Доказательность эффективности релиз-активных препаратов

А.С. Васин В.В Давыдов Ж.А. Свирина

Термин релиз-активности отражает проявление активности вещества в процессе многократного уменьшения его концентрации. В результате данное вещество не исчезает окончательно, а переходит в иную физическую форму – релиз-активного вещества, свойства которого не зависят от того, присутствуют в разведении молекулы исходного вещества или нет. Релиз-активность ассоциирована с используемыми в технологии многократного разведения жидкими и твердыми носителями – водой, водно-спиртовой смесью или лактозой. В ходе создания релиз-активных препаратов концентрация исходного вещества подвергается последовательному уменьшению, в то время как количество носителя каждый раз восстанавливается. Различные разведения исходного вещества обладают способностью вызывать непосредственное модифицирующее влияние на пространственную структуру и, как следствие – его физико-химические свойства [1, 2, 3, 4]. История появления и развития релиз-активных (часто используемый в виде термина - «гомеопатических») препаратов насчитывает более 200 лет [34,35]. Первоначально феномен релиз-активности (эффект сверхмалых доз) был случайно найден немецким врачом Самуилом Ганеманом – основателем гомеопатического метода. Сначала он обнаружил, что многие вещества применяются для лечения тех состояний, которые сами вызывают у здоровых людей. Широко известен пример с хинной коркой, использующейся в лечении малярии (нобелевскую премию 2015 года присудили за препарат, полученный на её основе [54]). У здоровых людей хинная корка вызывает подобную малярии лихорадку. Но многие вещества опасно назначать в естественном виде в силу их высокой токсичности, и для её снижения у лекарственных средств С. Ганеман обратился к использованию разведений данных препаратов. В конце XVIII века им было установлено, что при последовательном разведении действующих веществ со встряхиванием раствора (сейчас известно, что встряхивание используется для передачи в раствор энергии [5]), токсические эффекты препарата постепенно исчезают, а на первый план выходят те воздействия, которые ранее были практически незаметны. В процессе исследований выяснилось, что если давать такие препараты здоровым людям с высокой частотой длительное время, то у них проявляются схожие друг с другом симптомокомплексные картины (различные для каждого действующего препарата), которые постепенно исчезают после прекращения приема. Однако если назначать данный препарат больным людям с описанными выше картинами заболевания, то это часто приводит к выраженному улучшению течения заболевания вплоть до его полного излечения. Даже в случаях хронических болезней. На основании этих данных Ганеманом был сформулирован закон – «подобное лечится подобным». В свете современных знаний его смысл состоит в том, что для излечения заболевания нужно активизировать собственные компенсаторные механизмы организма с помощью «искусственной болезни», роль которой играет лекарственное вещество с «подобной» картиной заболевания (как пример – вакцинация). Данный закон стал основой дальнейшего развития гомеопатического метода практически во всем мире и в своей современной трактовке[6,35] актуален и на сегодняшний день. У врачей XIX века возник резонный вопрос, как вещество в столь малых концентрациях способно вызывать в организме выраженные изменения? А в свете более поздних открытий (закон Авогадро и другие) стало очевидно, что в гомеопатических препаратах часто практически не содержится молекул действующего вещества. Это должно исключать действие гомеопатических препаратов на организм. В тот момент рационального объяснения не было найдено и гомеопатический метод был признан антинаучным. Но его результативность оказалась столь высока, что, даже несмотря на активное противодействие, метод получил мировое распространение. На текущий момент он широко используется в большинстве стран мира и во многих из них (Англии, Германии, Франции, Индии и других) входит в страховую медицину. Сверхмалые разведения действующих веществ неоднократно изучались разными учеными из разных областей науки [6,7,8,36], в том числе и в медицине. В 70–80 гг. прошлого столетия, вне всякой связи с гомеопатической доктриной начали появляться публикации о биологической активности веществ в высоких разведениях. Например, была показана способность высоких разведений разных препаратов вызывать дегрануляцию базофилов [37,38], оказывать влияние на перекисное окисление липидов [9] и электрические характеристики мембраны нейрона [10]. Исследователи установили, что данные средства имеют полимодальную (с несколькими пиками активности) зависимость эффекта от «дозы», а сами эффекты по отношению к исходному веществу носили «расщепленный» (редуцированный) характер [11]. Эффекты сверхвысоких разведений лекарственных веществ отличались слабой воспроизводимостью, что в одном из случаев явилось причиной публикации скандального опровержения в журнале «Nature» и усилило в научных кругах недоверие к «дозам», не содержавшим молекул исходного вещества [38]. С появлением новейшей техники и знаний стало возможным попытаться объяснить воздействие таких растворов. Согласно последним исследованиям в области физики, вода обладает информационной памятью из-за сохранения электромагнитного спектра колебаний за счет относительно устойчивых кластеров [6,39,40]. Как происходит «запоминание» вещества водой? Общеизвестно, что Вода в растворе состоит из динамически изменяющихся ячеек [12,13]. При помещении в воду вещества, вокруг его молекул выстраивается гексогональная структура (сфера сальвации). Образуется клатрат (кластер) со сложной структурой, которая зависит от заряда вещества (то есть его гидрофильности) и колебаний его внутримолекулярных связей, которыми инициируются молекулы воды. Формируется псевдополимерная структура за счет водородных связей. Структура этих колебаний и поддерживает его устойчивость, поэтому данный кластер сохраняет свою структуру в динамике из-за передавшихся колебаний даже после выхода вещества из него. Получается ячейка памяти. Данная ячейка нестабильна, однако онатоже колеблется, и структурирует окружающие ячейки. Через зарядовый рисунок ячейки, формируя матрицу заряда на её оболочке. В результате ячейки резонируют, и по закону сохранения энергии вещество становится более устойчивым. Таким образом она поддерживает свою относительную стабильность в динамике. А при поступлении энергии извне (например – встряхивании) этот процесс многократно ускоряется. Показано [6], что чем выше концентрация вещества в воде, тем меньшая часть ячеек структурируется (из-за хаотичного резонанса/диссонанса друг с другом). Однако, при слишком низкой концентрации вода не структурируется из-за слишком большой доли неструктурированных, либо с другой информацией, ячеек. В связи со всеми описанными выше условиями, в природных условиях чистая вода редко демонстрирует какие-то необычные свойства. Далее проводится потенцирование (разведение) релиз-активного препарата [41]. Начинают с достаточно большой дозы вещества, добиваясь сначала образования ячеек. Затем разводят дистиллированной или бидистиллированной водой, снижая концентрацию вещества и увеличивая упорядоченность структуры (процесс идет лишь при поступлении энергии извне, в данном случае при встряхивании). Чем больше потенция формирующегося релиз-активного препарата, тем вода становится более упорядоченной, и тем больше доля несущих информацию ячеек. Постепенно из мало упорядоченной «воды I» формируется «вода II», по своим свойствам в некоторой степени схожая с жидким кристаллом, и её структура в динамике остается стабильной. Фактически, растворенное вещество переходит в новую физическую форму релиз-активного препарата. Новообразованный раствор поддерживает сложный электростатический потенциал, и излучает спектр электромагнитных волн, зависящих от изначального вещества. При этом электромагнитная природа памяти воды позволяет снимать показатели запоминаемого вещества и записывать его колебательно-резонансный потенциал на другие диэлектрики, помимо воды. Сейчас уже существует несколькоприборов, способных хранить и воспроизводить этот сигнал в аналоговом виде. Без стабильного носителя (в виде растворов воды и некоторых других) такой сигнал быстро затухает, но его можно использовать в диагностических целях [14]. Таким образом, гомеопатические препараты совершенно не обязательно должны содержать только воду (это лишь наиболее привычно используемый носитель). Поскольку главным действующим фактором является не вещество как таковое, а электромагнитная волна замысловатой конфигурации. Но это тема уже другой работы. Излучение сложного спектра волн характерно в первую очередь для живых организмов. Данный сигнал можно частично визуализировать с помощью широко известного эффекта Кирлиана – свечения живых объектов в высокочастотном поле (что особенно хорошо видно на фотографиях). Сами биомолекулы так же чувствительны к колебаниям разного рода. К примеру, грубое и неспецифическое воздействие оказывается на человека при магнитотерапии и других физиотерапевтических методиках, но даже его эффект часто бывает положительным. На основании глубоких исследований команды ученых во главе с акад. РАН М.Б. Штарка и член-кор. О.И. Эпштейном [1] и всего вышесказанного можно кратко описать предположительный механизм воздействия релиз-активных препаратов (технически обработанных разведений) на организм человека. Киберис Излучаемые носителем волны входят в резонанс с биомолекулами (возможно рецепторов, как вне-, так и внутриклеточных, поскольку они, по понятным причинам, более чувствительные) с которыми изначальное вещество имеет сродство. Это приводит к повышению внутренней энергии молекулы, и, как следствие, к её конформационным изменениям. В результате– изменение конформации, чувствительности и/или их активация. С какими структурами происходит биорезонанс? Это зависит от исходного вещества. То есть, наблюдается волновая имитация действия некоторого фактора на организм. Кластер воды своими колебаниями вызывает в организме подобие «ложной болезни», из-за чего-либо включаются ауторегуляторные механизмы органа, которые в другом случае были не активны (иначе болезнь не развилась бы), либо корригируются уже активизированные (поскольку болезнь – это преимущественно защитный механизм организма). Все это в сумме приводит к положительному эффекту при условии совпадения вида препараты и «картины» болезни. Это и есть обоснование описанного ранее С. Ганеманом «закона подобия», то есть препарат вызывает такую ответную реакцию, какую должен был бы вызвать патогенный фактор, но на другом уровне организации организма. Либо вызывает подобное болезни состояние, если происходит влияние на здоровый организм. Изначальное вещество так же излучает электромагнитные колебания, но значительно слабее водных растворов, из-за их физических особенностей. Эти два механизма могут дополнять друг друга, так как имеют разные точки приложения как для повышения эффективности, так и для снижения побочных эффектов[1]. Таким образом, лечебное воздействие релиз-активных препаратов реализуется активизацией и корректировкой компенсаторных механизмов самого организма. Несмотря на обширную доказательную базу многие врачи до сих пор сомневаются в работоспособности релиз-активных препаратов. Основным камнем преткновения является полное отсутствие или чрезвычайно низкая концентрация действующего вещества в лекарственном средстве. Если разрешить данное противоречие, то остальные проблемы и методологические сложности будет решить значительно проще.Особенно это актуально для России, где гомеопатический метод и все связанные с ним исследования были запрещены в советское время. Часто все лечебные эффекты, вызванные релиз-активными препаратами, объясняются эффектом плацебо [53]. В попытках доказать эффективность релиз-активных препаратов в мире было проведено достаточно большое количество их контролируемых исследований. Так группа профессоров из Нидерландов опубликовали в британском медицинском журнале в 1991 году результат мета-анализа более сотни контролируемых гомеопатических исследований[42]. В серии статей «иммунология и гомеопатия» были рассмотрены десятки контролируемых гомеопатических исследований разных степеней достоверности (от 1а до 4) [43,44]. Сравнивался масштаб эффекта плацебо как стандартных, так и в гомеопатических исследованиях [45]. Другие исследования 1а класса [46,47,48,49]. Широко используются исследования релиз-активных препаратов в условиях In Vitro. В 1923 профессор фармакологии Н. П. Кравков (одно из первых российских гомеопатических исследований хорошего качества) продемонстрировал на изолированных ушах кролика, что гистамин 15С (разведение 10^-30) увеличил на 25% приток крови, а использование микродоз (в разведении 10^-24 моль) адреналина, стрихнина, гистамина и хинина влияло на изменение пигментации изолированной кожи лягушки [15]. В 2003 году с помощью газоразрядной визуализации в рамках двойного слепого контролируемого исследования оценили гомеопатические разведения, в которых практически отсутствовали молекулы исходного вещества [16]. Командой ученых во главе с акад. РАН М.Б. Штарка и член-корр. О.И. Эпштейном (см. выше) было проведено множество исследований релиз-активных препаратов из антител, которые оказывали выраженные конформационные изменения в мишенях и уменьшали количество побочных эффектов у животных [1]. И в работе Белона П. с соавторами было показано, как релиз-активный препарат, приготовленный из гистамина, модулирует активацию базофилов [17]. Было проведено множество подобных исследований на животных. К примеру. Сотрудники Института биохимической физики им. Н.М. Эмануэля РАН провели исследования, в которых наблюдалось, а затем подробно изучалось, парадоксальное увеличение активности антиоксидантов на улиточной нерв при снижении их концентрации до запредельно низкой (10^-15 моль) [10]. В 2010 году была опубликована монография Свириной Ж.А., в которой освещалось влияние релиз-активных препаратов, приготовленных из верошпирона, на кистозную мастопатию у крыс [18]. В Италии была показана эффективность релиз-активных препаратов на иммуномодуляцию внескольких исследованиях [50]. Оценивалась эффективность снятия отека, вызванного разными веществами, с помощью релиз-активных препаратов [51, 52]. Тем не менее, все проведенные исследования не удовлетворяют научное сообщество, либо про них не пишут в общепризнанных источниках [53]. Поэтому можно подойти к доказательности эффективности релиз-активных препаратов с другой стороны. Рассмотрим теоретические выкладки. Из описанного выше следует, что у здорового организма можно вызвать подобное болезни состояние в случае длительной и частой выдачи релиз-активного препарата. Это состояние называется прувингом, и с его помощью определяют симптомокомплексную картину релиз-активных препаратов. Соответственно, можно доказать действие релиз-активных препаратов на здоровые ткани, а затем использовать результаты для лечения похожих патологий с помощью исследуемых препаратов. Если релиз-активный препарат, даже при практически полном отсутствии в нем молекул действующего вещества, окажет выраженное морфофункциональное действие как на интактные ткани животных, так и на патологический процесс в них, и при этом изменения будут индивидуальны для каждого исследуемого препарата и иметь высокую повторяемость, то это с высокой степенью вероятности докажет эффективность релиз-активных препаратов в целом. Особенно, если будет проведено сравнение эффективности с общепризнанными лекарственными средствами. Похожая работа уже была проведена Ж.А. Свириной в 2008 году [19]. Однако тогда использовался только релиз-активный препарат, приготовленный из верошпирона в разных потенциях. А для доказательности эффективности самой распространенной группы релиз-активных препаратов – гомеопатических – нужно исследовать препарат именно из этой группы. Кроме того, в этом исследовании практически не был исследован вопрос искусственной модуляции патологических изменений в тканях с помощью релиз-активных препаратов. и наконец, для доказательности исследования нужно взять актуальное заболевание, плохо поддающееся стандартной терапии. В роли такого заболевания может выступить кистозная мастопатия, которую возможно смоделировать на животных. Кистозная мастопатия, или фиброзно-кистозная болезнь ? это заболевание, характеризующееся широким спектром как пролиферативных, так и регрессивных изменений тканей молочной железы с резко искаженным соотношением эпителиального и соединительнотканного компонентов. По данным различных авторов [20-31] частота кистозной мастопатии в популяции имеет место в 29-70% случаев, а частота диффузной мастопатии колеблется от 29,4 до 42,6%. Общеизвестно, что кистозная мастопатия относится к предопухолевым состояниям, на фоне которого может развиться рак молочной железы. Мастопатия не является облигатным предраком, однако у данной категории больных частота возникновения рака в 3-5 раз выше, чем в общей популяции, а при пролиферативных формах кистозной мастопатии риск развития рака возрастает в 25-30 раз [32,33]. Учитывая полиэтиологичность фиброзно-кистозной болезни, недостаточную эффективность стандартной терапии и частые побочные эффекты, есть насущная необходимость в поиске и апробации новых методов её лечения с использованием релиз-активных препаратов. На основании сказанного можно сделать заключение: релиз-активные препараты используются и исследуются во всем мире длительное время. Но современная наука до сих пор не может однозначно описать механизм их действия, поэтому в России их используют относительно слабо. Для их более широкого использования необходимы исследования, которые с одной стороны наглядно покажут эффективность самой используемой группы релиз-активных препаратов на примере распространенного в мире заболевания, а с другой проверят уже проведенные опыты. И их распространение позволит значительно улучшить лечение и прогноз многих, особенно хронических, заболеваний. ЛИТЕРАТУРА 1. Феномен релиз-активности и гипотеза «пространственного» гомеостаза // О.И. Эпштейн; Успехи физиологических наук. - 2013 – Т. 44, № 3. - С. 54–76. 2. Релиз-активные лекарственные препараты — новое направление в лечении острых респираторных вирусных инфекций (обзор литературы) // А.Н. Дмитриев; Практическая медицина. - октябрь, 2014 - № 7 (83). - С. 137-143; 3. Релиз-активность – от феномена до создания новых лекарственных средств. / Эпштейн О.И.; Бюлл. Эксперим. Биол. и медицины. - 2012 - № 7. - С. 62-67. 4. Клинико-фармакологическое обоснование и опыт применения инновационного релиз-активного препарата в лечении острых респираторных вирусных инфекций // Ю.С.Шаповалова; Справочник поликлинического врача. - 2015 - № 02. - С. 38-41. 5. Научные основы гомеопатии // ОАО «Холдинг ЭДАС» Юсупов Г. А. 2006. https://www.medlinks.ru/article.php?sid=25309 6. Большой адронный коллайдер. Перспективы теоретического обоснования гомеопатии и энерго информативной медицины. // Юсупов Г.А.; Гомеопатический ежегодник. - 2009. https://www.mhc-r.ru/Biblio/YearBook.htm. 7. Доказательства в пользу гомеопатии. // The Journal of the American Institute of Homeopathy. - 2010 - № 23. - P. 1055–1089. 8. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов // Бурлакова Е.Б., Конрадова А.А., Мальцева Е.Л.; Химическая физика. - 2003 - Т. 22. № 2. - С. 390-424. 9. Терапевтические и сверхмалые дозы феназепама: влияние на уровень продуктов ПОЛ и активность ацетилхолинэстеразы мембран головного мозга мышей in vitro // Молочкина Е.М., Озерова И.Б., Бурлакова Е.Б.; Бюл. экспер. биол. - 2002 - № 2. Прил. № 1. - С. 46-49. 10. Эффект сверхмалых доз //Бурлакова Е.Б.; Вестник РАН. - 1994 - Т. 64, №5. – С. 425. 11. Действие сверхмалых доз биологически активных веществ и низкоинтенсивных физических факторов // Е.Б. Бурлакова, А.А. Конрадов, Е.Л. Мальцева; Химическая физика. - 2003 - Т. 22. - № 2 - С. 390-424. 12. Кластерная структура воды (обзор) // С.Д. Захаров, И.В. Мосягина; Физический институт РАН, 2011. – 24с. https://preprints.lebedev.ru/wp-content/uploads/2011/12/35_11_pr.pdf 13. Анализ структуры и свойств разбавленных водных систем // Хан В. А., Власов В. А., Мышкин В. Ф., Ижойкин Д. А., Гамов Д. Л.; Политематический … журнал кубанского гос. аграрного университета. - 2012 - № 81 (7). - С. 1-15. 14. Пульсогемоиндикация // Хайруллин Р.Н., Казанский медицинский журнал. - 2008 - № 6, Т 89. – С. 883-888. 15. За границами чувствительности живой протоплазмы. // Zeitschrift fur die Gesamte Experimentalle Medizin. - 1925. - № 34. - P. 279–306. 16. Оценка методом газоразрядной визуализации ультрамолекулярных доз гомеопатических лекарств в условиях двойного слепого контролируемого эксперимента // Белл А., Льюис Д., Брукс А., Льюис С., Шварц Г.; Journal of Alternative and Complementary Medicine. - 2003 vol. 9:1 - P. 25–38. 17. Разведения гистамина модулируют активацию базофилов // Белон П., Кампс Дж., Энни М., и др; Inflammation Research. - 2004 - № 53 (5). - С. 181–188. 18. Научное доказательство существования закона подобия в гомеопатии (экспериментальное исследование) // Свирина Ж.А, Витулкас Дж, Чумаченко П.А.; издательство "Академия Естествознания", Москва 2010. 19. Влияние гомеопатического верошпирона на молочные железы при кистозной мастопатии в эксперименте // Свириной Ж.А, Чумаченко П.А.; Фундаментальные исследования. - 2008 - №8. – С. 130-131. 20. Органосохраняющая хирургия рака молочной железы. // В.П. Летягин; Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАН, 2002 - №4, Т. 13. – С. 28-37. 21. Гормональный статус у больных мастопатией // Бубликов И.Д., Куликов Е.П., Варенов Б.М.; Вопросы онкологии. - 2000 - Т.46, № 2. - С. 172-174. 22. Гормональный статус и некоторые аспекты лечения больных диффузной мастопатией// И.Д Бубликов. Автореферат диссертации кандидата мед. наук: Рязань, 1998. – 21с. 23. Мастопатия // Горюшина О.Г. под ред. член-корр. РАН, проф. В.Ф. Семиглазова – СПб, ООО "Карэ", 2000. – 109с. 24. Семинар по клинической маммологии // Высоцкая И.В., Кушлинский Н.Е., Погодина Е.М. и др. Под ред. М.И. Давыдова, В.П. Летягина. - М.: АБВ пресс, 2006. - С. 4-29. 25. Дисгормональные дисплазии молочных желез // Высоцкая И.В., Летягин В.П., Ким Е.А.; Маммология. - 2006 - № 2. - С. 9-12. 26. Патология молочной железы // Нейштадт Э.Л., Воробьева О.А.; СПб.: ООО "Издательство Фолиант", 2003. - С. 137-166. 27. Дисгормональные заболевания молочных желез у пациенток репродуктивного возраста // Овсянникова Т.В.; Рос. вестник акушерства и гинекологии. – 2005 - Т. 5, № 6. - С. 49-52. 28. Возможности терапии дисгормональной патологии молочных желез, сочетающейся с гинекологическими заболеваниями. //Овсянникова Т.; В. Русский медицинский журнал. - 2009 - Т 17, № 16. - С. 1018-1021. 29. Мастопатии и рак молочной железы. // Зотов А.С., Белик Е.О.; МЕДпресс-информ, 2005. – 112с. 30. Фиброзно-кистозная мастопатия // Тагиева Т.Г.; Гинекология. - 2005. - Т. 7, № 3. - С. 141-144. 31. Цитоморфологическая характеристика дисплазий молочной железы // Волченко Н.Н., Славнова Е.Н., Гладунова З.Д. и др.; Рос. онкол. журн. - 2006. - № 1. - С. 21-24. 32. Статистика заболеваемости и смертности от злокачественных новообразований в 2000 году. Злокачественные новообразования в России и странах СНГ // Аксель Е.М., Давыдов М.И.; Вестник РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАН. - 2002 - С. 85—106. 33. Комплексное исследование заболеваемости, смертности и инвалидности вследствие злокачественных новообразований женских половых органов и пути совершенствования медико-социальной экспертизы и реабилитации. // Докторская диссертация Дымочка М.А., Москва 2015. 34. Immunology and Homeopathy. 1. Historical Background //Paolo Bellavite1, Anita Conforti , Valeria Piasere and Riccardo Ortolani; Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine. – 2005 - № 2(4). - P. 441–452 35. Immunology and Homeopathy. 5. The Rationale of the ‘Simile’//Paolo Bellavite, Riccardo Ortolani, Francesco Pontarollo, GiusePinaPitari and Anita Conforti; Advance Access Publication. - 5 February 2007. – vol. 4, №2. - P. 149-163. 36. Human basophil degranulization triggered by very dilute antiserum against IgE // J. Benveniste; E. Dayenas, F. Beauvais, J. Amara et all. Nature. – 1988 - № 333. - P. 816—818. 37. Human basophil degranulation triggered by very dilute antiserum against IgE // Davenas E., Beauvais F., Amara J. et al.; Nature. - 1988 - V. 333. № 6176. - P. 816–818. 38. Benveniste controversy rages on in the French press. // Coles P.; Nature. -1997 - V. 334. № 6181. - P. 372–373. 39. DNA Waves and Water // Montagnier, L., Aissa, J. Del Giudice, E., Lavallee, C. Tedeschi, A., G Vitiello, G.; J. Phys. Conf. Ser. - 2011 - № 306 (1). - P.1-10. 40. Weak Quantum Theory: Complementarity and Entanglement in Physics and Beyond// Atmanspacher H, Romer H, Walach H; Foundations of Physics. -2002 - № 32. - P. 379-406. 41. A brief history of potentizing machines // Winston J.; British Homeopathic Journal. - April 1989. - Vol. 78. - P. 59-68. 42. Clinical Trials of Homoeopathy// J. Kleijnen, P. Knipschild, G. TerRiet; British Medical Journalю - February 9, 1991 -№ 302. - P. 316–323. 43. Immunology and Homeopathy. 4. Clinical Studies part 1//Paolo Bellavite1, Riccardo Ortolani2, Francesco Pontarollo1, Valeria Piasere1; Evidence-based Complementary and Alternative Medicine, 2006 –Vol. 3 № 3. - P. 293–301. 44. Immunology and Homeopathy. 4. Clinical Studies part 2 // Paolo Bellavite1, Riccardo Ortolani2, Francesco Pontarollo1, Valeria Piasere1; Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. - 2006 –Vol. 3, № 4. - P. 397-409. 45. Placebo effect sizes in homeopathic compared to conventional drugs – a systematic review of randomised controlled trials // Tobias Nuhn, Rainer Ludtke, and Max Geraedts. Homeopathy. - 2010 - № 99(1). - P. 76–82. 46. Use of ultramolecular potencies of allergen to treat asthmatic people allergic to house dust mite: double blind randomised controlled clinical trial // Lewith GT, Watkins AD, Hyland ME, Shaw S, Broomfield JA, Dolan G, Holgate ST; British Medical Journal. - 2002 - № 324. - P. 520. 47. Is Homeopathy a Placebo Response, Controlled Trial of Homeopathic Potency with Pollen in Hayfever as Model.//Reilly D.T., McSharry C., Taylor M.A., Aitchison T.; The Lancet. - 1986 - № 328 (8512). - P. 881 – 886. 48. Treatment of seasonal allergic rhinitis using homeopathic preparation of common allergens in the southwest region of the US: a randomized, controlled clinical trial. // Kim LS, Riedlinger JE, Baldwin CM, Hilli L, Khalsa SV, Messer SA, et al.; Ann Pharmacother. - 2005 - № 39. - P. 617-24. 49. Self treatment with one of three self selected, ultramolecular homeopathic medicines for the prevention of uPer respiratory tract infections in children. A double-blind randomized placebo controlled trial. // Steinsbekk A, Bentzen N, Fonnebo V, Lewith G.; British Journal of Clinical Pharmacology. - 2005 - № 59(4). - P. 447-455. 50. Immunology and Homeopathy. 3. Experimental Studies on Animal Models // Paolo Bellavite , Riccardo Ortolani and Anita Conforti; Evidence-based Complementary and Alternative Medicine. - 2006 - № 3(2). - P. 171–186 51. Effects of high dilutions of histamin and other natural compounds on acute inflammation in rats. In: Bornoroni C (ed). Omeomed92. Bologna // Conforti A, Signorini A, Bellavite P.; Editrice Compositori. - 1993. - P. 163-169. 52. Anti-inflammatory activity of Arnica montana6cH. Preclinical study in animals. // Macedo SB, Ferreira LR, Perrazzo LL, Tavarea-Carvalho JC.;Homeopathy. - 2004 - № 93. - P. 84-87.