дозы кальция фолината;
 - при введении высоких доз метотрексата необходимо подщелачивать мочу для предотвращения кристаллизации метотрексата и его 7-гидроксиметаболита в моче, что может привести к развитию острой почечной недостаточности.
 Метотрексат, применяемый одновременно с лучевой терапией, может увеличить риск развития некроза мягких тканей и остеонекроза.
 Метотрексат следует применять с особой осторожностью при астении.
 Действие на ЖКТ.
 При возникновении рвоты, диареи или стоматита, приводящих к обезвоживанию, применение метотрексата следует приостановить до нормализации состояния пациента. Диарея и язвенный стоматит также требуют прекращения терапии, в противном случае может развиться геморрагический энтерит и наступить смерть вследствие перфорации кишечника. Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии язвенной болезни или язвенного колита.
 Следует соблюдать осторожность при назначении высоких доз метотрексата пациентам, получающим ингибиторы протонного насоса, поскольку одновременное применение, например омепразола, эзомепразола и пантопразола, с метотрексатом (в основном в высоких дозах) может приводить к длительному повышению концентрации метотрексата и/или его метаболита в сыворотке крови и как следствие - к развитию побочных реакций.
 Гематологическое действие.
 Метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции костного мозга и предшествующей или сопутствующей лучевой терапиией с применением широкоугольной камеры. Метотрексат может вызывать выраженное угнетение функции костного мозга с последующим развитием анемии, апластической анемии, панцитопении, лейкопении, нейтропении и/или тромбоцитопении. В контролируемых клинических исследованиях ревматоидного артрита (n=128), лейкопения (количество лейкоцитов <3000/мм3) наблюдалась у 2 пациентов, тромбоцитопения (количество тромбоцитов <100000/мм3) - у 6 пациентов и панцитопения - у 2 пациентов.
 Максимальное снижение количества циркулирующих лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов обычно наступает между 5-13 днями после в/в введения болюсной дозы (с восстановительным периодом 14-28 дней). Лейкоциты и нейтрофилы могут иногда показывать два спада, первый из которых происходит через 4-7 дней, а второй - через 12-21 день с последующим восстановлением. Возможно проявление клинических последствий, таких как повышение температуры тела (лихорадка), инфекции и различные кровотечения (кровоизлияния, геморрагии).
 При псориазе и ревматоидном артрите введение метотрексата следует немедленно прекратить, если наблюдается значительное снижение числа форменных элементов крови. При лечении опухолевых заболеваний применение метотрексата следует продолжать только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии оправдывает риск развития тяжелой миелосупрессии. Пациенты с выраженной гранулоцитопенией и повышенной температурой тела (лихорадкой) нуждаются в проведении незамедлительного обследования и, возможно, парентеральной терапии антибиотиками широкого спектра действия.
 Действие на гепатобилиарную систему и поджелудочную железу.
 Метотрексат способен вызывать острую (повышенный уровень трансаминаз) и хроническую (фиброз и цирроз) гепатотоксичность. После введения метотрексата часто наблюдается резкое повышение уровня печеночных ферментов, которое обычно не является причиной изменения терапии метотрексатом. Повышение уровня ферментов печени обычно носит преходящий и бессимптомный характер, а также не является предиктором последующего заболевания печени. Стойкие отклонения в функциональных тестах печени и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут быть индикаторами серьезной гепатотоксичности. Хроническая токсичность носит потенциально смертельный характер, как правило, она возникает после длительного применения метотрексата (обычно 2 года и более) и после общей кумулятивной дозы не менее 1,5 г. Биопсия печени после длительного применения метотрексата часто показывает гистологические изменения, а также развитие фиброза и цирроза, однако у пациентов с псориазом их развитие может не проявляться какими-либо предшествующими симптомами или отклонениями от нормы показателей функциональных проб печени. Пациентам с псориазом, длительно получающим метотрексат, рекомендуется проводить периодическую биопсию печени. Стойкие отклонения в функциональных пробах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. В исследованиях с участием пациентов с псориазом гепатотоксичность зависела от общей кумулятивной дозы и усиливалась при алкоголизме, ожирении, диабете и у пациентов пожилого возраста. Точный показатель заболеваемости не установлен, скорость прогрессирования и обратимость поражений неизвестны. Особую осторожность следут соблюдать при наличии уже имеющегося заболевания или нарушения функции печени.
 Метотрексат вызывает реактивацию или обострение инфекций вируса гепатита в и с, в некоторых случаях приводящих к летальному исходу. Некоторые случаи реактивации вируса гепатита в происходили после прекращения приема метотрексата. Следует провести клиническое и лабораторное обследование для оценки существующей инфекции вируса гепатита В или С до начала применения метотрексата. Метотрексат не рекомендуется пациентам с обострением или хронической инфекцией вируса гепатита В или С.
 При псориазе перед началом применения метотрексата следует периодически проводить функциональные пробы печени, включая определение уровня сывороточного альбумина и ПВ, но на фоне развивающегося фиброза или цирроза печени эти показатели часто не имеют отклонений от нормы. Такие поражения можно диагностировать только при биопсии. Обычно рекомендуется проводить биопсию печени в следующих случаях:
 - до начала или вскоре после начала терапии (4-8 нед);
 - после общей кумулятивной дозы 1,5 г;
 - после каждого дополнительного применения в дозе 1-1,5 г.
 При фиброзе средней степени тяжести или циррозе печени любой степени тяжести терапию метотрексатом следует отменить, при фиброзе легкой степени тяжести показано проведение повторной биопсии через 6 мес. Такие более умеренные гистологические изменения, как жировая дистрофия и слабо выраженное воспаление портальных вен, относительно часто встречаются до начала терапии метотрексатом. Хотя обычно они не являются поводом для отказа или прекращения применения метотрексата, его следует применять с осторожностью.
 Клинический опыт применения метотрексата у пациентов с заболеваниями печени при ревматоидном артрите ограничен, но можно предположить, что факторы риска аналогичны. Функциональные пробы печени также обычно не являются надежными предикторами гистологических изменений в данной популяции пациентов.
 Сообщалось, что факторами риска развития гепатотоксичности при ревматоидном артрите являются пожилой возраст при первом применении метотрексата и увеличение продолжительности терапии. Стойкие отклонения в функциональных пробах печени могут предшествовать появлению фиброза или цирроза у пациентов с ревматоидным артритом. У пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат, следует проводить функциональные пробы печени на момент начала терапии и с интервалом 4-8 нед. Биопсия печени перед началом терапии должна проводиться у пациентов с чрезмерным потреблением алкоголя в анамнезе, постоянно отклоняющимися от нормы исходными показателями теста функции печени или хронической инфекцией вируса гепатита В или С. Во время терапии следует проводить биопсию печени, если имеются стойкие отклонения от нормы функциональных проб печени или снижение уровня сывороточного альбумина ниже нормального диапазона значений (в условиях хорошо контролируемого ревматоидного артрита).
 Если результаты биопсии печени показывают слабовыраженные изменения (степени I, II, IIIa по шкале Роуника), применение метотрексата может быть продолжено при условии, что пациенты будут находится под тщательным наблюдением. Терапию метотрексатом следует прекратить, если результаты биопсии печени показывают изменения средней или тяжелой степени тяжести (степени IIIb или IV по шкале Роуника) или в случае отказа от биопсии печени пациентов, у которых постоянно наблюдаются отклонения от нормы функциональных проб печени.
 Имеется обобщенный опыт применения метотрексата у 217 пациентов с ревматоидным артритом, у которых биопсия печени проводилась как до, так и во время терапии (после кумулятивной дозы не менее 1,5 г), и у 714 пациентов, у которых биопсия проводилась только во время терапии. Зарегистрированы 64 (7%) случая фиброза и 1 (0,1%) случай цирроза печени. Из 64 случаев фиброза 60 были признаны легкими. Окрашивание ретикулиновых волокон более чувствительно для выявления раннего фиброза, и его использование может увеличить эти показатели. Неизвестно, увеличит ли более длительное применение метотрексата эти риски.
 Действие на иммунную систему.
 Метотрексат следует применять с особой осторожностью при наличии активной инфекции, он противопоказан пациентам с явными или лабораторными признаками синдрома иммунодефицита (см «Противопоказания»).
 Не следует проводить иммунизацию во время терапии метотрексатом вследствие ее возможной неэффективности. Иммунизация живыми вирусными вакцинами не рекомендуется. В редких случаях сообщалось о развитии гипогаммаглобулинемии.
 Действие на нервную систему.
 Имеются сообщения о развитии лейкоэнцефалопатии после в/в введения метотрексата пациентам, перенесшим краниоспинальное облучение. Сообщалось о неожиданно высокой частоте возникновения серьезной нейротоксичности, проявляющейся в виде генерализованных или фокальных эпилептических припадков, у детей с острым лимфобластным лейкозом, получавших в/в лечение метотрексатом (1 г/м2) . При проведении визуализационных диагностических исследований у пациентов с симптомами обычно отмечались лейкоэнцефалопатия и/или микроангиопатические кальцификации.
 Также сообщалось о случаях хронической лейкоэнцефалопатии у пациентов с остеосаркомой, получавших повторные инъекции метотрексата в высоких дозах совместно с кальция фолинатом, даже без краниального облучения. Имеются также сообщения о развитии лейкоэнцефалопатии у пациентов, получавших низкие пероральные дозы (4-8 мг/нед) метотрексата при лечении ревматоидного или псориатического артрита.
 Прекращение введения метотрексата не всегда приводит к нормализации состояния.
 Наблюдался транзиторный острый неврологический синдром у пациентов, получавших метотрексат в высоких дозах. Проявления этого неврологического расстройства могут включать поведенческие отклонения, фокальные сенсомоторные признаки, включая преходящую слепоту и неестественные рефлексы. Точная причина этого расстройства неизвестна.
 После интратекального введения метотрексата существует достаточно высокий риск токсического воздействия на ЦНС, которое может быть классифицировано как химический арахноидит, проявляющийся такими симптомами, как головная боль, боль в спине, ригидность затылочных мышц и повышенная температура тела; парез, обычно преходящий, проявляющийся параплегией, связанной с поражением одного или нескольких корешков спинномозгового нерва; лейкоэнцефалопатия, проявляющаяся спутанностью сознания, раздражительностью, сонливостью, атаксией, слабоумием и иногда большими судорожными припадками.
 В/в введение метотрексата также может привести к развитию острого энцефалита и энцефалопатии с летальным исходом.
 Сообщалось о случаях возникновения тяжелых неврологических побочных реакций, которые варьировали от головной боли до паралича, комы и инсультоподобных состояний, в основном у детей и подростков (от 3 до 18 лет), получавших метотрексат в сочетании с в/в введением цитарабина.
 Действие на почки.
 Метотрексат противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек, включая терминальную стадию почечной недостаточности с диализом и без него ( см «Противопоказания»). Введение метотрексата пациентам с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести должно проводиться с особой осторожностью и с применением в низких дозах, поскольку нарушение функции почек увеличивает время выведения метотрексата. Метотрексат может вызвать повреждение почек, приводящее к острой почечной недостаточности. Метотрексат в высоких дозах, применяемых при лечении остеосаркомы, может вызвать повреждение почек, приводящее к острой почечной недостаточности. Нефротоксичность обусловлена главным образом выпадением в осадок метотрексата и 7-гидроксиметотрексата в почечных канальцах. Для безопасного применения метотрексата необходим тщательный контроль функции почек, включая контроль концентрации метотрексата и уровня креатинина в сыворотке крови, и проведение при необходимости подщелачивания мочи и адекватной гидратации.
 Сообщалось о развитии нефрита при одновременном применении метотрексата с анестезией с применением закиси азота у пациентов с ревматоидным артритом.
 Действие на органы дыхания.
 Заболевание легких, вызванное применением метотрексата, включая острый или хронический интерстициальный пневмонит, является потенциально опасным поражением, которое может возникнуть в любой момент терапии, даже при введении в низких дозах. Оно не всегда полностью обратимо, сообщалось о случаях с летальным исходом. Также сообщалось о случаях плеврального выпота с интерстициальным пневмонитом или без него, которые могут возникнуть в любой момент терапии низкими дозами. Легочные симптомы (особенно сухой непродуктивный кашель) или неспецифический пневмонит, возникающие во время терапии метотрексатом, могут указывать на потенциально опасное поражение легких и требуют прерывания терапии и тщательного обследования пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у среднестатистического пациента с симптомами легочного заболевания, вызванного применением метотрексата, наблюдается повышенная температура тела (лихорадка), кашель, одышка, гипоксемия и наличие легочного инфильтрата на рентгенограмме грудной клетки, следует исключить развитие инфекции (включая пневмонию). Легочные поражения могут возникать при введении метотрексата в любых дозах.
 При лечении метотрексата могут возникать потенциально опасные (вплоть до летального исхода) оппортунистические инфекции, особенно пневмоцистная пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Если у пациента появляются легочные симптомы, следует рассмотреть возможность развития пневмоцистной пневмонии.
 При применении метотрексата сообщалось о легочном альвеолярном кровоизлиянии, которое также может быть связано с васкулитом и другими сопутствующими заболеваниями. При подозрении на легочное альвеолярное кровоизлияние следует провести незамедлительное обследование для подтверждения диагноза.
 Сексуальная функция, влияние на фертильность.
 Применение метотрексата вызывает эмбриотоксичность, может стать причиной выкидыша (самопроизвольного аборта) и пороков развития плода у человека. Также сообщалось, что во время и в течение короткого периода после прекращения применения метотрексата могут наблюдаться нарушение фертильности, олигоспермия и менструальная дисфункция.
 Действие на кожу и подкожные ткани.
 У детей и взрослых в течение нескольких дней после в/м или в/в введения метотрексата отмечались тяжелые, иногда с летальным исходом, дерматологические реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, эксфолиативный дерматит, некроз кожи и многоформную эритему. Реакции развивались после однократного или многократного применения метотрексата в низких, средних или высоких дозах у пациентов с опухолевыми заболеваниями, ревматоидным артритом или псориазом. Сообщалось о нормализации состояния пациентов после прекращения терапии.
 Воздействие УФ-излучения может усугубить поражения псориаза у пациентов, получающих метотрексат. Применение метотрексата может вызвать повторное возникновение радиационного дерматита и солнечного ожога.
 Особые группы пациентов.
 Дети (<18 лет). Безопасность и эффективность применения метотрексата в виде инъекций у детей не установлены, за исключением химиотерапии рака. Сообщалось о передозировке при в/в введении из-за ошибок в расчете дозировки (особенно у детей). Особое внимание следует уделять расчету дозы.
 Пожилой возраст (≥65 лет). Клиническая фармакология метотрексата у пожилых людей недостаточно изучена. Из-за снижения функции печени и почек, а также дефицита фолиевой кислоты в этой популяции следует рассматривать относительно низкие дозы при терапии метотрексатом. Сообщалось о случаях возникновения токсических реакций с летальным исходом, связанных с непреднамеренным применением еженедельных доз ежедневно, особенно у пожилых пациентов. Пациенты пожилого возраста должны находиться под тщательным наблюдением для возможности раннего диагностирования признаков токсичности печени, костного мозга и почек.
 Мониторинг и лабораторные обследования.
 Пациенты, получающие метотрексат, должны быть полностью проинформированы о ранних признаках и симптомах токсичности и находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления побочных эффектов. Мониторинг концентрации метотрексата в сыворотке крови может значительно снизить развитие токсичности и смертность среди пациентов, позволяя своевременно корректировать дозу метотрексата и принимать соответствующие терапевтические меры. Следует проводить регулярный мониторинг концентрации метотрексата в крови у предрасположенных пациентов, имеющих такие состояния, как плевральный выпот, асцит, непроходимость ЖКТ, предшествующая терапия цисплатином, обезвоживание, ацидурия и нарушение функции почек. У некоторых пациентов клиренс метотрексата может быть замедлен и при отсутствии данных состояний. Важно диагностировать признаки проявления токсичности в течение 48 поскольку токсичность метотрексата может быть необратима, если адекватная терапия кальция фолинатом отложится более чем на 42-48.
 Мониторинг концентрации метотрексата в крови должен включать определение уровня метотрексата через 24, 48 или 72 ч и оценку скорости снижения концентрации метотрексата (чтобы определить продолжительность применения кальция фолината).
 Оценка исходного состояния должна включать клинический анализ крови, анализ уровня печеночных ферментов, тесты на функцию почек и рентгенографию грудной клетки. В начале терапии или после изменения дозы, или в периоды, когда возрастает риск повышения концентрации метотрексата в крови (например, при обезвоживании), также следует проводить более частый мониторинг.
 Во время терапии ревматоидного артрита и псориаза следует проводить гематологический мониторинг (анализ крови не реже 1 раза в месяц) и оценку функции печени (биопсию печени перед началом терапии метотрексатом в виде инъекций обычно не проводят). Функциональные пробы печени следует проводить до начала терапии метотрексатом и повторять каждые 1-2 мес. Связь между отклоняющимися от нормы показателями функциональных проб печени и фиброзом или циррозом печени не установлена. Транзиторные отклонения показателей функциональных проб печени часто наблюдаются после применения метотрексата и обычно не являются причиной для изменения терапии. Стойкие отклонения показателей функциональных проб печени непосредственно перед применением метотрексатата и/или снижение уровня сывороточного альбумина могут служить индикаторами серьезного повреждения печени и требуют незамедлительного обследования. Фунцию почек следует контролировать каждые 1-2 мес. Функциональные пробы легких следует проводить при подозрении на заболевание легких, вызванное метотрексатом (например, интерстициальный пневмонит), особенно если доступны данные первичной оценки.
 При лечении опухолевых заболеваний обычно показан более частый мониторинг гематологических, печеночных, почечных и респираторных показателей.
 Влияние на способность управлять транспортынми средствами и работать с механизмами. Некоторые побочные реакции (например, головокружение и усталость) могут влиять на способность управлять автомобилем или работать с механизмами.}