Active ingredients
- Celecoxib (100 мг)
Pharmacological Group
ATX code
M01AH01 Целекоксиб.
Used in the treatment
Composition
| Капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| целекоксиб | 100 мг |
| 200 мг | |
| вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 149,7/49,8 мг; натрия лаурилсульфат - 8,1/8,1 мг; повидон К30 - 6,8/6,7 мг; кроскармеллоза натрия - 2,7/2,7 мг; магния стеарат - 2,7/2,7 мг | |
| оболочка: титана диоксид - около 1,7 мг; желатин - около 58,3 мг | |
| чернила для капсул, 100 мг: чернила голубые SB-6018 (содержат шеллак - 22-27%, этанол - 33-38%, изопропанол - 0,5-4%, бутанол - 4-8%, пропиленгликоль - 3-6%, аммиак водный - 1-2%, лак алюминиевый голубой FD&C вlue 2 на основе красителя индиготина (E132) - 24-28%) | |
| чернила для капсул, 200 мг: чернила желтые SB-3002 (содержат шеллак - 22-27%, этанол - 33-38%, изопропанол - 3-7%, бутанол - 4-9%, пропиленгликоль - 3-6%, аммиак водный - 1-2%, краситель железа оксид желтый (Е172) - 18-22%) |
Description of the dosage form
Капсулы, 100 мг. Непрозрачные белые или почти белые, твердые желатиновые, с маркировками белым на голубых полосках - «100» - на одной части и «7767» - на другой части капсулы.
Капсулы, 200 мг. Непрозрачные белые или почти белые, твердые желатиновые, с маркировками белым на желтых полосках - «200» - на одной части и «7767» - на другой части капсулы.
Содержимое капсул. Гранулят белого или почти белого цвета.
Капсулы, 100 мг, 200 мг. В блистере (контурная ячейковая упаковка) из ПВХ/алюминиевой фольги, 10 шт. 1, 2, 3, 4, 5 или 10 блистеров в картонной пачке, на лицевой стороне которой с целью контроля первого вскрытия наносится перфорированная строчка, напоминающая очертание полуколец; боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата.
Капсулы, 200 мг. Непрозрачные белые или почти белые, твердые желатиновые, с маркировками белым на желтых полосках - «200» - на одной части и «7767» - на другой части капсулы.
Содержимое капсул. Гранулят белого или почти белого цвета.
Капсулы, 100 мг, 200 мг. В блистере (контурная ячейковая упаковка) из ПВХ/алюминиевой фольги, 10 шт. 1, 2, 3, 4, 5 или 10 блистеров в картонной пачке, на лицевой стороне которой с целью контроля первого вскрытия наносится перфорированная строчка, напоминающая очертание полуколец; боковые поверхности пачки плотно склеиваются при упаковке препарата.
Pharmacological action
Фармакологическое действие -.
Противовоспалительное, обезболивающее, жаропонижающее.
Противовоспалительное, обезболивающее, жаропонижающее.
Pharmacodynamics
Целекоксиб обладает противовоспалительным, обезболивающим и жаропонижающим действием, блокируя образование воспалительных ПГ, в основном за счет ингибирования ЦОГ-2. Индукция ЦОГ-2 происходит в ответ на воспаление и приводит к синтезу и накоплению ПГ, в особенности ПГЕ2, при этом происходит усиление проявлений воспаления (отек и боль). В терапевтических дозах у человека целекоксиб значимо не ингибирует ЦОГ-1 и не оказывает влияние на ПГ, синтезируемые в результате активации ЦОГ-1, а также не оказывает влияние на нормальные физиологические процессы, связанные с ЦОГ-1 и протекающие в тканях, и прежде всего в тканях желудка, кишечника и тромбоцитах.
Влияние на функцию почек. Целекоксиб снижает выведение с мочой ПГE2 и 6-кето-ПГF1 (метаболит простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и лиц с ХПН, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличение частоты случаев повышения АД и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.
Влияние на функцию почек. Целекоксиб снижает выведение с мочой ПГE2 и 6-кето-ПГF1 (метаболит простациклина), но не влияет на сывороточный тромбоксан В2 и выведение с мочой 11-дегидро-тромбоксана В2, метаболита тромбоксана (оба - продукты ЦОГ-1). Целекоксиб не вызывает снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) у пожилых пациентов и лиц с ХПН, транзиторно снижает выведение натрия. У пациентов с артритом наблюдаемая частота развития периферических отеков, артериальной гипертензии и сердечной недостаточности сравнима с таковой на фоне приема неселективных ингибиторов ЦОГ, которые обладают ингибирующей активностью в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Наиболее выражен данный эффект был у пациентов, получающих терапию диуретиками. Тем не менее, не отмечалось увеличение частоты случаев повышения АД и развития сердечной недостаточности, а периферические отеки были легкой степени тяжести и проходили самостоятельно.
Pharmacokinetics
Всасывание. При приеме натощак целекоксиб хорошо всасывается, maxTmax в плазме - примерно 2-3 maxCmax в плазме после приема 200 мг - 705 нг/мл. Абсолютная биодоступность препарата не исследовалась. maxCmax и AUC приблизительно пропорциональны принятой дозе в диапазоне доз до 200 мг 2 раза в сутки; при применении целекоксиба в более высоких дозах степень повышения maxCmax и AUC происходит менее пропорционально.
Влияние приема пищи. Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает maxTmax примерно на 4 ч и повышает всасывание примерно на 20%.
Распределение. Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через ГЭБ.
Метаболизм. Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома Р450 сYP2С9 ( см «Взаимодействие»). Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически неактивны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность цитохрома Р450 сYP2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по сYP2С9*3 полиморфизм, что ведет к уменьшению эффективности энзимов.
Выведение. Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 и 27% соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении 1/2T1/2 составляет 8-12 а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении ssCss в плазме достигается к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, maxCmax, T1/2) составляет около 30%. Средний ssVss равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в ткани.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений maxCmax, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.
Раса. У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта неизвестны, поэтому лечение таких пациентов рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме крови у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.
Нарушение функции почек. У пожилых пациентов со снижением СКФ >65 мл/мин/1,73 м2, связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительная связь между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.
Влияние приема пищи. Прием целекоксиба вместе с жирной пищей увеличивает maxTmax примерно на 4 ч и повышает всасывание примерно на 20%.
Распределение. Связывание с белками плазмы не зависит от концентрации и составляет около 97%, целекоксиб не связывается с эритроцитами крови. Целекоксиб проникает через ГЭБ.
Метаболизм. Целекоксиб метаболизируется в печени путем гидроксилирования, окисления и частично глюкуронирования. Метаболизм в основном протекает с участием цитохрома Р450 сYP2С9 ( см «Взаимодействие»). Метаболиты, обнаруживаемые в крови, фармакологически неактивны в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2.
Активность цитохрома Р450 сYP2С9 снижена у лиц с генетическим полиморфизмом, таким как гомозиготный по сYP2С9*3 полиморфизм, что ведет к уменьшению эффективности энзимов.
Выведение. Целекоксиб метаболизируется в печени, выводится через кишечник и почки в виде метаболитов (57 и 27% соответственно), менее 1% принятой дозы - в неизмененном виде. При повторном применении 1/2T1/2 составляет 8-12 а клиренс составляет около 500 мл/мин. При повторном применении ssCss в плазме достигается к 5-му дню. Вариабельность основных фармакокинетических параметров (AUC, maxCmax, T1/2) составляет около 30%. Средний ssVss равен примерно 500 л/70 кг у молодых здоровых взрослых пациентов, что указывает на широкое распределение целекоксиба в ткани.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. У пациентов старше 65 лет отмечается увеличение в 1,5-2 раза средних значений maxCmax, AUC целекоксиба, что в большей степени обусловлено изменением массы тела, а не возрастом (у пациентов пожилого возраста, как правило, наблюдается более низкая средняя масса тела, чем у лиц более молодого возраста, в силу чего у них при прочих равных условиях достигаются более высокие концентрации целекоксиба). По той же причине у пожилых женщин обычно отмечается более высокая концентрация препарата в плазме, чем у пожилых мужчин. Указанные особенности фармакокинетики, как правило, не требуют коррекции дозы. Тем не менее, у пожилых пациентов с массой тела ниже 50 кг следует начинать лечение с самой низкой рекомендованной дозы.
Раса. У представителей негроидной расы AUC целекоксиба примерно на 40% выше, чем у европейцев. Причины и клиническое значение этого факта неизвестны, поэтому лечение таких пациентов рекомендуется начинать с минимальной рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени. Концентрации целекоксиба в плазме крови у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) незначительно изменяются. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) концентрация целекоксиба в плазме может увеличиваться почти в 2 раза.
Нарушение функции почек. У пожилых пациентов со снижением СКФ >65 мл/мин/1,73 м2, связанным с возрастными изменениями, и у пациентов с СКФ, равной 35-60 мл/мин/1,73 м2, фармакокинетика целекоксиба не изменяется. Не обнаруживается значительная связь между содержанием сывороточного креатинина (или клиренсом креатинина) и клиренсом целекоксиба. Предполагается, что наличие тяжелой почечной недостаточности не влияет на клиренс целекоксиба, поскольку основной путь его выведения - превращение в печени в неактивные метаболиты.
Indications for use
Симптоматическое лечение остеоартроза, ревматоидного артрита и анкилозирующего спондилита;
Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);
Лечение первичной дисменореи.
Болевой синдром (боли в спине, костно-мышечные, послеоперационные и другие виды боли);
Лечение первичной дисменореи.
Contraindications
Повышенная чувствительность к целекоксибу или любому другому компоненту препарата;
Известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
Бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая другие ингибиторы ЦОГ-2;
Состояние после операции аортокоронарного шунтирования;
Пептическая язва в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;
Воспалительные заболевания кишечника;
Сердечная недостаточность (NYHA II-IV);
Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
Тяжелая печеночная и почечная недостаточность (нет опыта применения);
Беременность и период лактации ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (нет опыта применения).
С осторожностью. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь. Кровотечения в анамнезе). Наличие инфекции Helicobacter pylori. Совместное применение с антикоагулянтами (варфарин). Антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота. Клопидогрел). Пероральными ГКС (преднизолон). Диуретиками. СИОЗС (циталопрам. Флуоксетин. Пароксетин. Сертралин). Задержка жидкости и отеки. Нарушения функции печени средней степени тяжести ( см «Особые указания»). Заболевания ССС ( см «Особые указания»). Цереброваскулярные заболевания. Дислипидемия/гиперлипидемия. Сахарный диабет. Заболевания периферических артерий. Одновременное применение с ингибиторами изофермента сYP2С9. Пациенты. Которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние. Длительное применение НПВС. Тяжелые соматические заболевания.
Известная повышенная чувствительность к сульфонамидам;
Бронхиальная астма, крапивница или аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС, включая другие ингибиторы ЦОГ-2;
Состояние после операции аортокоронарного шунтирования;
Пептическая язва в стадии обострения или желудочно-кишечное кровотечение;
Воспалительные заболевания кишечника;
Сердечная недостаточность (NYHA II-IV);
Клинически подтвержденная ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий и цереброваскулярные заболевания в выраженной стадии;
Тяжелая печеночная и почечная недостаточность (нет опыта применения);
Беременность и период лактации ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»);
Возраст до 18 лет (нет опыта применения).
С осторожностью. Заболевания ЖКТ (язвенная болезнь. Кровотечения в анамнезе). Наличие инфекции Helicobacter pylori. Совместное применение с антикоагулянтами (варфарин). Антиагрегантами (ацетилсалициловая кислота. Клопидогрел). Пероральными ГКС (преднизолон). Диуретиками. СИОЗС (циталопрам. Флуоксетин. Пароксетин. Сертралин). Задержка жидкости и отеки. Нарушения функции печени средней степени тяжести ( см «Особые указания»). Заболевания ССС ( см «Особые указания»). Цереброваскулярные заболевания. Дислипидемия/гиперлипидемия. Сахарный диабет. Заболевания периферических артерий. Одновременное применение с ингибиторами изофермента сYP2С9. Пациенты. Которые являются медленными метаболизаторами или имеется подозрение на такое состояние. Длительное применение НПВС. Тяжелые соматические заболевания.
Use during pregnancy and lactation
Отсутствуют достаточные данные по применению целекоксиба у беременных женщин. Потенциальный риск применения препарата Целебрекс во время беременности не установлен, но не может быть исключен.
В соответствии с механизмом действия, при применении НПВС, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВС, включая целекоксиб.
Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза ПГ, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызвать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение ингибиторов синтеза ПГ на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.
Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. В исследованиях было показано, что целекоксиб выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целебрекс для матери.
В соответствии с механизмом действия, при применении НПВС, включая целекоксиб, у некоторых женщин возможно развитие изменений в яичниках, что может стать причиной осложнений во время беременности. У женщин, которые планируют беременность или проходят обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене приема НПВС, включая целекоксиб.
Целекоксиб, относящийся к группе ингибиторов синтеза ПГ, при приеме во время беременности, особенно в III триместре, может вызвать слабость сокращений матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода. Применение ингибиторов синтеза ПГ на раннем этапе беременности может негативно отразиться на течении беременности.
Имеются ограниченные данные о том, что целекоксиб выделяется с грудным молоком. В исследованиях было показано, что целекоксиб выделяется в грудное молоко в очень низких концентрациях. Тем не менее, принимая во внимание потенциальную возможность развития побочных эффектов от целекоксиба у вскармливаемого ребенка, следует оценить целесообразность отмены либо грудного вскармливания, либо приема целекоксиба, учитывая важность приема препарата Целебрекс для матери.
Method of drug use and dosage
Внутрь, не разжевывая, запивая водой, независимо от приема пищи.
Поскольку риск возможных осложнений со стороны ССС может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс, его следует назначать максимально короткими курсами и в наименьших эффективных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме - 400 мг.
Симптоматическое лечение остеоартроза. Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема.
Симптоматическое лечение ревматоидного артрита. Рекомендованная доза составляет 100 или 200 мг 2 раза в сутки.
Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита. Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения 400 мг 2 раза в сутки.
Лечение болевого синдрома и первичной дисменореи. Рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы в 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Обычно коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени. У больных с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, в случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью) нет ( см «Противопоказания»).
Нарушение функции почек. У больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Опыта применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью нет ( см «Противопоказания», «Особые указания»).
Одновременное применение с флуконазолом. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента сYP2C9), Целебрекс следует назначать в минимальной рекомендованной дозе. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента сYP2C9.
Целебрекс следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое.
Поскольку риск возможных осложнений со стороны ССС может возрастать с увеличением дозы и продолжительности приема препарата Целебрекс, его следует назначать максимально короткими курсами и в наименьших эффективных дозах. Максимальная рекомендованная суточная доза при длительном приеме - 400 мг.
Симптоматическое лечение остеоартроза. Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема.
Симптоматическое лечение ревматоидного артрита. Рекомендованная доза составляет 100 или 200 мг 2 раза в сутки.
Симптоматическое лечение анкилозирующего спондилита. Рекомендованная доза составляет 200 мг в сутки за 1 или 2 приема. У некоторых пациентов отмечена эффективность применения 400 мг 2 раза в сутки.
Лечение болевого синдрома и первичной дисменореи. Рекомендованная начальная доза составляет 400 мг, с последующим, при необходимости, приемом дополнительной дозы в 200 мг в первый день. В последующие дни рекомендованная доза составляет 200 мг 2 раза в сутки, по необходимости.
Особые группы пациентов.
Пожилые пациенты. Обычно коррекция дозы не требуется. Однако у пациентов с массой тела ниже 50 кг лечение лучше начинать с наименьшей рекомендованной дозы.
Нарушение функции печени. У больных с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется, в случае наличия печеночной недостаточности средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) лечение следует начинать с минимальной рекомендованной дозы. Опыта применения препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс с по классификации Чайлд-Пью) нет ( см «Противопоказания»).
Нарушение функции почек. У больных с легкой и умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Опыта применения препарата у больных с тяжелой почечной недостаточностью нет ( см «Противопоказания», «Особые указания»).
Одновременное применение с флуконазолом. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента сYP2C9), Целебрекс следует назначать в минимальной рекомендованной дозе. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими ингибиторами изофермента сYP2C9.
Целебрекс следует с осторожностью применять у пациентов, являющихся медленными метаболизаторами или с подозрением на такое состояние, это может привести к накоплению высоких концентраций целекоксиба в плазме крови. У таких пациентов следует снизить начальную рекомендованную дозу препарата вдвое.
Side effects
На фоне приема препарата Целебрекс возможны следующие реакции со стороны органов и систем со следующей градацией по частоте: часто - ≥1 и <10%; нечасто - ≥0,1 и <1%; редко - ≥0,01 и <0,1%.
Общие. Часто - обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы; нечасто - отек лица.
Со стороны ССС. Часто - периферические отеки; нечасто - утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия; редко - проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Со стороны ЖКТ. Часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); нечасто - рвота; редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница; нечасто - беспокойство, сонливость; редко - спутанность сознания.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто - инфекция мочевых путей.
Со стороны дыхательной системы. Часто - бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны кожных покровов. Часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - алопеция, крапивница.
Со стороны крови. Нечасто - анемия, экхимозы, тромбоцитопения.
Со стороны органов чувств. Нечасто - шум в ушах, затуманивание зрения.
Со стороны иммунной системы. Редко - ангионевротический отек, буллезные высыпания.
Со стороны гепатобилиарной системы. Редко - повышение активности печеночных ферментов.
Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.
Со стороны нервной системы. Потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния, асептический менингит, галлюцинации.
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Со стороны сосудов. Васкулит, кровоизлияние в головной мозг.
Со стороны ЖКТ. Желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени ( см «Особые указания», Влияние на функцию печени), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Острая почечная недостаточность ( см «Особые указания», Влияние на функцию почек), интерстициальный нефрит, нефротический синдром, минимальное нарушение функции почек, гипонатриемия.
Со стороны кожных покровов. Реакции фоточувствительности, шелушение кожи (включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS - Drug Reaction (or Rash) with Eosinophilia and Systemic Symptoms - или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны репродуктивной системы. Нарушение менструального цикла, снижение фертильности у женщин ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Эмболия легочных артерий.
Системные нарушения. Боль в грудной клетке.
Общие. Часто - обострение аллергических заболеваний, гриппоподобный синдром, случайные травмы; нечасто - отек лица.
Со стороны ССС. Часто - периферические отеки; нечасто - утяжеление течения артериальной гипертензии, повышение АД, аритмия, приливы, сердцебиение, тахикардия; редко - проявление застойной сердечной недостаточности, ишемический инсульт и инфаркт миокарда.
Со стороны ЖКТ. Часто - абдоминальная боль, диарея, диспепсия, метеоризм, заболевания зубов (постэкстракционный луночковый альвеолит); нечасто - рвота; редко - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищевода, перфорация кишечника, панкреатит.
Со стороны нервной системы. Часто - головокружение, повышение мышечного тонуса, бессонница; нечасто - беспокойство, сонливость; редко - спутанность сознания.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Часто - инфекция мочевых путей.
Со стороны дыхательной системы. Часто - бронхит, кашель, фарингит, ринит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей.
Со стороны кожных покровов. Часто - кожный зуд, кожная сыпь; нечасто - алопеция, крапивница.
Со стороны крови. Нечасто - анемия, экхимозы, тромбоцитопения.
Со стороны органов чувств. Нечасто - шум в ушах, затуманивание зрения.
Со стороны иммунной системы. Редко - ангионевротический отек, буллезные высыпания.
Со стороны гепатобилиарной системы. Редко - повышение активности печеночных ферментов.
Побочные эффекты, выявленные в постмаркетинговых наблюдениях.
Со стороны иммунной системы. Анафилаксия.
Со стороны нервной системы. Потеря вкусовых ощущений, потеря обоняния, асептический менингит, галлюцинации.
Со стороны органа зрения. Конъюнктивит.
Со стороны сосудов. Васкулит, кровоизлияние в головной мозг.
Со стороны ЖКТ. Желудочно-кишечные кровотечения.
Со стороны гепатобилиарной системы. Гепатит, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, некроз печени ( см «Особые указания», Влияние на функцию печени), холестаз, холестатический гепатит, желтуха.
Со стороны почек и мочевыделительной системы. Острая почечная недостаточность ( см «Особые указания», Влияние на функцию почек), интерстициальный нефрит, нефротический синдром, минимальное нарушение функции почек, гипонатриемия.
Со стороны кожных покровов. Реакции фоточувствительности, шелушение кожи (включая многоформную эритему и синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь в сочетании с эозинофилией и системными симптомами (DRESS - Drug Reaction (or Rash) with Eosinophilia and Systemic Symptoms - или синдром гиперчувствительности), острый генерализованный экзантематозный пустулез.
Со стороны репродуктивной системы. Нарушение менструального цикла, снижение фертильности у женщин ( см «Применение при беременности и кормлении грудью»).
Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения. Эмболия легочных артерий.
Системные нарушения. Боль в грудной клетке.
Interaction
Исследования in vitro >in vitro показали, что целекоксиб хотя и не является субстратом изофермента сYP2D6, но ингибирует его активность. Поэтому существует вероятность лекарственного взаимодействия in vivo >in vivo с препаратами, метаболизм которых связан с изоферментом сYP2D6.
Варфарин и другие антикоагулянты. При одновременном приеме возможно увеличение ПВ.
Флуконазол, кетоконазол. При одновременном применении 200 мг флуконазола 1 раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент сYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента сYP2C9), целекоксиб следует применять в наименьшей рекомендованной дозе ( см «Способ применения и дозы»). Кетоконазол (ингибитор изофермента сYP3A4) не оказывает клинически значимый эффект на метаболизм целекоксиба.
Ингибиторы АПФ/антагонисты ангиотензина II. Ингибирование синтеза ПГ может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительное фармакодинамическое взаимодействие с лизиноприлом в отношении влияния на АД.
У пожилых пациентов, обезвоженных (в тч пациенты, получающие терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, обычно данные эффекты обратимы.
Диуретики. Известные ранее НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза ПГ, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.
Пероральные контрацептивы. Не отмечалось клинически значимое влияние на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон + 35 мкг этинилэстрадиол).
Литий. Отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.
Другие НПВС. Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВС (не содержащие ацетилсалициловую кислоту).
Другие препараты. Не отмечались клинически значимые взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий - и магнийсодержащие препараты), омепразолом, метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.
Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Варфарин и другие антикоагулянты. При одновременном приеме возможно увеличение ПВ.
Флуконазол, кетоконазол. При одновременном применении 200 мг флуконазола 1 раз в сутки отмечается увеличение концентрации целекоксиба в плазме крови в 2 раза. Такой эффект связан с угнетением метаболизма целекоксиба флуконазолом через изофермент сYP2C9. Пациентам, принимающим флуконазол (ингибитор изофермента сYP2C9), целекоксиб следует применять в наименьшей рекомендованной дозе ( см «Способ применения и дозы»). Кетоконазол (ингибитор изофермента сYP3A4) не оказывает клинически значимый эффект на метаболизм целекоксиба.
Ингибиторы АПФ/антагонисты ангиотензина II. Ингибирование синтеза ПГ может снизить антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ и/или антагонистов ангиотензина II. Это взаимодействие должно приниматься во внимание при применении целекоксиба совместно с ингибиторами АПФ и/или антагонистами ангиотензина II. Однако не отмечалось значительное фармакодинамическое взаимодействие с лизиноприлом в отношении влияния на АД.
У пожилых пациентов, обезвоженных (в тч пациенты, получающие терапию диуретиками) или у пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ может приводить к ухудшению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность, обычно данные эффекты обратимы.
Диуретики. Известные ранее НПВС у некоторых пациентов могут снижать натрийуретический эффект фуросемида и тиазидов за счет снижения почечного синтеза ПГ, это следует иметь в виду при применении целекоксиба.
Пероральные контрацептивы. Не отмечалось клинически значимое влияние на фармакокинетику контрацептивной комбинации (1 мг норэтистерон + 35 мкг этинилэстрадиол).
Литий. Отмечалось повышение концентрации лития в плазме крови примерно на 17% при совместном приеме лития и целекоксиба. Пациенты, получающие терапию литием, должны находиться под тщательным наблюдением при приеме или отмене целекоксиба.
Другие НПВС. Следует избегать одновременного применения целекоксиба и других НПВС (не содержащие ацетилсалициловую кислоту).
Другие препараты. Не отмечались клинически значимые взаимодействия между целекоксибом и антацидами (алюминий - и магнийсодержащие препараты), омепразолом, метотрексатом, глибенкламидом, фенитоином или толбутамидом.
Целекоксиб не влияет на антиагрегантное действие ацетилсалициловой кислоты, принимаемой в низких дозах. Целекоксиб обладает слабым действием на функцию тромбоцитов, поэтому его нельзя рассматривать как замену ацетилсалициловой кислоты, применяемой для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний.
Overdose
Клинический опыт передозировки ограничен. Без клинически значимых побочных эффектов применялись однократные дозы до 1200 мг и многократные дозы до 1200 мг в 2 приема в сутки.
Лечение. Необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения препарата из крови из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.
Лечение. Необходимо обеспечить проведение соответствующей поддерживающей терапии. Предположительно диализ не является эффективным методом выведения препарата из крови из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови.
Special instructions
Целебрекс, учитывая жаропонижающее действие, может снизить диагностическую значимость такого симптома, как лихорадка, и повлиять на диагностику инфекции.
Влияние на ССС. Целекоксиб, как и все коксибы, может увеличить риск серьезных осложнений со стороны ССС, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями ССС и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих Целебрекс, его следует назначать в наименьших эффективных дозах и максимально короткими периодами (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции ССС. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на ССС и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
При применении НПВС (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например ацетилсалициловая кислота) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Как и все НПВС, целекоксиб может приводить к повышению АД, что может стать также причиной осложнений со стороны ССС. Все НПВС, в тч и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за АД должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.
Влияние на ЖКТ. У больных, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВС наиболее высок у пожилых людей, больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и больных с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными ГКС и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВС, курение, употребление алкоголя.
Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Совместное использование с варфарином и другими антикоагулянтами. Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении ПВ, то после начала лечения препаратом Целебрекс или изменения его дозы должна контролироваться антикоагулянтная активность.
Задержка жидкости и отеки. Как и при применении других ЛС, тормозящих синтез ПГ, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.
Влияние на функцию почек. НПВС, в тч и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВС. Целебрекс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целебрекс у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс.
Влияние на функцию печени. Целебрекс не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Целебрекс следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 мес после начала приема целекоксиба.
Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс.
Анафилактические реакции. При приеме препарата Целебрекс были зарегистрированы случаи анафилактических реакций.
Серьезные реакции со стороны кожных покровов. Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.
Терапия ГКС. Целебрекс не может заменить ГКС или применяться в качестве терапии ГКС недостаточности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Однако основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс оказывает такое влияние.
Влияние на ССС. Целекоксиб, как и все коксибы, может увеличить риск серьезных осложнений со стороны ССС, таких как тромбообразование, инфаркт миокарда и инсульт, которые могут привести к летальному исходу. Риск возникновения этих реакций может возрастать с дозой, длительностью приема препарата, а также у пациентов с заболеваниями ССС и факторами риска таких заболеваний. Чтобы снизить риск возникновения этих реакций у пациентов, принимающих Целебрекс, его следует назначать в наименьших эффективных дозах и максимально короткими периодами (на усмотрение лечащего врача). Лечащий врач и пациент должны иметь в виду возможность возникновения таких осложнений даже при отсутствии ранее известных симптомов нарушения функции ССС. Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах негативного воздействия на ССС и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.
При применении НПВС (селективные ингибиторы ЦОГ-2) у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования для лечения болевого синдрома в первые 10-14 дней возможно повышение частоты инфарктов миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В связи со слабым действием целекоксиба на функцию тромбоцитов, он не может являться заменой ацетилсалициловой кислоты для профилактики тромбоэмболии. Также в связи с этим не следует отменять антиагрегантную терапию (например ацетилсалициловая кислота) у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений.
Как и все НПВС, целекоксиб может приводить к повышению АД, что может стать также причиной осложнений со стороны ССС. Все НПВС, в тч и целекоксиб, у пациентов с артериальной гипертензией должны применяться с осторожностью. Наблюдение за АД должно осуществляться в начале терапии целекоксибом, а также в течение курса лечения.
Влияние на ЖКТ. У больных, принимавших целекоксиб, наблюдались крайне редкие случаи перфорации, изъязвления и кровотечения из ЖКТ. Риск развития этих осложнений при лечении НПВС наиболее высок у пожилых людей, больных с сердечно-сосудистыми заболеваниями, пациентов, одновременно получающих ацетилсалициловую кислоту, и больных с такими заболеваниями ЖКТ, как язва, кровотечение, воспалительные процессы в стадии обострения и в анамнезе. Другими факторами риска развития кровотечения из ЖКТ является одновременное применение с пероральными ГКС и антикоагулянтами, длительный период терапии НПВС, курение, употребление алкоголя.
Большинство спонтанных сообщений о серьезных побочных эффектах на ЖКТ относились к пожилым и ослабленным пациентам.
Совместное использование с варфарином и другими антикоагулянтами. Сообщалось о серьезных (некоторые из них были фатальными) кровотечениях у пациентов, которые получали сопутствующее лечение варфарином или аналогичными средствами. Поскольку сообщалось об увеличении ПВ, то после начала лечения препаратом Целебрекс или изменения его дозы должна контролироваться антикоагулянтная активность.
Задержка жидкости и отеки. Как и при применении других ЛС, тормозящих синтез ПГ, у ряда пациентов, принимающих Целебрекс, могут отмечаться задержка жидкости и отеки, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении данного препарата пациентам с состояниями, предрасполагающими или ухудшающимися из-за задержки жидкости. Пациенты с сердечной недостаточностью в анамнезе или артериальной гипертензией должны быть под тщательным наблюдением.
Влияние на функцию почек. НПВС, в тч и целекоксиб, могут оказывать токсическое действие на функцию почек. Было установлено, что целекоксиб не обладает большей токсичностью по сравнению с другими НПВС. Целебрекс следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени и у пожилых пациентов. Функция почек у таких пациентов должна тщательно контролироваться.
Следует соблюдать осторожность при применении препарата Целебрекс у пациентов с дегидратацией. В таких случаях целесообразно сначала провести регидратацию, а затем начинать терапию препаратом Целебрекс.
Влияние на функцию печени. Целебрекс не следует применять у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью).
Целебрекс следует применять с осторожностью при лечении пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести и назначать в наименьшей рекомендованной дозе.
В некоторых случаях наблюдались тяжелые реакции со стороны печени, включая фульминантный гепатит (иногда с летальным исходом), некроз печени (иногда с летальным исходом или необходимостью трансплантации печени). Большинство из этих реакций развивались через 1 мес после начала приема целекоксиба.
Пациенты с симптомами и/или признаками нарушения функции печени или те пациенты, у которых выявлено нарушение функции печени лабораторными методами, должны быть под тщательным наблюдением на предмет развития более тяжелых реакций со стороны печени во время лечения препаратом Целебрекс.
Анафилактические реакции. При приеме препарата Целебрекс были зарегистрированы случаи анафилактических реакций.
Серьезные реакции со стороны кожных покровов. Крайне редко при приеме целекоксиба отмечались серьезные реакции со стороны кожных покровов, такие как эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, и токсический эпидермальный некролиз, некоторые из них были фатальными. Более высок риск появления таких реакций у пациентов в начале терапии, в большинстве отмеченных случаев такие реакции начинались в первый месяц терапии. Следует прекратить прием препарата Целебрекс при появлении кожной сыпи, изменений на слизистых оболочках или других признаков гиперчувствительности.
Терапия ГКС. Целебрекс не может заменить ГКС или применяться в качестве терапии ГКС недостаточности.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Влияние целекоксиба на способность вождения автомобиля и управления механизмами не исследовалось. Однако основываясь на фармакодинамических свойствах и общем профиле безопасности, представляется маловероятным, что Целебрекс оказывает такое влияние.
Conditions of vacation from pharmacies
По рецепту.
Storage conditions
При температуре 15-30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.
Хранить в недоступном для детей месте.
Expiration date
3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Contraindications of the components
Противопоказания сelecoxib.
Гиперчувствительность (например. анафилактические реакции и серьезные кожные реакции) к целекоксибу. астма. крапивница или другие аллергические реакции после приема ацетилсалициловой кислоты или других НПВС в анамнезе (у таких пациентов сообщалось о тяжелых. иногда смертельных. анафилактических реакциях на НПВС. пациенты. перенесшие операцию аортокоронарного шунтирования. пациенты. у которых наблюдались аллергические реакции на сульфонамиды.Противопоказания сeliprolol.
Гиперчувствительность. AV-блокада II и III степени. синоатриальная блокада. синдром слабости синусного узла. брадикардия. острая или хроническая (тяжелого течения) сердечная недостаточность. кардиогенный шок. гипотензия. нелеченная феохромоцитома. метаболический ацидоз. бронхиальная астма. облитерирующие заболевания нижних конечностей. детский возраст.Side effects of the components
Побочные эффекты сelecoxib.
Опыт клинических исследований.Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях. частота побочных реакций. наблюдаемая в одном клиническом исследовании лекарственного средства. не может быть напрямую сопоставлена с результатами других клинических исследований и может не отражать частоты. наблюдаемой на практике. Однако информация о побочных реакциях. полученная в ходе клинических исследований. дает основу для оценки побочных реакций. которые. по-видимому. связаны с применением ЛС. и для приблизительной оценки частоты их возникновения.
Из числа пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых клинических исследованиях, примерно 4250 были с остеоартритом, 2100 - с ревматоидным артритом и 1050 - с послеоперационной болью. Более 8500 пациентов получали общую суточную дозу целекоксиба 200 мг (100 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день) или более, в тч более 400 пациентов получали лечение в дозе 800 мг (400 мг 2 раза в день). Примерно 3900 пациентов получали целекоксиб в этих дозах в течение 6 мес и более, примерно 2300 из них получили его в течение 1 года или более, а 124 - в течение 2 лет или более.
Дорегистрационные контролируемые исследования терапии артрита.
В таблице 2 перечислены побочные реакции. независимо от связи с применением ЛС. возникавшие у ≥2% пациентов. получавших целекоксиб в 12 контролируемых исследованиях. которые включали плацебо и/или группу положительного контроля. с участием пациентов с остеоартритом или ревматоидным артритом.
Таблица 2.
Побочные реакции, отмечавшиеся с частотой ≥2% у пациентов, принимавших целекоксиб в дорегистрационных контролируемых исследованиях при лечении артрита.
| Побочная реакция | Частота, % | ||||
| Целекоксиб, 100-200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день (n=4146) | Плацебо (n=1864) | Напроксен, 500 мг 2 раза в день (n=1366) | Диклофенак, 75 мг 2 раза в день (n=387) | Ибупрофен, 800 мг 3 раза в день (n=345) | |
| Со стороны ЖКТ | |||||
| Абдоминальная боль | 4,1 | 2,8 | 7,7 | 9 | 9 |
| Диарея | 5,6 | 3,8 | 5,3 | 9,3 | 5,8 |
| Диспепсия | 8,8 | 6,2 | 12,2 | 10,9 | 12,8 |
| Метеоризм | 2,2 | 1 | 3,6 | 4,1 | 3,5 |
| Тошнота | 3,5 | 4,2 | 6 | 3,4 | 6,7 |
| Со стороны организма в целом | |||||
| Боль в спине | 2,8 | 3,6 | 2,2 | 2,6 | 0,9 |
| Периферический отек | 2,1 | 1,1 | 2,1 | 1 | 3,5 |
| Непреднамеренный нечастный случай | 2,9 | 2,3 | 3 | 2,6 | 3,2 |
| Со стороны ЦНС и периферической нервной системы | |||||
| Головокружение | 2 | 1,7 | 2,6 | 1,3 | 2,3 |
| Головная боль | 15,8 | 20,2 | 14,5 | 15,5 | 15,4 |
| Нарушения психики | |||||
| Бессонница | 2,3 | 2,3 | 2,9 | 1,3 | 1,4 |
| Со стороны органов дыхания | |||||
| Фарингит | 2,3 | 1,1 | 1,7 | 1,6 | 2,6 |
| Ринит | 2 | 1,3 | 2,4 | 2,3 | 0,6 |
| Синусит | 5 | 4,3 | 4 | 5,4 | 5,8 |
| Инфекция верхних дыхательных путей | 8,1 | 6,7 | 9,9 | 9,8 | 9,9 |
| Со стороны кожи | |||||
| Сыпь | 2,2 | 2,1 | 2,1 | 1,3 | 1,2 |
В плацебо-контролируемых клинических исследованиях или исследованиях с активным контролем частота прекращения лечения из-за побочных эффектов составила 7,1% для пациентов. получавших целекоксиб. и 6,1% для пациентов. получавших плацебо. Среди наиболее распространенных причин прекращения лечения из-за побочных эффектов в группах лечения целекоксибом были диспепсия и боль в животе (упомянутые в качестве причин прекращения лечения у 0,8 и 0,7% пациентов. принимавших целекоксиб. соответственно). Среди пациентов, получавших плацебо, 0,6% прекратили его применение из-за диспепсии и 0,6% - из-за боли в животе.
Следующие побочные реакции наблюдались у 0,1-1,9% пациентов, получавших целекоксиб (от 100 до 200 мг 2 раза в день или 200 мг 1 раз в день).
Со стороны ЖКТ. Запор. дивертикулит. дисфагия. отрыжка. эзофагит. гастрит. гастроэнтерит. гастроэзофагеальный рефлюкс. геморрой. грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. мелена. сухость во рту. стоматит. тенезмы. рвота.
Со стороны ССС. Обострение артериальной гипертензии. стенокардия. ИБС. инфаркт миокарда. учащенное сердцебиение. тахикардия.
Со стороны организма в целом. Реакции гиперчувствительности. аллергическая реакция. боль в груди. кисты неуточненные. генерализованный отек. отек лица. повышенная утомляемость. лихорадка. чувство жара. гриппоподобные симптомы. боль. периферическая боль.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы. Судороги в ногах. гипертония. гипестезия. мигрень. парестезии. головокружение.
Со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата. Потеря слуха, шум в ушах.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Повышение уровня печеночных ферментов (в тч АСТ, АЛТ).
Со стороны обмена веществ и питания. Повышение концентрации азота мочевины в крови. повышение уровня КФК. гиперхолестеринемия. гипергликемия. гипокалиемия. повышение уровня остаточного азота. повышение уровня креатинина. повышение уровня ЩФ. увеличение массы тела.
Со стороны скелетно-мышечной системы. Артралгия, артроз, миалгия, синовит, тендинит.
Тромбоцитарные нарушения (кровотечения или тромбообразование). Экхимоз, эпистаксис, тромбоцитоз.
Со стороны психики. Анорексия. тревога. повышенный аппетит. депрессия. нервозность. сонливость.
Со стороны крови. Анемия.
Со стороны органов дыхания. Бронхит. бронхоспазм. обострение бронхоспазма. кашель. одышка. ларингит. пневмония.
Со стороны кожи и подкожных тканей. Алопеция. дерматит. реакция светочувствительности. зуд. сыпь эритематозная. сыпь макулопапулярная. кожные заболевания. сухость кожи. повышенное потоотделение. крапивница.
Нарушения в месте введения. Целлюлит, контактный дерматит.
Со стороны мочевыделительной системы. Альбуминурия. цистит. дизурия. гематурия. частота мочеиспускания. камни в почках.
Следующие серьезные побочные эффекты (причинно-следственная связь не оценена) возникали у <0,1% пациентов.
Со стороны ССС. Обморок. застойная сердечная недостаточность. фибрилляция желудочков. ТЭЛА. нарушение мозгового кровообращения. периферическая гангрена. тромбофлебит.
Со стороны ЖКТ. Обструкция кишечника. перфорация кишечника. желудочно-кишечное кровотечение. колит с кровотечением. перфорация пищевода. панкреатит. кишечная непроходимость.
Со стороны организма в целом. Сепсис, внезапная смерть.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Желчнокаменная болезнь.
Со стороны крови. Тромбоцитопения.
Со стороны нервной системы. Атаксия, суицид.
Со стороны почек. Острая почечная недостаточность.
Долгосрочное исследование безопасности применения целекоксиба при артрите.
Гематологические осложнения. Частота клинически значимого снижения уровня Hb (>2 г/дл) была ниже у пациентов. получавших целекоксиб 400 мг 2 раза в день (0,5%). по сравнению с пациентами. получавшими диклофенак 75 мг 2 раза в день (1,3%) или ибупрофен 800 мг 3 раза в день (1,9%).
Более низкая частота осложнений при применении целекоксиба сохранялась при использовании ацетилсалициловой кислоты или без нее.
Синдром отмены/серьезные побочные реакции. Суммарный коэффициент Каплана-Мейера через 9 мес после отмены применения целекоксиба, диклофенака и ибупрофена из-за побочных эффектов составил 24, 29 и 26% соответственно. Частота серьезных побочных эффектов (например, требующие госпитализации или считающиеся угрожающими жизни), независимо от их причинно-следственной связи, не отличалась в разных группах лечения (8, 7 и 8% соответственно).
Результаты исследования лечения ювенильного ревматоидного артрита.
В 12-недельном двойном слепом исследовании с активным контролем 242 пациента от 2 до 17 лет с ювенильным ревматоидным артритом получали целекоксиб или напроксен. 77 пациентов получали целекоксиб в дозе 3 мг/кг 2 раза в день. 82 пациента - 6 мг/кг 2 раза в день и 83 пациента получали напроксен в дозе 7,5 мг/кг 2 раза в день. Наиболее часто встречавшимися (≥5%) побочными реакциями у пациентов. получавших целекоксиб. были головная боль. лихорадка (пирексия). боль в верхней части живота. кашель. назофарингит. боль в животе. тошнота. артралгия. диарея и рвота. У пациентов. принимавших напроксен. наиболее часто (≥5%) отмечались такие побочные реакции. как головная боль. тошнота. рвота. лихорадка. боль в верхней части живота. диарея. кашель. боль в животе и головокружение. По сравнению с напроксеном, целекоксиб в дозах 3 и 6 мг/кг 2 раза в день не оказывал заметного вредного влияния на рост и развитие в течение 12 нед проведения двойного слепого исследования. Не выявлено существенной разницы в количестве клинических обострений увеита или системных проявлениях ювенильного хронического артрита между группами лечения.
В 12-недельном открытом расширенном двойном слепом исследовании, описанном выше, 202 пациента с ювенильным ревматоидным артритом принимали целекоксиб в дозе 6 мг/кг 2 раза в день. Частота побочных реакций была аналогична наблюдавшейся в ходе двойного слепого исследования, и не возникало неожиданных побочных реакций, имеющих клиническое значение.
Таблица 3.
Побочные реакции, отмечавшиеся у ≥5% пациентов с ювенильным ревматоидным артритом в любой группе лечения (доля пациентов с побочными эффектами, %).
| Системно-органный класс, предпочтительный термин | Целекоксиб, 3 мг/кг (n=77) | Целекоксиб, 6 мг/кг (n=82) | Напроксен, 7,5 мг/кг (n=83) |
| Любая побочная реакция | 64 | 70 | 72 |
| Со стороны органа зрения | 5 | 5 | 5 |
| Со стороны ЖКТ, всего | 26 | 24 | 36 |
| Абдоминальная боль неуточненная | 4 | 7 | 7 |
| Боль в верхней части живота | 8 | 6 | 10 |
| Рвота неуточненная | 3 | 6 | 11 |
| Диарея неуточненная | 5 | 4 | 8 |
| Тошнота | 7 | 4 | 11 |
| Со стороны организма в целом, всего | 13 | 11 | 18 |
| Лихорадка | 8 | 9 | 11 |
| Инфекции, всего | 25 | 20 | 27 |
| Назофарингит | 5 | 6 | 5 |
| Повреждения и интоксикации | 6 | 5 | |
| Отклонения лабораторных показателей от нормы1 | 3 | 11 | 7 |
| Со стороны скелетно-мышечной системы, всего | 8 | 10 | 17 |
| Артралгия | 3 | 7 | 4 |
| Со стороны нервной системы, всего | 17 | 11 | 21 |
| Головная боль неуточненная | 13 | 10 | 16 |
| Головокружение (за исключением вертиго) | 1 | 1 | 7 |
| Со стороны органов дыхания, всего | 8 | 15 | 15 |
| Кашель | 7 | 7 | 8 |
| Со стороны кожи и подкожных тканей | 10 | 7 | 18 |
1 Выходящие за нормальные значения результаты лабораторных исследований. которые включают длительное АЧТВ. обнаружение бактериурии. повышение уровня КФК в крови. положительный результат посева крови. повышение уровня глюкозы в крови. повышение АД. повышение уровня мочевой кислоты в крови. снижение гематокрита. наличие гематурии. снижение уровня Hb. нарушение лабораторных показателей функции печени. обнаружение протеинурии. повышение уровня трансаминаз. изменения в анализе мочи.
Другие дорегистрационные исследования.
Побочные реакции, выявленные в исследованиях по применению целекоксиба при анкилозирующем спондилите. В общей сложности 378 пациентов принимали целекоксиб в плацебо-контролируемых исследованиях и исследованиях с активным контролем с участием пациентов с анкилозирующим спондилитом. Изучалось применение целекоксиба в дозах, достигающих 400 мг 1 раз в день. Профиль побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, был аналогичен таковому в исследованиях остеоартрита и ревматоидного артрита.
Побочные реакции, выявленные в исследованиях c участием пациентов, нуждающихся в анальгезии, и с дисменореей. Примерно 1700 пациентов принимали целекоксиб в этих исследованиях. Все пациенты с болью после операции в полости рта, участвовавшие в исследованиях, получали однократную дозу. Дозы целекоксиба до 600 мг/сут изучались в исследованиях по его применению при первичной дисменорее и боли после ортопедической операции. Профиль побочных реакций в этих исследованиях был аналогичен таковому в исследованиях артрита. Единственным дополнительным побочным эффектом, о котором сообщалось, был альвеолярный остеит после удаления зуба (сухая постэкстракционная луночка).
Побочные реакции, выявленные в результате долгосрочных плацебо-контролируемых исследований по профилактике появления полипов (Prevention of colorectal Sporadic Adenomatous Polyps, PreSAP) и аденомы (Adenoma Prevention with сelecoxib, APC). Дозировки целекоксиба в исследованиях APC и PreSAP составляли от 400 до 800 мг ежедневно в течение 3 лет. Побочные реакции, которые наблюдались у большего числа пациентов, чем в дорегистрационных исследованиях артрита (продолжительность лечения до 12 нед), приведены в таблице 4.
Таблица 4.
| Побочная реакция | Целекоксиб, 400-800 мг ежедневно (n=2285), % | Плацебо (n=1303), % |
| Диарея | 10,5 | 7 |
| ГЭРБ | 4,7 | 3,1 |
| Тошнота | 6,8 | 5,3 |
| Рвота | 3,2 | 2,1 |
| Одышка | 2,8 | 1,6 |
| Артериальная гипертензия | 12,5 | 9,8 |
| Нефролитиаз | 2,1 | 0,8 |
Следующие дополнительные побочные реакции были выявлены у ≥0,1% и <1% пациентов. принимавших целекоксиб. с частотой. превышающей частоту данных побочных реакций у пациентов. принимавших плацебо. в долгосрочных исследованиях по профилактике полипов. и либо не были зарегистрированы в ходе контролируемых дорегистрационных исследованиях лечения артрита. либо имели место с большей частотой в долгосрочных плацебо-контролируемых исследованиях по профилактике полипов.
Со стороны нервной системы. Инфаркт головного мозга.
Со стороны органа зрения. Плавающие помутнения стекловидного тела, кровоизлияние в конъюнктиву.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения. Лабиринтит.
Со стороны сердца. Нестабильная стенокардия, недостаточность аортального клапана, атеросклероз коронарных артерий, синусовая брадикардия, гипертрофия желудочков.
Со стороны сосудов. ТГВ.
Со стороны репродуктивной системы и молочной железы. Киста яичника.
Изменения результатов лабораторных исследований. Повышение уровня калия в крови, повышение уровня натрия в крови, снижение уровня тестостерона в крови.
Повреждения, интоксикации и осложнения, вызванные проведением исследовательских процедур: эпикондилит, разрыв сухожилия.
Пострегистрационные данные.
Следующие побочные реакции были выявлены во время использования целекоксиба после регистрации. Поскольку эти реакции регистрируются в добровольном порядке у популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с действием ЛС.
Со стороны ССС. Васкулит, ТГВ.
Со стороны организма в целом. Анафилактоидная реакция, ангионевротический отек.
Со стороны печени и желчевыводящих путей. Некроз печени, гепатит, желтуха, печеночная недостаточность.
Со стороны крови и лимфатической системы. Агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, лейкопения.
Со стороны обмена веществ. Гипогликемия, гипонатриемия.
Со стороны нервной системы. Асептический менингит, агевзия, аносмия, смертельное внутричерепное кровоизлияние.
Со стороны мочевыделительной системы. Интерстициальный нефрит.
Побочные эффекты сeliprolol.
Со стороны нервной системы и органов чувств. Повышенная усталость, головная боль, головокружение, нарушение сна, депрессия, тремор.Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): AV-блокада, гипотензия, сердечная недостаточность. Со стороны органов ЖКТ: тошнота, диарея или запор.
Аллергические реакции. Кожные высыпания, зуд, обострение псориаза, псориазоформные экзантемы.
Прочие. Мышечная слабость, озноб, ощущение похолодания в конечностях, понижение образования слезной жидкости, бронхоспазм, снижение потенции, гипогликемия.