NovoNorm

• Repaglinide (2 мг)

Hypoglycemic synthetic and other drugs

 A10BX02 Репаглинид.

• E11 Type 2 diabetes mellitus

Таблетки	1 табл.
активное вещество:
репаглинид	1/2 мг
вспомогательные вещества: полоксамер 188 - 0,286/0,572 мг; повидон - 1,686/1,972 мг; меглумин - 0,5/ 1 мг; крахмал кукурузный - 10/10 мг; кальция гидрофосфат безводный - 38,2/38,2 мг; МКЦ (Е460) - 36,928/35,006 мг; глицерин 85% (глицерол) - 1,4/ 1,4 мг; калия полакрилин (полиакрилат калия) - 4/4/4 мг; магния стеарат - 0,7/0,7 мг; оксид железа (Е172) желтый (для таблеток дозировкой 1 мг) - 0,3 мг; оксид железа (Е172) красный (для таблеток дозировкой 2 мг) - 0,15 мг

 Таблетки дозировкой 1 мг. Круглые, желтые, двояковыпуклые; одна сторона маркирована символом компании (бык Апис).
 Таблетки дозировкой 2 мг. Круглые, коричневато-розовые, двояковыпуклые; одна сторона маркирована символом компании (бык Апис).
 Таблетки, 1 мг и 2 мг. В блистерных упаковках из фольги алюминиевой с обеих сторон по 15 шт.; в пачке картонной 2 или 6 блистеров.

 Фармакологическое действие -.
 Гипогликемическое.

 Механизм действия. НовоНорм - пероральный гипогликемический препарат короткого действия. Быстро снижает содержание глюкозы в крови, стимулируя выделение инсулина поджелудочной железой. Связывается на мембране р-клеток со специфическим для данного препарата белком-рецептором. Это приводит к блокированию АТФ-зависимых калиевых каналов и деполяризации клеточной мембраны, что в свою очередь, способствует открытию кальциевых каналов. Поступление кальция внутрь р-клетки стимулирует секрецию инсулина.
 У больных сахарным диабетом типа 2 инсулинотропная реакция наблюдается в течение 30 мин после приема препарата внутрь. Это обеспечивает снижение концентрации глюкозы в крови в течение всего периода приема пищи. При этом уровень репаглинида в плазме быстро снижается, и через 4 ч после приема препарата в плазме пациентов с сахарным диабетом типа 2 обнаруживается низкая концентрация препарата.
 Клиническая эффективность и безопасность. Дозозависимое снижение концентрации глюкозы в крови отмечается у пациентов с сахарным диабетом типа 2 при назначении репаглинида в диапазоне доз от 0,5 до 4 мг. Результаты клинических исследований показали, что репаглинид следует принимать перед приемом пищи (препрандиальное дозирование).

 Абсорбция. Репаглинид быстро абсорбируется из ЖКТ, что сопровождается быстрым повышением его концентрации в плазме. maxC_max репаглинида в плазме достигается в течение одного часа после приема, после чего концентрация репаглинида в плазме быстро снижается.
 Клинически значимых различий между фармакокинетикой репаглинида при его приеме непосредственно перед едой, за 15 или 30 мин до приема пищи или натощак не выявлялось.
 Фармакокинетика репаглинида характеризуется средней абсолютной биодоступностью, равной 63% (коэффициент вариабельности (CV) равен 11%).
 В клинических исследованиях была выявлена высокая межиндивидуальная вариабельность (60%) концентрации репаглинида в плазме. Внутрииндивидуальная вариабельность находится в пределах от низкой до умеренной (35%). Поскольку титрация дозы репаглинида проводится в зависимости от клинического ответа пациента на терапию, межиндивидуальная вариабельность не влияет на эффективность терапии.
 Распределение. Фармакокинетика репаглинида характеризуется низким dV_d 30 л (в соответствии с распределением во внутриклеточной жидкости), а также высокой степенью связывания с белками плазмы человека (более 98%).
 Метаболизм. Репаглинид полностью метаболизируется, преимущественно изоферментом сYP2C8, но также хотя и в меньшей степени - изоферментом сYP3A4, и при этом не было идентифицировано метаболитов, оказывающих клинически значимое гипогликемическое действие.
 Выведение. 1/2T₁/2 препарата составляет приблизительно один час. Репаглинид полностью выводится из организма в течение 4-6 Метаболиты репаглинида выводятся преимущественно через кишечник, при этом менее 2% препарата обнаруживается в кале в неизмененном виде. Небольшая часть (приблизительно 8%) от введенной дозы обнаруживается в моче, преимущественно в форме метаболитов.
 Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры репаглинида при однократном приеме и в состоянии равновесия оценивали у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и нарушением функции почек различной степени тяжести. Значения AUC и maxC_max были одинаковыми у пациентов с нормальной функцией почек и у пациентов легкой и средней степеней тяжести почечной недостаточностью (средние значения составляли 56,7 нг/мл·ч по сравнению с 57,2 нг/мл· и 37,5 нг/мл по сравнению с 37,7 нг/мл соответственно).
 У пациентов с тяжелым нарушением функции почек отмечались повышенные значения AUC и maxC_max (98 нг/мл·ч и 50,7 нг/мл соответственно), однако это исследование выявило наличие лишь слабой корреляции между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина.
 Представляется, что пациентам с нарушенной функцией почек нет необходимости проводить коррекцию начальной дозы. Однако последующее увеличение дозы у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в сочетании с тяжелым нарушением функции почек, при котором требуется проведение гемодиализа, следует проводить с осторожностью.
 Печеночная недостаточность. Было проведено открытое исследование, предусматривавшее однократный прием репаглинида 12 здоровыми добровольцами, а также 12 пациентами с хроническим заболеванием печени (ХЗП), которое классифицировалось по шкале сhild-Pugh, а также по значению клиренса кофеина. У пациентов со среднетяжелым или тяжелым нарушением функции печени выявлялись более высокие и сохранявшиеся более продолжительное время концентрации общего и несвязанного репаглинида в сыворотке, чем у здоровых добровольцев (AUC у здоровых добровольцев = 91,6 нг/мл· AUC у пациентов с ХЗП = 368,9 нг/мл· maxC_max у здоровых добровольцев = 46,7 нг/мл, maxC_max у пациентов с ХЗП = 105,4 нг/мл). Значение AUC статистически коррелировало с клиренсом кофеина. Различий по концентрации глюкозы между этими группами не выявлялось. Таким образом, при приеме обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени будут достигаться более высокие концентрации репаглинида и его метаболитов, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Следовательно, у пациентов с нарушенной функцией печени репаглинид нужно применять с осторожностью. Также следует увеличивать интервалы между коррекциями дозы, чтобы более точно оценить ответ на терапию.
 Доклинические данные по безопасности, основанные на исследованиях фармакологической безопасности, токсичности повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала не выявили какой-либо опасности для человека. Исследования на животных показали, что репаглинид не оказывает тератогенного действия. Аномалии развития конечностей не тератогенного характера наблюдались у эмбрионов и новорожденных крыс, родившихся от самок крыс, получавших высокие дозы репаглинида в последней трети беременности и в период лактации. Репаглинид обнаруживался в молоке животных.

 Сахарный диабет типа 2 при неэффективности диетотерапии, физических нагрузок и снижения массы тела.
 У пациентов с сахарным диабетом типа 2 репаглинид также может применяться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случаях. Когда не удается добиться удовлетворительного контроля гликемии с помощью монотерапии репаглинидом. Метформином или тиазолидиндионами.

 Внутрь.
 НовоНорм назначается в качестве дополнения к диете и физическим нагрузкам для снижения концентрации глюкозы в крови, его введение должно быть приурочено к приемам пищи. Препарат принимают внутрь перед основными приемами пищи ( препрандиально 2, 3 или 4 раза в день). Рекомендуется принимать препарат за 15 мин до основного приема пищи. Допускается прием препарата в интервале от 0 до 30 мин. Пациенты, у которых возможны пропуски приема пищи (или дополнительные приемы пищи), должны получить инструкцию соответственно о пропуске (или дополнительном приеме) дозы препарата.
 Доза подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от концентрации глюкозы в крови. Помимо контроля концентрации глюкозы в крови, который осуществляет сам пациент, также необходимо, чтобы концентрацию глюкозы в крови периодически определял врач, что позволит установить минимальную эффективную дозу для данного пациента. Концентрация гликозилированного гемоглобина также является показателем ответа пациента на терапию. Периодический контроль концентрации глюкозы необходим для выявления неадекватного снижения концентрации глюкозы в крови при первом назначении пациенту репаглинида в рекомендуемой максимальной дозе ( наличие у пациента первичной резистентности), а также с целью обнаружения ослабления гипогликемического ответа на данный препарат после проводимой ранее эффективной терапии ( наличие у пациента вторичной резистентности). У пациентов с сахарным диабетом типа 2, у которых сахарный диабет обычно хорошо контролируется с помощью диеты, в периоды временной потери гликемического контроля может оказаться достаточным проведение короткого курса терапии репаглинидом.
 В случае одновременного применения с другими ЛС - см разделы «Взаимодействие» и «Особые указания».
 Начальная доза. Доза препарата определяется врачом в зависимости от концентрации глюкозы в крови.
 Для пациентов, которые никогда раньше не получали другие пероральные гипогликемические препараты рекомендуемая начальная разовая доза перед основным приемом пищи составляет 0,5 мг. Коррекция дозы проводится 1 раз в неделю или 1 раз в 2 нед (при этом ориентируются на концентрацию глюкозы в крови как на показатель ответа на терапию).
 Если пациент переходит с приема другого перорального гипогликемического средства на лечение препаратом НовоНорм, то рекомендованная начальная доза перед каждым основным приемом пищи должна быть 1 мг.
 Максимальные дозы. Рекомендуемая максимальная разовая доза перед основными приемами пищи составляет 4 мг. Суммарная максимальная суточная доза не должна превышать 16 мг.
 Пациенты, которые уже получали ранее другие пероральные гипогликемические препараты. Перевод пациентов с терапии другими пероральными гипогликемическими препаратами на терапию репаглинидом можно осуществлять сразу. Вместе с тем не выявлено точного соотношения между дозой репаглинида и дозой других гипогликемических препаратов. Рекомендованная максимальная начальная доза для пациентов, которые переводятся на репаглинид, составляет 1 мг перед каждым основным приемом пищи.
 Комбинированная терапия. Репаглинид может назначаться в комбинации с метформином или тиазолидиндионами в случае неадекватного контроля концентрации глюкозы в крови на монотерапию метформином, тиазолидиндионами или репаглинидом. При этом используется такая же начальная доза репаглинида, как и при монотерапии. Затем дозу каждого препарата корректируют в зависимости от достигнутой концентрации глюкозы в крови.
 Дети и подростки. Эффективность и безопасность лечения репаглинидом лиц моложе 18 лет не исследовались. Данные отсутствуют.

 Имеется ряд препаратов, влияющих на клиренс репаглинида. Врач должен учитывать возможные взаимодействия.
 In vitro. Репаглинид метаболизируется преимущественно под влиянием изоферментов сYP2C8 и сYP3A4. Клинические исследования с участием здоровых добровольцев показали, что наиболее важным изоферментом, участвующим в метаболизме репаглинида, является сYP2C8, a сYP3A4 играет меньшую роль, однако его относительный вклад может повышаться в случаях, когда происходит ингибирование изофермента сYP2C8. Следовательно, метаболизм и таким образом, клиренс репаглинида могут изменяться под воздействием препаратов, которые оказывают влияние, ингибируя или индуцируя изоферменты цитохрома Р450. Особую осторожность следует соблюдать при одновременном применении с репаглинидом ингибиторов изоферментов сYP2C8 и сYP3A4.
 На основании данных in vitro >in vitro и in vivo >in vivo репаглинид активно поглощается печенью (анионтранспортирующий белок ОАТР1В1). Ингибиторы ОАТР1В1 (например циклоспорин) также могут повышать концентрацию репаглинида в плазме.
 Следующие лекарственные средства могут усиливать и/или пролонгировать гипогликемическое действие репаглинида: гемфиброзил, триметоприм, рифампицин, кларитромицин, кетоконазол, итраконазол, циклоспорин, другие гипогликемические препараты, ингибиторы МАО, неселективные β-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, салицилаты, НПВС, октреотид, алкоголь и анаболические стероиды. Исследования по лекарственным взаимодействиям у здоровых добровольцев показали, что одновременное применение гемфиброзила (по 600 мг 2 раза в сутки) - ингибитора изофермента сYP2C8 и ОАТР1В1, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) приводило к увеличению значения AUC репаглинида в 8,1 раз, значения с_max - в 2,4 раза, а также к увеличению 1/2T₁/2 с 1,3 до 3,7 что могло приводить к усилению и пролонгации гипогликемического действия репаглинида. В связи с этим, одновременное применение гемфиброзила и репаглинида противопоказано из-за значительного повышения концентрации репаглинида в плазме крови.
 Исследования по лекарственным взаимодействиям репаглинида с фенофибратом не проводились. При одновременном применении триметоприма (по 160 мг 2 раза в сутки) - слабого ингибитора изофермента сYP2C8, и репаглинида (однократно, в дозе 0,25 мг) отмечалось незначительное увеличение AUC, maxC_max и 1/2T₁/2 (в 1,6; 1,4 и 1,2 раза соответственно), но при этом не регистрировалось статистически значимого влияния на концентрацию глюкозы в крови.
 Однако подобное отсутствие фармакодинамического эффекта выявлялось в субтерапевтических дозах репаглинида. Поскольку профиль безопасности подобной комбинации не оценивался в дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида и 320 мг - для триметоприма, при одновременном применении этих препаратов следует соблюдать осторожность. Если все же возникла необходимость в одновременном применении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение.
 Рифампицин, являющийся мощным индуктором изофермента сYP3A4, а также изофермента сYP2C8, является одновременно индуктором и ингибитором метаболизма репаглинида. Когда в ходе исследования пациенты сначала получали рифампицин (600 мг) в течение 7 дней, а затем, на 7-й день, к терапии добавили репаглинид (4 мг однократно), было зарегистрировано снижение AUC на 50% (последствия сочетания индукции и ингибирования). В том случае, когда репаглинид назначался через 24 ч после последней дозы рифампицина, регистрировалось снижение AUC репаглинида на 80% ( проявлялось только индуцирующее влияние).
 При одновременном применении рифампицина и репаглинида может потребоваться коррекция дозы репаглинида, которая должна основываться на результатах тщательного контроля концентрации глюкозы в крови; контроль должен проводиться в начале терапии рифампицином (острое ингибирование); после введения дозы (смешанное влияние - ингибирование и индукция); затем при отмене рифампицина (только индукция), и, наконец, примерно через одну неделю после отмены рифампицина, когда индуцирующее действие рифампицина уже более не проявляется.
 Влияние кетоконазола, являющегося прототипом мощных ингибиторов изофермента сYP3A4, на фармакокинетику репаглинида изучалось на здоровых добровольцах. При назначении кетоконазола (по 200 мг/сут), одновременно с репаглинидом (в дозе 4 мг, однократно) было зарегистрировано увеличение среднего системного воздействия репаглинида (AUC и с_max) в 1,2 раза, при этом концентрации глюкозы в крови изменялись менее чем на 8%. Взаимодействие с итраконазолом (ингибитором изофермента сYP3A4) в дозе 100 мг также изучалось на здоровых добровольцах, и было показано увеличение AUC в 1,4 раза. При этом не наблюдалось сколько-нибудь значительного влияния на концентрацию глюкозы у здоровых добровольцев.
 При исследованиях на здоровых добровольцах совместное применение 250 мг кларитромицина, который вследствие механизма действия является мощным ингибитором изофермента сYP3A4, отмечалось незначительное увеличение системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 1,4 раза, а с_max - в 1,7 раз), при этом среднее значение AUC инсулина в сыворотке увеличивалось в 1,5 раза, а с_max - в 1,6 раз. Точный механизм этого взаимодействия неясен.
 Циклоспорин (100 мг), ингибитор изофермента сYP3A4 и мощный ингибитор OATPIB1, увеличивал maxC_max репаглинида (0,25 мг однократно) в 1,8 раза и AUC в 2,5 раза в исследованиях на здоровых добровольцах.
 Поскольку взаимодействие препаратов не оценивалось при дозах, превышающих 0,25 мг для репаглинида, рекомендуется избегать одновременного назначения циклоспорина и репаглинида. Если все же возникла необходимость в одновременном назначении этих препаратов, следует осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови, а также клиническое наблюдение пациентов ( раздел «Особые указания»).
 Исследование взаимодействий на здоровых добровольцах показало, что одновременное назначение деферазирокса (30 мг/кг/день, 4 дня), являющегося являющегося слабым ингибитором сYP2C8 и сYP3A4, и репаглинида (однократно, 0,5 мг) приводило к увеличению системного воздействия репаглинида (AUC увеличивалась в 2,3 раза, а с_max - на 62%); при этом происходило небольшое, но значимое снижение концентрации глюкозы в крови. При одновременном назначении деферазирокса и репаглинида необходимо рассмотреть уменьшение дозы репаглинида и осуществлять тщательный контроль концентрации глюкозы в крови.
 β-адреноблокаторы могут маскировать симптомы гипогликемии. Одновременное применение циметидина, нифедипина, эстрогенов или симвастатина (все эти препараты являются субстратами изофермента сYP3A4) с репаглинидом не оказывало значимого влияния на фармакокинетические параметры репаглинида.
 Репаглинид клинически значимо не влияет на фармакокинетические свойства дигоксина, теофиллина или варфарина в стабильном состоянии при применении у здоровых добровольцев. Таким образом, нет необходимости в коррекции доз этих лекарственных препаратов при их совместном применении с репаглинидом.
 Следующие вещества могут ослаблять гипогликемическое действие репаглинида пероральные контрацептивы, рифампицин, барбитураты, карбамазепин, производные тиазида, ГКС, даназол, гормоны щитовидной железы и симпатомиметики. Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/левоноргестрел) не приводит к клинически значимому изменению общей биодоступности репаглинида, хотя maxC_max репаглинида достигаются раньше. Репаглинид клинически значимо не влияет на биодоступность левоноргестрела, однако не может быть исключено его влияние на биодоступность этинилэстрадиола. В связи с этим, в период применения или отмены этих препаратов, пациенты, которые уже получают репаглинид, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления нарушений гликемического контроля.

 В клиническом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 получали репаглинид в еженедельно увеличивающейся дозе от 4 до 20 мг 4 раза в день (с каждым приемом пищи) в течение 6 нед. Помимо желаемого снижения концентрации глюкозы в крови, наблюдались единичные побочные реакции, не влияющие на профиль безопасности препарата.
 Благодаря увеличению калорийности рациона в данном исследовании гипогликемия не наблюдалась. Однако относительная передозировка может проявляться как чрезмерное снижение концентрации глюкозы в крови с развитием симптомов гипогликемии (головокружение. Повышенное потоотделение. Тремор. Головная боль ). В случае появления этих симптомов следует принять соответствующие меры по повышению концентрации глюкозы в крови (принять внутрь декстрозу или продукты, богатые углеводами). При тяжелой гипогликемии (потеря сознания, кома) в/в вводят декстрозу.

 Репаглинид показан при неудовлетворительном контроле гликемии и сохранении симптомов сахарного диабета на фоне диетотерапии и физических упражнений и уменьшения массы тела.
 Поскольку репаглинид является препаратом, стимулирующим секрецию инсулина, он может вызывать гипогликемию. При комбинированной терапии риск гипогликемии повышается.
 У пациента с достигнутой стабилизацией сахарного диабета с помощью какого-либо гипогликемического препарата воздействие какого-либо стрессорного фактора, например лихорадки, травмы, инфекции, или хирургического вмешательства, может привести к ухудшению контроля гликемии. В таких случаях может потребоваться отмена репаглинида и временное назначение инсулинотерапии.
 Гипогликемический эффект пероральных гипогликемических препаратов у многих пациентов со временем ослабевает. Это может быть обусловлено как прогрессированием тяжести течения сахарного диабета, так и ослаблением ответа на препарат. Данный феномен известен как вторичная резистентность, и его следует отличать от первичной резистентности, при которой препарат оказывается неэффективен у конкретного пациента уже при первом назначении. Перед тем, как расценивать ситуацию у пациента как вторичную резистентность, следует произвести коррекцию дозы, а также проверить точность выполнения пациентом рекомендаций по диете и физическим нагрузкам.
 У пациентов с истощением, а также пациентов, получающих неполноценное питание, необходима осторожность при выборе начальной и поддерживающей дозы, и ее титрации во избежание гипогликемических реакций ( см «Способ применения и дозы»).
 Отдельные клинические исследования с участием пациентов моложе 18 и старше 75 лет не проводились.
 Особые группы пациентов.
 Печеночная недостаточность. Назначение обычных доз репаглинида у пациентов с нарушенной функцией печени может приводить к более высоким концентрациям репаглинида и его метаболитов в плазме, чем у пациентов с нормальной функцией печени.
 В связи с этим, репаглинид не следует назначать пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (cм. Противопоказания»), а пациентам с прочими нарушениями функции печени репаглинид следует назначать с осторожностью. Чтобы в полной мере оценить ответ на терапию, следует удлинить интервалы между коррекциями дозы ( см «Фармакокинетика»).
 Почечная недостаточность. Хотя выявляется лишь слабая связь между концентрацией репаглинида и клиренсом креатинина, общий клиренс препаратов в плазме у пациентов с тяжелым поражением почек снижается. Поскольку у пациентов с сахарным диабетом и поражением почек чувствительность к инсулину повышена, подбор дозы таким пациентам следует производить с осторожностью ( см «Фармакокинетика»).
 Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Способность пациентов к концентрации внимания и скорость реакции могут нарушаться во время гипогликемии, что может представлять опасность в тех ситуациях, когда эта способность особенно необходима (например при управлении транспортными средствами или работе с машинами и механизмами). Пациентам необходимо рекомендовать предпринимать меры для предупреждения развития гипогликемии и гипергликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Это особенно важно для пациентов с отсутствием или снижением выраженности симптомов-предвестников развивающейся гипогликемии или с частыми эпизодами гипогликемии. В этих случаях следует рассмотреть целесообразность выполнения подобных работ.

 По рецепту.

 В сухом месте, при температуре 15-25 °C, в оригинальной упаковке.
 Хранить в недоступном для детей месте.

 5 лет.
 Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.